En un post anterior “Certificates of Suitability (CEP)” hablaba de como el EDQM había optimizado su proceso de evaluación de solicitudes de CEP, y en otro posterior “El EDQM sigue retirando CEPs”, de como la Dirección Europea de Calidad de Medicamentos habíasuspendido o retirado una serie de certificados de idoneidad, y que debían hacer los laboratorios que compraran esos APIs.

Nuevamente, incumplimientos GMP encontrados durante una inspección, o el que una instalación de producción no haya aceptado ser inspeccionada, han sido las causas de nuevas suspensiones o revocaciones de CEPs procedentes de China, India o Brasil.

Esta información ha sido publicada por el EDQM y varias autoridades europeas, con el fin de informar a los laboratorios fabricantes que hayan comprado estas materias primas en esas plantas.

CEPs retirados

CEPs suspendidos

Para que esto sea posible, debemos tener implementado un sistema de Garantía de Calidad (QA – Quality Assurance), que incorpore las GMP, el control de calidad (QC) y la Gestión de Riesgos de Calidad (QRM – Quality Risk Management).

Durante la inspección, el inspector debe analizar cómo la compañía ha integrado el QRM en su Sistema de Calidad. Los aspectos de QRM son parte integral de la planificación y el contenido de todas las inspecciones de GMP (tanto para APIs como para producto acabado).

Inspección de la implementación del QRM

La pregunta es: ¿Cómo evaluarán los inspectores si tenemos correctamente implementado el QRM en el área industrial de nuestro laboratorio?

Aquí van una serie de puntos imprescindibles que hay que tener preparados:

1. Tener un documento de alto nivel que describa la política y la estrategia de QRM de la compañía.
2. Asegurar que el QRM valora, controla, comunica y revisa rutinariamente los riesgos para la calidad de los productos.
3. Utilizar el conocimiento científico y la experiencia con productos y procesos, como base de análisis, y referirlos siempre al riesgo para el paciente.
4. Disponer de evidencia de la efectividad de las acciones de mitigación de riesgos que hayamos implantado.
5. Razonar muy bien las decisiones de incluir o excluir algún elemento de riesgo, y tener evidencia que sustente porque las hemos tomado.
6. Evitar asumir injustificadamente factores de riesgo, identificar los riesgos de forma incompleta o utilizar las herramientas de análisis de riesgos de forma inapropiada.
7. Estar siempre implicados en las evaluaciones y decisiones, aunque trabajen con nosotros expertos externos.

En ASINFARMA hemos formado en Gestión de Riesgos a inspectores de la AEMPS y de las Comunidades Autónomas de Cataluña, Valencia, Castilla y León e Islas Baleares.

El mismo curso que hemos dado a los inspectores, ahora lo daremos el 12 de Junio en Barcelona, donde resolveremos los mismos problemas reales que resolvieron los inspectores, para llegar a sus mismas conclusiones.

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La ventana terapéutica es la diferencia entre una dosis habitualmente efectiva y una dosis que pueda producir efectos secundarios graves o peligrosos, si la dosis eficaz de un determinado fármaco es a la vez tóxica, el médico lo prescribirá exclusivamente en situaciones puntuales en que no exista otra alternativa más segura.

Los mejores fármacos son a la vez efectivos y, en general, seguros. La penicilina corresponde a un fármaco de este tipo y prácticamente no es tóxica ni en dosis elevadas, excepto en el caso de las personas alérgicas. Por otra parte, si se administra un exceso de barbitúricos, que fueron frecuentemente utilizados como somníferos, se puede interferir con la respiración, alterar el ritmo cardíaco e incluso causar la muerte. Los somníferos más recientes, como el triazolam y el temazepam, tienen mejores márgenes de seguridad.

Algunos fármacos deben usarse a pesar de tener un margen de seguridad muy limitado. La warfarina, por ejemplo, usada para prevenir la coagulación sanguínea, puede causar hemorragias, de ahí que los pacientes que la toman necesiten controles frecuentes para determinar si su efecto sobre la coagulación de la sangre es insuficiente o excesivo. Otro ejemplo es la clozapina, que a menudo es una ayuda para sujetos con esquizofrenia cuando han fracasado los otros fármacos administrados. Pero la clozapina puede disminuir la producción de glóbulos blancos, por lo que los pacientes que la toman tienen que someterse a frecuentes análisis de sangre.

Cuando se conocen los efectos de un fármaco, sean positivos o negativos, tanto el médico como el paciente están en mejores condiciones para juzgar si el fármaco está actuando eficazmente o si se están desarrollando procesos potencialmente graves.

Seguridad de medicamentos

Uno de los pilares básicos del desarrollo de medicamentos y su posterior aprobación, es demostrar que la seguridad del medicamento esta bien estudiada, que los ensayos clínicos han incorporado las medidas necesarias para ello y que, al final, el balance con la eficacia es positivo.

Además, uno de los aspectos mas importantes en la post autorización de un medicamento es garantizar un adecuado seguimiento de su seguridad.

Eficacia de medicamentos

Otro de los pilares básicos es demostrar la eficacia del medicamento, que los ensayos clínicos están adecuadamente diseñados a este respecto y que las variables principales y secundarias corresponden con los requisitos regulatorios.

Además, en Europa en la actualidad, los medicamentos deben demostrar ciertas condiciones de eficacia para la obtención posterior de precio y condiciones de reembolso.

Pharmaceutical Essentials

Dentro del programa Pharmaceutical Essentials, realizaremos dos seminarios especializados, uno sobre Seguridad de Medicamentos, donde haremos un análisis avanzado de los requisitos internacionales de seguridad en el desarrollo y en la post autorización de medicamentos, y otro sobre Eficacia de Medicamentos, donde estudiaremos los requisitos equivalentes para la eficacia.

En ambos casos estudiaremos la manera de incorporar la seguridad y la eficacia en el lado del riesgo del balance beneficio/riesgo con el que se aprueban y mantienen los medicamentos.

Nuestro profesor será Xavier Luria, que ha sido Head of Safety & Efficacy Medicines en la EMA (European Medicines Agency; London UK) hasta Marzo 2012, y que actualmente es International Senior Consultant on Drug Development and Drug Regulation

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SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS

EFICACIA DE MEDICAMENTOS

Como ya era esperado, este documento está en línea con la estrategia de ICH Q8, Q9 y Q10, y contempla la posibilidad de implementar la Verificación Continua de Procesos (CPV – Continuous Process Verification), que puede utilizarse para completar de la estrategia de validación de procesos que utilizamos hasta ahora, o incluso para reemplazarla.

Un dato importante a tener en cuenta: Para los productos que ya están autorizados, el borrador aclara expresamente que no se introduce ningún requisito adicional.

Al igual que en la estrategia de FDA, la EMA considera que la validación de procesos no debe verse como una actividad aislada, sino que debe utilizarse una estrategia de ciclo de vida completa.

Considera también la EMA, que el desarrollo de producto y proceso, la validación del proceso de fabricación comercial y el mantenimiento del proceso en un estado de control durante la producción comercial de rutina, deben estar vinculados, aunque no defíne explicitamente las Fases 1, 2 y 3 del documento de la FDA Process Validation: General Principles and Practices.

Esta Guideline está dirigida a la industria farmacéutica y a sus asesores, y bajo ciertas condiciones también puede aplicarse a los productos biológicos, sin embargo, no es directamente relevante para los fabricantes de APIs.

Hasta el 31 de Octubre de 2012 está abierta a consultas y comentarios.

En ASINFARMA somos expertos en la estrategia ICH Q8, Q9 y Q10, y en la validación y monitorización continua de procesos.

AQUÍ PODÉIS BAJAR EL DOCUMENTO DE LA EMA COMPLETO.

La autoridad más importante a nivel mundial en este tema es el Council of Supply Chain Management Professionals (CSCMP).

La Cadena de Suministros es dinámica e implica un flujo constante de información, productos y fondos entre las diferentes etapas. El cliente es parte primordial de las cadenas de suministro. El propósito fundamental de las cadenas de suministro es satisfacer las necesidades del cliente.

La Cadena de Suministros Farmacéutica

La Cadena de Suministros Farmacéutica está formada por diversos actores que trabajan de manera sincronizada para asegurar que se pueda satisfacer la demanda del cliente en el momento que lo necesite en el menor tiempo posible.

El flujo de necesidades sube desde el consumidor (paciente) hacia la farmacia que es quien recibe en primera instancia la demanda. De la farmacia sube hacia el distribuidor de medicamentos, y a través de éste llega al propio laboratorio fabricante de medicamentos, pero el flujo de necesidades no se detiene allí, del laboratorio farmacéutico sale la demanda hacia el proveedor de materias primas, que es el receptor final del pedido de suministro.

El flujo de servicios baja desde el proveedor de materias primas, que debe optimizar su tiempo de entrega, hacia el laboratorio farmacéutico, que debe optimizar sus tiempos de producción, y luego hacia el distribuidor, que lleva el medicamento hasta la farmacia, que es quien finalmente satisface la demanda del paciente.

Todas estas funciones deben operar coordinadamente para que la Cadena de Suministro sea eficiente y efectiva.

La Administración del Portafolio de Productos y Servicios es la oferta que la compañía hace al mercado. Toda la Cadena de Suministro se diseña y ejecuta para soportar esta oferta.

El Servicio a Clientes es responsable de conectar la necesidad del cliente con la operación interna de la compañía. Si existe inventario para satisfacer la demanda, pasa sus instrucciones directamente a Distribución; si hay que producir, pasa sus instrucciones a Control de Producción.

Control de Producción se encarga de programar la producción interna y, como consecuencia, dispara la actividad de abastecimiento de insumos, que se encarga de proveer los insumos necesarios para satisfacer las necesidades de Producción (Materia prima y Materiales) cuidando los tiempos de entrega de los proveedores y los niveles de inventario.

Distribución se encarga de custodiar el producto terminado y hacerlo llegar a los Clientes y/o a su red de distribución, que puede incluir otros almacenes ó Centros de Distribución.

El 21 de Mayo en Barcelona y el 28 de Mayo en Madrid, realizaremos el PHARMACEUTICAL ESSENTIAL: Pharmaceutical Supply Chain – La Cadena de Suministros Farmacéutica.

Haremos una revisión de los conceptos básicos y fundamentales del proceso de Supply Chain y su importancia en las operaciones industriales, y analizaremos el proceso completo y las acciones necesarias para realizar una gestión efectiva y eficiente de la cadena de suministros, vista como el eje fundamental de las operaciones de las unidades de producción.

El objetivo es entender el porque de la necesidad de ejecutar un proceso de Supply Chain con la máxima excelencia posible, y analizar la manera de agilizar el proceso, alinear a los diferentes departamentos involucrados, reducir tiempos y evitar errores de cualquier tipo en las operaciones de suministro.

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Uno de los pilares básicos del desarrollo de medicamentos y su posterior aprobación, es demostrar que la seguridad del medicamento esta bien estudiada, que los ensayos clínicos han incorporado las medidas necesarias para ello y que, al final, el balance con la eficacia es positivo. Además, uno de los aspectos mas importantes en la post autorización de un medicamento es garantizar un adecuado seguimiento de su seguridad.

A escala mundial, depende de la existencia de sistemas nacionales sólidos que permitan vigilar el desarrollo y la calidad de los medicamentos, informar sobre sus efectos perjudiciales y facilitar información precisa para su uso seguro.

Reacciones Adversas

Por reacciones adversas a los medicamentos se entienden las reacciones perjudiciales e inesperadas a medicamentos administrados a las dosis habituales con fines terapéuticos.

El intercambio de información a escala mundial sobre los efectos adversos de los medicamentos fortalece su seguridad en cada país, y puede transformarse en decisiones normativas oportunas que salvaguarden la seguridad de los pacientes cuando surgen problemas.

Farmacovigilancia

Se denomina farmacovigilancia a la prevención y detección de los efectos adversos de los medicamentos. La evaluación atenta de los riesgos y beneficios de los medicamentos se aplica en todas las etapas del ciclo de vida de éstos, desde antes de su aprobación hasta su uso por los pacientes.

Riesgos

No hay medicamentos exentos de riesgos y todos tienen efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser mortales. Las reacciones adversas afectan a personas de todos los países del mundo. En algunos casos los costos asociados a las reacciones adversas (hospitalización, cirugía, pérdida de productividad, etc.), sobrepasan el costo de los medicamentos.

Todos los medicamentos tienen efectos secundarios y algunos de ellos pueden ser perjudiciales. No se pueden predecir con una certeza absoluta los efectos de ningún tratamiento con medicamentos. Todo medicamento supone un compromiso entre los beneficios y los posibles perjuicios. Estos pueden reducirse al mínimo asegurando la buena calidad, seguridad y eficacia del medicamento, y su prescripción y uso racionales.

El 29 de Mayo en Barcelona y el 30 de Mayo en Madrid, realizaremos el PHARMACEUTICAL ESSENTIAL: Seguridad de medicamentos – Safety Medicines

Haremos un análisis avanzado de los requisitos internacionales de seguridad en el desarrollo y en la post autorización de medicamentos, y estudiaremos la manera de incorporar la seguridad en el lado del riesgo del balance beneficio/riesgo, con el que se aprueban y mantienen los medicamentos.

Este PHARMACEUTICAL ESSENTIAL está dirigido a Personal de Departamento Médico, Marketing, RRAA y farmacovigilancia de compañías farmacéuticas; Personal de CRO; Personal de pequeñas compañías, farmacéuticas y biotecnológicas, con interés en el futuro desarrollo de productos; Personal de centros asistenciales involucrados en ensayos clínicos.

Nuestro profesor será Xavier Luria, quien hasta Marzo 2012 ha sido Head of Safety & Efficacy Medicines en la EMA (European Medicines Agency; London UK) y actualmente es International Senior Consultant on Drug Development and Drug Regulation.

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Diseñar la calidad (QbD – Quality by Design) significa utilizar una estrategia sistemática durante el proceso completo de desarrollo de un producto farmacéutico.

Esta estrategia comienza con unos objetivos predefinidos, y hace énfasis en la comprensión del producto y del proceso y en el control del propio proceso, basándose en conocimientos científicos sólidos y una buena gestión de riesgos para la calidad.

Esto significa diseñar y desarrollar formulaciones y procesos de fabricación para asegurar una calidad predefinida. Es por eso que hablar de QbD requiere comprender cómo la formulación y las variables del proceso influyen en la calidad final del producto.

El proceso de desarrollo farmacéutico moderno

Un proceso de desarrollo farmacéutico que se base en QbD debe incluir:

1. Empezar con un objetivo de perfil de producto (TPP – Target Product Profile) que describe el uso al que estará destinado, junto con las condiciones de seguridad y eficacia deseadas.
2. Definir un objetivo de perfil de calidad de producto (QTPP – Quality Target Product Profile) que será utilizado durante el desarrollo del producto por los formuladores y los ingenieros de proceso, como sustituto cuantitativo en aspectos de seguridad y eficacia clínica.
3. Reunir conocimiento previo sobre el principio activo, los excipientes potenciales y las operaciones de proceso dentro de un espacio de conocimiento (Knowledge Space). En esta fase es importante utilizar la evaluación de riesgos para priorizar los gaps de conocimiento que habrá de investigar posteriormente.
4. Diseñar una formulación e identificar los atributos críticos de calidad (CQA – Critical Quality Attributes) que deben ser controlados para cumplir con el objetivo de perfil de calidad de producto.
5. Demostrar la comprensión del producto identificando los atributos críticos de los materiales (CMA – Critical Material Attributes) para principios activos y excipientes.
6. Diseñar un proceso de fabricación para producir un producto final que tenga los atributos críticos de calidad definidos.
7. Identificar los parámetros críticos del proceso (CPP – Critical Process Parameters), que deben ser controlados (junto con los atributos críticos de los materiales), para producir un producto final que tenga los atributos críticos de calidad definidos. Aquí también hay que utilizar la evaluación de riesgos para priorizar los parámetros de proceso y los atributos de materiales que deben verificarse experimentalmente.
8. Combinar el conocimiento previo y el conocimiento adquirido con los experimentos realizados, para definir un espacio de diseño (DS – Design Space) que representará la comprensión del proceso (Process Understanding) que hemos alcanzado.
9. Establecer una estrategia de control (CS – Control Strategy) para el proceso completo, que puede incluir controles de materiales de entrada, controles y monitorización del proceso, espacios de diseño alrededor de operaciones individuales o múltiples y/o ensayos sobre producto final. La estrategia de control debe incluir cualquier cambio previsto en la escala y puede estar basada en una evaluación de riesgos.
10. Monitorizar continuamente el proceso y actualizarlo para asegurar una calida consistente.

En toda esta nueva estrategia de desarrollo farmacéutico, tanto el diseño de experimentos (DoE – Design of Experiments), como la evaluación de riesgos y la tecnología analítica de procesos (PAT – Process Analytical Technology) son herramientas que pueden utilizare cuando sea apropiado, no son requisitos que deben incluirse siempre.

En ASINFARMA somos expetos en las GMP del Siglo XXI y en la puesta en marcha de las estrategias de ICH Q8, Q9 y Q10.

Sin embargo, hay que tener en cuenta un aspecto muy importante, nunca podrá fabricarse un producto de calidad si ese producto no ha sido diseñado previamente con calidad.

El concepto ha evolucionado y ahora consideramos que la calidad no se fabrica, la verdadera calidad se diseña. Esta es la base fundamental del desarrollo farmacéutico moderno que define ICH Q8, y que junto con el análisis de riesgos y el sistema de calidad farmacéutico forman los pilares de la calidad farmacéutica del Siglo XXI.

Sin embargo, aún hay mucha confusión alrededor de los elementos y la terminología utilizada para diseñar la calidad (QbD – Quality by Design). Intentaremos poner un poco de claridad en las cosas.

Calidad Farmacéutica

Antes de definir QbD debemos comprender lo que entendemos por asegurar la calidad. Tradicionalmente la calidad se ha asegurado a través de especificaciones estrictas, basadas en las propiedades observadas en los lotes de ensayos clínicos, y se ha obligado a los fabricantes a utilizar procesos de fabricación fijos para repetir permanentemente esos lotes.

En esta estrategia, las especificaciones no se valoran porque están relacionadas con la calidad del producto, sino porque son capaces de detectar diferencias lote a lote, que pueden potencialmente tener consecuencias terapéuticas.

El énfasis en diseñar la calidad comienza cuando las administraciones reconocen que el aumento de los controles no mejora la calidad del producto, como ya se ha demostrado en otras industrias.

Incorporar calidad en el producto significa comprender como la formulación y las variables del proceso influyen sobre el producto final.

La calidad final farmacéutica es una función del principio activo y de los excipientes utilizados, y también de los procesos de fabricación y acondicionamiento realizados.

En ASINFARMA somos expetos en las GMP del Siglo XXI y en la puesta en marcha de las estrategias de ICH Q8, Q9 y Q10.

Según se define en el “Concept Paper on the development of toxicological guidance for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities“ que se publicó en Octubre 2011, el EMA’s Inspectors Working Group, junto con el EMA’s Safety Working Party (SWP) están trabajando los temas relacionados con las instalaciones dedicadas y la determinación de límites aceptables para la validación de limpieza. La cuestión clave a contestar está relacionada con el máximo permitido de transferencia entre los productos fabricados en la misma instalación.

Se están cuestionando los límites más frecuentemente utilizados en las validaciones de limpieza (el 1/1000 de la dosis y el criterio de 10 ppm), ya que estos valores no tienen en cuenta los datos farmacológicos y toxicológicos disponibles.

El lead effect

El llamado lead effect o efecto principal de una sustancia, es el primer efecto que se produce al aumentar las dosis de un medicamento. Este efecto puede ser la acción farmacológica deseada, o pueden ser efectos adversos indeseables como, por ejemplo, teratogenicidad en caso de un medicamento para tratar el cáncer.

Para tener en cuenta estos efectos una posibilidad es usar el valor de Exposición Diaria Admisible (ADE -Acceptable Daily Exposure). El calculo se basa en las propiedades toxicológicas y farmacológicas completas y reales de la sustancia, que básicamente incluyen su efecto principal, el Nivel Sin Efecto Observado (NOEL – No Observed Effect Level) para ese efecto principal, las indicaciones relativas a su biodisponibilidad y los factores de seguridad adecuados.

Los valores máximos calculados sobre la base de la ADE generalmente exceden los limites anteriores, basados en los criterios de 100 ppm o 1/1000 de la dosis diaria. Las sustancias con un lead effect, que no sea el mismo que el efecto farmacológico terapéutico,  pueden conducir a límites más estrictos para la validación de la limpieza, sin olvidar que también hay que tener en cuenta las diferentes formas farmacéuticas, de hecho, para fijar el límite de un producto contaminante A (por ejemplo por vía oral), un factor importante a considerar es si el producto B posterior se administrará también por vía oral o por vía parenteral.

Tampoco está claro aún si para determinados productos (como antibióticos, hormonas o citostáticos) se detallará más la necesidad de instalaciones específicas, por ejemplo con una lista detallada de productos.

De todas formas está permitida la fabricación de sustancias muy activas en instalaciones de uso múltiple, siempre y cuando el fabricante haya realizado una evaluación científica del riesgo, lo que le exime de la obligación de producir en una planta monoproducto.

Se espera que la nueva guía de la EMA ponga fin a estas áreas grises y que contenga ciertos pilares para analizar los riesgos relacionados, por ejemplo, cálculos de contaminación residual aceptable de acuerdo con los respectivos ADEs.

Se espera que la primera versión de la guía esté disponible en Junio de 2012.

Temas actuales y novedosos
Esa convicción nos lleva a ofrecer permanentemente actividades de formación actualizadas, incorporando las últimas novedades a nivel nacional e internacional y manteniendo el nivel de calidad que ya nos caracteriza.

Los mejores profesores
Nuestros profesores son expertos en los temas que desarrollan, tienen experiencia científica demostrada, y muy buenas habilidades didácticas que facilitan el aprendizaje compartiendo su experiencia práctica directa.

Los mejores cursos
Es la opinión de quienes han asistido a nuestros cursos la que nos ha calificado como los mejores cursos de formación que pueden encontrarse actualmente en el mercado español.

Pharmaceutical Essentials

AQUÍ PODÉIS BAJAR EL CALENDARIO 2012 COMPLETO

La nueva opción de formación que hemos desarrollado tiene una serie de características que la hacen única e imprescindible:

1. Se centra en los elementos esenciales para el desarrollo y la fabricación de medicamentos, buscando alcanzar los niveles de calidad, productividad y competitividad que hoy necesita nuestra industria.
2. Está compuesta por una serie de cursos independientes, de corta duración (15:00 a 18:00) y altamente especializados, orientados a que los conceptos aprendidos se puedan poner en marcha al día siguiente.
3. Cada curso estará impartido por un especialista que compartirá su experiencia práctica directa, y cada sesión tendrá una dinámica de grupo interactiva con los imputs de la audiencia.

Calendario de Essentials 2012

1. Pharmaceutical Supply Chain (Barcelona: 21 de Mayo – Madrid: 28 de Mayo)
2. Seguridad de Medicamentos (Barcelona: 29 de Mayo – Madrid: 30 de Mayo)
3. Six Sigma y Lean Manufacturing (Barcelona: 11 de Junio – Madrid: 25 de Junio)
4. Eficacia de Medicamentos (Barcelona: 18 de Junio – Madrid: 19 de Junio)
5. Microbiological Troubleshooting (Barcelona: 04 de Julio – Madrid: 05 de Julio)
6. Eficacia en las Acciones Correctivas y Preventivas (Barcelona: 15 de Octubre – Madrid: 30 de Octubre)
7. Planificación Estratégica (Barcelona: 16 de Octubre – Madrid: 29 de Octubre)
8. Monitorización Microbiológica Ambiental (Barcelona: 12 de Noviembre – Madrid: 13 de Noviembre)

OS ESPERAMOS