Warp-speed summary (in 3 sentences)

• A small and comfortable creature – Bilbo Baggins – is thrust into an unruly world filled with evil (and a lot of good).
• The story follows Bilbo, a company of dwarves and a wizard, as they travel to the dwarves ancestral home, which has been taken over by a dragon.
• Alliances turn out to be fleeting, but doing the right thing does not.

Discovery

My eight year old daughter wanted us to read her another fantasy novel after we finished the Harry Potter books, and had heard about The Hobbit. Turns out a Danish version of The Hobbit filled with over 50 illustrations from Tove Jansson (made back in 1962) had just been released.

Impressions

When I did my DPhil in Oxford back in 2014–2018—where J.R.R. Tolkien had written The Hobbit almost eighty years earlier—I had the pleasure of joining a few meetings arranged by the wonderful Tolkien Society. The rich world imagined by Tolkien is still—deservedly—widely read and celebrated, and I still remember being amazed at how seriously the society treated his stories. In one particular outing, we (about 20 fans) visited Tolkien’s dorm room, still in use, which some poor Merton student had agreed to let us wander through (and probably regretted it).

The Hobbit was first written and read as bedtime stories for Tolkien’s own children, so I was excited to see what our eight-year-old daughter would make of it. The last time I read The Hobbit was almost 20 years ago, and I couldn’t quite remember the style. Although she found the first chapters a bit boring, she was quickly drawn in. In the Danish translation, some of the sentences were quite hard to read aloud—I think it was a combination of Tolkien’s long sentences and translation into a language with fewer words than English. And there were some places where I think the translation could have been more true to Tolkien’s original text: for example, the mountain orcs (or are they goblins in the English book?) were called trolls in the translation, despite “ork” being an accepted word in Danish; while perhaps translating goblins to “nisse” would have been a serious mistake. But overall, the book was of amazing quality, not least because of the many drawings, made by Tove Jansson back in the 1960s when the book was translated into Swedish.

One of the more interesting images among the drawings is that of Gollum, which is very different from how he is normally portrayed.

For me, one of the best sections of the story was the climactic final battle at the Lonely Mountain, where shifting alliances blur the lines between good and evil. Actions—and notions of greed and pride—not historical alliances nor rights, end up deciding the day. The fact that these elements are portrayed in their complex interplay (even Bilbo is not immune to dragon sickness; and only later explains how the ring is what allowed him to escape the mountain orcs) makes it a particularly good children’s book in my mind.

The ring itself, of course, recounts a philosophical argument made in The Republic by Plato. There, Plato’s brother, Glaucon, tells the tale of The Ring of Gyges, which makes its owner invisible, and asks whether any man could resist the temptation to steal, kill, or generally just do whatever he wanted if he had such a ring. Plato ultimately made the counterargument that such a man would not be free, but instead a slave to his appetites.

After we finished the book, I asked my daughter what she would do if she had a ring that could make her invisible. The first thing: “I would do things that are exciting, but I am not allowed to do now—like bike to school.” And after a few seconds’ reflection: “And I would steal chocolate from the drawer!”

Plato never gave any parenting advice, so all the better that we have Tolkien.

Top three moments

• The Five Army battle at The Lonely Mountain.
• Smaug´s rampage.
• When Bilbo comes back home and finds his home being auctioned off.

Rating

: Five wizards out of five.

Warp-speed summary (in 3 sentences)

• All major powers in the known galaxy – two blocs of waring humans and an AI contingency known as the TechnoCore – race to the off-beat world of Hyperion, in order to control a temporal disturbance called the ‘Time Tombs’.
• Seven wildly different characters – a priest, a soldier, a poet, a scientists, a religious zealot, a private detective and a diplomat – are selected to conduct a last pilgrimage to the tombs, each trying to understand why their own lives have been tied to Hyperion.
• The book explores multiple themes surrounding time travel, power and religion at both the personal and inter-galactic level.

Discovery

• The book has been mentioned on multiple ‘best of lists’ on Reddit and I cannot remember which one finally convinced me it was worth a read.

Impressions

Hyperion is an abandoned poem by John Keats about the fall of the Titans following their losing war with the Olympians from 1820. Why am I telling you this? Because Hyperion — the book — is heavily inspired by the poem, with multiple references and quotes from it throughout, even including an AI modelled on John Keats himself.

The book follows seven ‘pilgrims’ who are heading to the little-understood Time Tombs on Hyperion, where time seems to move backwards. On their way there, each character tells their backstory, which is all connected to the planet. Like the Titans, each character is grappling with a loss of their primary agency and power in some way or another: the loss of one’s religion, family, code of honour, planet. The mysterious Hyperion offers hope for each. The only person who seems to gain authority is the drunk and ill-mouthed poet, who develops an obsession with — and draws his creativity from — the murderous Shrike. “To be a true poet is to become God”, utters the Poet at some point, and one wonders whether he created the creature somehow.

The Shrike as imagined by Alex Ries, The Lord and the Colonel, 2013.

The Shrike is a mysterious creature that can control time and — for unclear reasons — kill humans wherever it seems to meet them. 3 meters tall, four-armed, and equipped with blade-like fingers, it blinks in and out of existence, slowly increasing its terror regime to more and more of Hyperion, threatening the rest of the human civilisation known as the Hegemony. The Shrike has spawned a cult, which plays a powerful role throughout the Hegemony and is pulling strings in order to organise the pilgrimage. As the book develops, it’s hinted that the Shrike is a weapon sent backwards through time, but it’s unclear by whom or for what purpose.

Through each of the pilgrims’ stories, a complex web of intrigue is developed involving war between two human factions — the Hegemony, which draws its power from so-called farcasters, teleports between planets — and the Ousters, a species of humans developing into a true space-faring race by changing their own biology. Connected with both, indeed enabling and probably manipulating them, is the AI network known as the TechnoCore, which is working on developing a form of ‘ultimate intelligence’, with perfect predictive powers. For all factions, Hyperion poses a problem.

The book by Dan Simmons — written in 1989 — holds up well and explores a number of complex ideas, describes a vast universe, and has a very long list of interesting sci-fi concepts. Time is a major theme — it’s used as a weapon — but also works to connect characters as they travel back and forth, at different time-scales, or even stop time completely. Religion also plays a big role across the stories, with at least some of the characters coming down against a central tenet of early religious beliefs: obedience (“He had come to a single, unshakable conclusion: any allegiance to a deity or concept or universal principle which put obedience above decent behaviour toward an innocent human being was evil”). Somewhat similarly, none of the ‘pilgrims’ seem to really believe in the Church of the Shrike, which is organising the pilgrimage they are participating in, but simply use it for an end (which is, also, not particularly religious, in a Kierkegaardian sense at least).

This is contrasted with humans’ own use of and power over ‘technology’ in the book, which has become sentient. Either they trust it blindly (nobody really knows how their farcaster technology works, and they are wholly dependent on the TechnoCore to keep things running); or expect it to obediently do whatever they ask of it (such as the androids, which have been used to colonise and prepare Hyperion for human settlement).

I find this one of the most interesting ideas in the book: our complex relationship between humans and technology, who has power over whom, and the book’s visions of how this will play out. To me there seems to be a clear warning from Simmons here, which is a lot more complex and interestingly evolved than any typical “AI tries to destroy humanity” trope. Despite the violence of the book, the prominent role of the romantic poet Keats throughout the story perhaps points to a certain humanistic moral: if we don’t want to adhere to Gods ourselves, perhaps it’s best we try not to be Titans towards others.

This is book one of four, and I’m keen to see if the many storylines developed in this first volume can be tied together.

Top three moments

• The scholars story about trying to save his daughter.
• The poet’s tale start with the following: “In the beginning was the Word. Then came the fucking word processor. Then came the thought processor. Then came the death of literature. And so it goes.”
• The Shrike, of course, as a truly menacing creature.

Rating

: four mysterious planets out of five.

Warp-speed summary (in 3 sentences)

• Rouge AI robot develops a grudge, tries to destroy humanity
• Eccentric analyst with dark backstory learns to love (a robot)
• Fast-paced, action-packed, well produced and acted, but light on substance: fast-food sci-fi

Discovery

Netflix recommendation.

Impressions

This is a fast-paced, action-packed movie, which pits AI-hating Atlas Shepherd – daughter of a brilliant but discredited scientist – against her robot-brother Harlan, who has gone amok.

The movie’s main arc follows Atlas who, somewhat counter-intuitively, has to learn to love AI in order to defeat it. But mainly, it’s an excuse to show off a ton of action scenes and sci-fi visuals, which are great by the way. Think Alien 2/Terminator 2 type stuff. This is fast-food entertainment, which is fine, especially since it (mostly) doesn’t break it’s own terms, except perhaps for the fighter-robot which is constantly running out of power/being shot to pieces/hacked, only to keep going.

There are many small stories and details, which – if they were developed – would have been cool: like the philosophical question of, can you destroy AI, if you’re using another AI to do it? Where is Atlas’ dad? What is up with the amazing fauna and weather systems on planet VG-39? The big missing piece is why – WHY – does evil Harlan want to destroy humanity?

Top three moments

• Coffee-loving, chess-playing, robot-hating Jennifer Lopez is great and has an interesting (if somewhat weird) story arc
• The tech side was well thought-out (two-sided neural-links between robot/humans, ect.), and the distant planets biosphere is very well made. Actually, I really wanted to learn more about the planets geography/biology
• Beautiful scenes and panorama’s

Rating

: two robots out of five.

 Grab it here

See it: Netflix

Background: https://www.netflix.com/tudum/articles/atlas-ending-explained

Ét år efter SARS-CoV-2, eller coronavirus, første gang ramte Danmark, har vi nu et mere klart billede af hvilke kliniske og biologiske karakteristika en infektion med corona føre med sig.

Der hersker fortsat betydelig uvidenhed, usikkerhed og uenighed om hvad det betyder at blive inficeret med coronavirus og om virus overhovedet er farlig. Kan vi ikke bare anskue det som en slags influenza? Det korte svar er nej. Tallene er usikre, men WHO estimerer at omkring 15% af alle smittede vil få en alvorlig infektion og 5% en svær infektion (1). Her vil jeg forsøge opsummere litteraturen per 1. februar 2021, for at undersøge hvordan de 5-20% af svært syge klare sig.

Et mindretal bliver alvorligt syge

Vi kan starte med at bruge risikoen for at blive indlagt som en indikator for om corona føre til alvorlig sygdom. Per 10. januar 2021 har 8.538 personer, eller 5.4% af alle smittede i Danmark, været indlagt på et hospital (2), med en indlæggelsestid på 7-9 dage (3,4). Det er en længere indlæggelse end en ”gennemsnits-sygdom” (som er 3-4 dage), og et par dage længere end for svær influenza (5-7 dage) (5).

Indlæggelse er i sig selv et tegn på at man er alvorligt syg og de færreste er desværre blevet fuldstændige raske, når de bliver udskrevet igen. Italienske forskere fandt at størstedelen af corona-patienter havde nedsat livskvalitet, træthed (53%), åndenød (43%), led- og bryst-smerte (27% og 21%) to måneder efter udskrivelse. Blot 18% var helt fri fra symptomer på dette tidspunkt (6). Et stort Kinesisk studie har undersøgt patienter lidt senere, nemlig seks måneder efter udskrivelse. Her var træthed (63%), søvnproblemer (26%) samt angst og depression (23%) vedvarende konsekvenser af infektion, ligesom 22-56% havde tegn på lungeskader et halvt år efter udskrivelse. Jo mere syge folk havde været under indlæggelse, jo mere alvorlige var lungeskaderne (7).

Et immunsystem vendt mod kroppen selv

Disse vedvarende symptomer giver mening. SARS-CoV-2 adskiller sig fra de andre coronavira vi normalt bliver smittet af ved ikke blot at inficerer de øvre luftveje, men også de nedre luftveje og lungerne (8). Derfra spreder virus sig til celler i hjertet, tarmen, vores blodkar, nyre, cellerne i vores budspytkirtel der danner insulin (9), og hos nogle inficerer den også dele af hjernen (10). En celle der er inficeret med virus bliver ”omprogrammeret” af virus og lavet om til en lille virus-fabrik, hvorefter cellen dør. Celledød føre til direkte skade på organerne. Normal finder celler sig ikke i at blive inficeret, men coronavirus kan et trick: den undertrykker det cellulære alarmsystem, der normalt advare andre celler og immunforsvaret om, at der er en virus på spil. Det giver virus ekstra tid til at sprede sig, både i ens egen krop og til andre (11). Men når først kroppens immunsystem opdager hvad der er los, går det meget aggressivt til værks – det er dette hyper-immunrespons der, sammen med virus, ødelægger lungerne, blodkar, hjerte og giver kognitive problemer (12–14). Hos en stor del indlagte bliver inflammationen kronisk og giver problemer i måneder efter virus er væk (15). Måske er det derfor at op mod hver tredje Englænder der har været indlagt med corona én gang, ender med at blive genindlagt med lunge-, hjerte- og nyre-skader endnu engang. Nu ikke længere pga. corona, men pga. de massive skader kampen mod virus har skabt (16).

Hvad er risikoen for mig og hospitalsvæsnet?

For at vurderer om coronavirus er farlig for én selv, kan man derfor starte med at vurdere hvad ens risiko er for at blive indlagt. Overvågningsdata fra SSI (2) viser at det i høj grad er afhængig af din alder (Figur 1A-B). Hvor de fleste 30-årige har en lille risiko for indlæggelse (1-2%), og endnu mindre for at ende på intensiv, begynder risikoen at ændre sig omkring de 50 år. Her er risikoen for indlæggelse omkring 5% – altså én ud af tyve. Samme data fra SSI viser dog også at hver femte af alle indlagte i Danmark, har været under 50 år.

Men selvom 1-2% ikke lyder af meget for en 30-årige, så lad os alligevel overveje hvad de tal betyder. Hvad ville der fx ske hvis ingen 30-årige lod sig vaccinere (eller ikke fik vaccinen tilbudt)? Her må vi huske på, at alle sandsynligvis vil blive smittet på et elller andet tidspunkt. Og så begynder de der små risikoprocenter alligevel at rykke på sig: ca. 6.000, normalt raske, millennials ville ende med at blive indlagt når hele årgangen er blevet inficeret (Figur 1C). Hvor mange er mange? 6.000 er mange i min verden, og det er i hvert fald nok til at lægge vores hospitaler ned, hvis vi ikke samtidig fortsætter med sociale restriktioner.

At blive indlagt er én ting, at bliver intensiv-kandidat noget helt andet og mere alvorligt. I Danmark ender ca. 10% af COVID-19 indlagte – estimeret 0,5% af alle smittede – på en intensivafdeling, aktuelt med en svær overvægt af de 60- og 70-årige (Figur 1B-C). En gennemgang af danske COVID-19 intensivpatienter har vist at 57% har så ødelagt lungefunktion, at de må i respirator. De fleste COVID-19 patienter ligger der mellem 8-22 dage (17). Fra andre intensiv forløb med svære lungeskader ved man at ca. halvdelen vil opleve svære og langvarige neurologiske og muskulære skader (18) og at 80% vil ender på plejehjem eller bliver genindlagt på en intensiv afdeling inden for to år (19), ligesom størstedelen mod formodes at have fortsat kognitiv nedgang efter udskrivelse (20). Mange af de danske patienter der således indlægges på intensivafdelingerne nu, må forventes at have brug for langvarig genoptræning og risiko for varige mén.

Et mindretal bliver langtidssyge af virus

Aha, jamen det er jo kun de ældre der bliver syge så? Nej desværre ikke, for alvorlig sygdom er ikke kun forbeholdt de 5% der bliver indlagt. Ca. en tredjedel der bliver smittet ender med at være påvirket i 2-3 uger efter afsluttede sygdom med hoste og træthed som dominerende symptomer (21), svarende til en temmelig træls omgang influenza. Det er hvad det er, men vi har endnu ikke fuldt forstået hvordan kroppen egentlig påvirkes af at være blevet smittet og de skader vores immunsystem efterfølgende forsager: ét studie hvor man MR-skannede yngre, ”lav-risiko” – dvs. raske – individer, fandt at 66% havde organ påvirkning tre måneder efter infektion, med nedsat funktion af hjerte og lunger og inflammation i nyre, lever og bugspytkirtlen (22) (Figur 2). Det matcher fund fra et tysk studie hvor 60% af tidligere smittede – de fleste var ikke indlagt – havde vedvarende inflammation af hjertet og dårlig pumpefunktion måneder efter at være syge (23). Et vedvarende tab af lugte og smagssanser opleves af mange (24), ligesom et engelsk studie fandt et fald i kognitiv funktion svarende til adskillige IQ-point på tværs af aldersgrupper og sværhedsgrad af sygdommen (25). Hvad betyder disse organ-påvirkninger på sigt – og hvornår forbedre de sig? Vi ved det ikke, og spørgsmålet man som ung må stille sig selv: vil jeg virkelig gerne finde ud af det?

Et stort mindretal af smittede – nogle gætter på ca. 5-10% – oplever langvarig sygdom og påvirkning i adskillige organer efter en coronainfektion, såkaldt post-akut COVID-19 eller ”lang covid” (26). Det består af en række diffuse og langvarige symptomer: hoste, åndedrætsproblemer, træthed, sår på huden, kognitive problemer, diarré og hovedpine, der er beskrevet at vare ved op til 6 måneder efter infektion. Hvor indlæggelse og dø især ramte ældre over 50 år, er de fleste med disse langvarige diffuse symptomer mellem 30-60 år (27). Og blot for at gentage mig selv: vi ved meget lidt om hvordan vi skal behandle disse personer eller hvor lang tid deres symptomer vare ved. WHO opfordre i disse dage lande til mere aktivt at planlægge hvor disse mange patienter skal modtages og behandles fremover.

Mange ældre dør af coronavirus

Endelig kan vi også overveje farligheden af virus, ved at undersøge hvor mange der egentlig dør. Oftes drejer debatten sig om netop hvor dødelig coronavirus egentlig er.

Af de 172.779 danskere der har haft virus per 10. januar 2020, er 1.420 døde, hvilket svare til 0,8% af alle bekræftede inficerede (28). Men disse tal overvurderer farligheden, for der er sandsynligvis mange flere danskere der har haft virus (som vi bare ikke har med i vores statistik). Centre for Evidence-Based Medicin i Oxford har forsøgt estimerer dødligheden på baggrund en række studier og når frem til en dødelighed på 0,48% i Europa (29). Men i stedet for at diskuterer om det er 0,1% eller 1% der dør, kan vi overveje hvilken ”boldgade” vi ca. ligger i (Figur 3A). Hvis vi formoder, at det kræver 70% smittede at opnå flokimmunitet, og at dødeligheden er et sted mellem 0,1% og 0,8%, så vil intervallet være mellem 4000 til 32.000 døde danskere. Som med indlæggelser vil det vel og mærke være de ældre der dør (Figur 3B).

At overveje dødstal på mellem 4000 og 32.000 danskere i fredstid er utroligt. Heldigvis vil bred vaccination af ældre ændre disse tal massivt. Det er dog værd at bemærke, at vaccinerne er mindre effektive blandt ældre (30), ligesom ikke alle siger ja til at lade sig vaccinerede.

Dermed er virus farligere end de respiratoriske virus vi er vant til, inkl. influenza (31), hvor dødeligheden bedømmes til at være 0,05-0,1% (1). Det gælder også selvom man bliver indlagt: et fransk studie fandt 2,82 gange så mange døde af COVID-19 som af influenza efter indlæggelse (Figur 4), samt at COVID-19 patienter havde flere blodpropper, nyre- og lungeskader og en øget risiko for at ende på en intensiv afdeling og i respirator (32).

Uforudsete effekter

I de forrige afsnit overvejede vi blot om den procentvise andel af langtidspåvirkede, alvorligt syge og døde var høj eller lav, men det er værd at bemærke, at et stort antal smittede også kan påvirke vores sundhed og mortalitet på mere uforudsigelige måder.

Dels betyder presset på hospitalerne meget, også selvom vi holder os inden for den famøse ”grønne kurve”. Det har man set i England, hvor de løbende har opgjort dødeligheden hos kritiske syge: jo flere der indlægges, jo mere stiger dødeligheden af COVID-19 (33) (Figur 5). Andre alvorligt syge patienter påvirkes også når systemet overbelastes – det sås i London i starten af januar, hvor ambulancer må holde i kø for at komme ind til akutmodtagelserne, hvor ilt må rationeres (34) og hvor ældre over 80 år holdes væk fra hospitalerne (35). Det er et kognitivt brist at tro det samme ikke ville kunne ske i Danmark. På trods af hvor få der er smittet i Danmark, har vi allerede nu måtte aflyse og udskyde en række konsultationer og operationer, formodentlig til skade for de involverede patienter (36). Omvendt viste et studie fra Danmark, at nedlukningen i foråret 2020 førte til forsinket cancer-diagnostik og deraf øget risiko for komplikationer (37), ligesom andre studier peger på samme effekt inden for andre folkesygdomme (38). Coronavirus skaber altså en åbenlys udfordring: hvis vi har mange restriktioner, påvirker det de forebyggende sundhedsindsatser, og hvis ikke, øges presset på vores intensivafdelinger, begge dele med fatale følger. Bred vaccination af ældre og risikogrupper vil selvsagt afhjælpe presset på begge disse vigtige sundhedsfunktioner. 

Måske lige så bekymrende er det, at vi endnu ikke har det fulde overblik over hvordan coronavirus kan manifestere sig selv. Et lille antal børn oplever et akut forløb kaldt multisystem inflammatorisk sygdom (eller MIS-C) efter smitte, hvilket oftest kræver behandling på intensivafdelinger (39). Små studier peger også på, at få gravide er mere udsatte for svangerskabsforgiftning og tidlig fødsel (40,41), men det er uklart hvorfor. Nogle forskere nervøs for om infektion kan føre til diabetes (42). Alt imens diskuteres det om virus kan etablerer sig permanent i vores organ (Figur 6), ligesom man kender fra fx Hepatitis C virus, og hvilke skader det kan føre med sig på sigt (43). Vi har meget at lære endnu.

Er Corona så farlig?

For at opsummere: vi har at gøre med en virus der kan vender vores immunsystem mod os selv. Den kan slå ældre mennesker ihjel med en frygtelig effektivitet; og som hos yngre kan føre til indlæggelser og langvarige skader på kritiske organer, vi ikke ved hvordan vi skal behandle. Hos nogle slår virus sig ned i forskellige organer og vi ved ikke hvad det betyder på sigt. Fordi alle kan smittes – og alle sandsynligvis vil blive smittet (45) – kan virus skabe ravage og påvirke samfundet og sundhedsvæsnet på uforudsigelige måder.

Og her kommer så endnu en træls nyhed: det er ikke sikkert dette er en éngangsforestilling. Alle tal og eksempler herover tager udgangspunkt i, at man kun bliver smittet én gang – men vi ved at immunitet mod alle andre Coronavirus kun holder et par år (8), ligesom det f.eks. var tilfældet mod SARS (46). Sandsynligvis taler vi derfor ikke om denne ene epidemi, men om opblussen hvert 2-3 år, når nye varianter af virus opstår og tidligere inficerede smittes igen (47,48).

I min optik er coronavirus ikke en virus man ønsker at få uden at være beredt, både som samfund og som individ. Den mest oplagte løsning: at minimerer virus evne til at dele sig, skabe nye varianter og gøre os alvorligt syge, ved at blive vaccineret og slå virus ned hver eneste sted den viser sig.

Referencer

1.     WHO. WHO Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 46 [Internet]. 2020 [cited 2021 Jan 11]. Available from: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200306-sitrep-46-covid-19.pdf?sfvrsn=96b04adf_4

2.     SSI. Ugentlige opgørelser med overvågningsdata [Internet]. Ugentlige opgørelser med overvågningsdata. [cited 2021 Jan 10]. Available from: https://covid19.ssi.dk/overvagningsdata/ugentlige-opgorelser-med-overvaagningsdata

3.     SSI. Lidt over hver femte COVID-19-ramte i Danmark har været indlagt i forbindelse med deres COVID-19-diagnose [Internet]. [cited 2021 Jan 4]. Available from: https://www.ssi.dk/aktuelt/nyheder/2020/lidt-over-hver-femte-covid-19-ramt-i-danmark-har-varet-indlagt

4.     Dalager-Pedersen M, Lund LC, Mariager T, Winther R, Hellfritzsch M, Larsen TB, et al. Venous thromboembolism and major bleeding in patients with COVID-19: A nationwide population-based cohort study. Clin Infect Dis [Internet]. 2021 Jan 5 [cited 2021 Jan 16];(ciab003). Available from: https://doi.org/10.1093/cid/ciab003

5.     Milenkovic M, Russo CA, Elixhauser A. Hospital Stays for Influenza, 2004: Statistical Brief #16. In: Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) Statistical Briefs [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2006 [cited 2021 Jan 15]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK63484/

6.     Carfì A, Bernabei R, Landi F, Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA. 2020 Aug 11;324(6):603–5.

7.     Huang C, Huang L, Wang Y, Li X, Ren L, Gu X, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. The Lancet [Internet]. 2021 Jan 8 [cited 2021 Jan 11];0(0). Available from: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32656-8/abstract

8.     Sariol A, Perlman S. Lessons for COVID-19 Immunity from Other Coronavirus Infections. Immunity. 2020 Aug 18;53(2):248–63.

9.     Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020 Mar 27;367(6485):1444–8.

10.   Song E, Zhang C, Israelow B, Lu-Culligan A, Prado AV, Skriabine S, et al. Neuroinvasion of SARS-CoV-2 in human and mouse brain. J Exp Med [Internet]. 2021 Jan 12 [cited 2021 Jan 16];218(e20202135). Available from: https://doi.org/10.1084/jem.20202135

11.   Lei X, Dong X, Ma R, Wang W, Xiao X, Tian Z, et al. Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2. Nat Commun. 2020 Jul 30;11(1):3810.

12.   Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020 Jun;20(6):363–74.

13.   Li H, Liu L, Zhang D, Xu J, Dai H, Tang N, et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. The Lancet. 2020 May 9;395(10235):1517–20.

14.   Vasquez-Bonilla WO, Orozco R, Argueta V, Sierra M, Zambrano LI, Muñoz-Lara F, et al. A review of the main histopathological findings in coronavirus disease 2019. Hum Pathol. 2020 Nov 1;105:74–83.

15.   Raman B, Cassar MP, Tunnicliffe EM, Filippini N, Griffanti L, Alfaro-Almagro F, et al. Medium-term effects of SARS-CoV-2 infection on multiple vital organs, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health, post-hospital discharge. medRxiv. 2020 Oct 18;2020.10.15.20205054.

16.   Ayoubkhani D, Khunti K, Nafilyan V, Maddox T, Humberstone B, Diamond SI, et al. Epidemiology of post-COVID syndrome following hospitalisation with coronavirus: a retrospective cohort study. medRxiv. 2021 Jan 15;2021.01.15.21249885.

17.   Haase N. Patienter med COVID-19 indlagt på de danske intensivafdelinger [Internet]. 2020 Dec [cited 2021 Jan 5]. Available from: http://www.cric.nu/danish-icu-covid-19-report/

18.   Hosey MM, Needham DM. Survivorship after COVID-19 ICU stay. Nat Rev Dis Primer. 2020 Jul 15;6(1):1–2.

19.   Jaffri A, Jaffri UA. Post-Intensive care syndrome and COVID-19: crisis after a crisis? Heart Lung. 2020;49(6):883–4.

20.   Sasannejad C, Ely EW, Lahiri S. Long-term cognitive impairment after acute respiratory distress syndrome: a review of clinical impact and pathophysiological mechanisms. Crit Care. 2019 Nov 12;23(1):352.

21.   Tenforde MW, Kim SS, Lindsell CJ, Billig Rose E, Shapiro NI, Files DC, et al. Symptom Duration and Risk Factors for Delayed Return to Usual Health Among Outpatients with COVID-19 in a Multistate Health Care Systems Network – United States, March-June 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Jul 31;69(30):993–8.

22.   Dennis A, Wamil M, Kapur S, Alberts J, Badley AD, Decker GA, et al. Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID. medRxiv. 2020 Oct 16;2020.10.14.20212555.

23.   Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, Fahim M, Arendt C, Hoffmann J, et al. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Nov 1;5(11):1265–73.

24.   Marshall M. COVID’s toll on smell and taste: what scientists do and don’t know. Nature [Internet]. 2021 Jan 14 [cited 2021 Jan 15]; Available from: https://www.nature.com/articles/d41586-021-00055-6

25.   Hampshire A, Trender W, Chamberlain SR, Jolly A, Grant JE, Patrick F, et al. Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19 relative to controls: An N=84,285 online study. medRxiv. 2020 Oct 21;2020.10.20.20215863.

26.   Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, Buxton M, Husain L. Management of post-acute covid-19 in primary care. BMJ. 2020 Aug 11;370:m3026.

27.   Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re’em Y, et al. Characterizing Long COVID in an International Cohort: 7 Months of Symptoms and Their Impact. medRxiv. 2020 Dec 27;2020.12.24.20248802.

28.   SSI. COVID-19 Dashboard [Internet]. SSI COVID19 Dashboard. [cited 2020 Dec 31]. Available from: https://experience.arcgis.com/experience/aa41b29149f24e20a4007a0c4e13db1d

29.   Global Covid-19 Case Fatality Rates [Internet]. The Centre for Evidence-Based Medicine. [cited 2020 Dec 31]. Available from: https://www.cebm.net/covid-19/global-covid-19-case-fatality-rates/

30.   Soiza RL, Scicluna C, Thomson EC. Efficacy and safety of COVID-19 vaccines in older people. Age Ageing [Internet]. 2020 Dec 2 [cited 2021 Feb 12];(afaa274). Available from: https://doi.org/10.1093/ageing/afaa274

31.   Pastor-Barriuso R, Pérez-Gómez B, Hernán MA, Pérez-Olmeda M, Yotti R, Oteo-Iglesias J, et al. Infection fatality risk for SARS-CoV-2 in community dwelling population of Spain: nationwide seroepidemiological study. BMJ. 2020 Nov 27;371:m4509.

32.   Piroth L, Cottenet J, Mariet A-S, Bonniaud P, Blot M, Tubert-Bitter P, et al. Comparison of the characteristics, morbidity, and mortality of COVID-19 and seasonal influenza: a nationwide, population-based retrospective cohort study. Lancet Respir Med [Internet]. 2020 Dec 17 [cited 2020 Dec 31];0(0). Available from: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30527-0/abstract

33.   ICNARC report on COVID-19 in critical care: England, Wales and Northern Ireland 31 December 2020 [Internet]. Intensive Care National Audit and Research Centre; [cited 2020 Dec 31]. Available from: https://www.icnarc.org/Our-Audit/Audits/Cmp/Reports

34.   Mahase E. Covid-19: Hospitals in crisis as ambulances queue and staff are asked to cancel leave. BMJ. 2020 Dec 31;371:m4980.

35.   Greenwood I| GA Jonathan Calvert, Shanti Das, Andrew Gregory and George. Revealed: how elderly paid price of protecting NHS from Covid-19. [cited 2021 Jan 18]; Available from: https://www.thetimes.co.uk/article/revealed-how-elderly-paid-price-of-protecting-nhs-from-covid-19-7n62kkbtb

36.   Hagemann-Nielsen F. Coronaindlæggelser presser sygehusvæsenet og udskyder operationer: “Der er travlt, og folk er trætte” [Internet]. DR. 2020 [cited 2021 Jan 4]. Available from: https://www.dr.dk/nyheder/indland/coronaindlaeggelser-presser-sygehusvaesenet-og-udskyder-operationer-der-er-travlt-og

37.   Skovlund CW, Friis S, Dehlendorff C, Nilbert MC, Mørch LS. Hidden morbidities: drop in cancer diagnoses during the COVID-19 pandemic in Denmark. Acta Oncol. 2020 Dec 7;0(0):1–4.

38.   Sokolski M, Gajewski P, Zymliński R, Biegus J, Berg JMT, Bor W, et al. Impact of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak on Acute Admissions at the Emergency and Cardiology Departments Across Europe. Am J Med [Internet]. 2020 Sep 30 [cited 2021 Jan 4];0(0). Available from: https://www.amjmed.com/article/S0002-9343(20)30825-1/abstract

39.   Ahmed M, Advani S, Moreira A, Zoretic S, Martinez J, Chorath K, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. EClinicalMedicine. 2020 Sep 1;26:100527.

40.   Ahlberg M, Neovius M, Saltvedt S, Söderling J, Pettersson K, Brandkvist C, et al. Association of SARS-CoV-2 Test Status and Pregnancy Outcomes. JAMA. 2020 Sep 23;

41.   Allotey J, Stallings E, Bonet M, Yap M, Chatterjee S, Kew T, et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ. 2020 Sep 1;370:m3320.

42.   Rubino F, Amiel SA, Zimmet P, Alberti G, Bornstein S, Eckel RH, et al. New-Onset Diabetes in Covid-19. N Engl J Med [Internet]. 2020 Jun 12 [cited 2021 Jan 7]; Available from: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2018688

43.   Simmonds P, Williams S, Harvala H. Understanding the outcomes of COVID-19 – does the current model of an acute respiratory infection really fit? J Gen Virol [Internet]. 2020 [cited 2021 Jan 19]; Available from: https://www.microbiologyresearch.org/content/journal/jgv/10.1099/jgv.0.001545

44.   Gaebler C, Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Tokuyama M, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Jan 18;1–10.

45.   WHO warns Covid-19 pandemic is “not necessarily the big one” | World news | The Guardian [Internet]. [cited 2020 Dec 29]. Available from: https://www.theguardian.com/world/2020/dec/29/who-warns-covid-19-pandemic-is-not-necessarily-the-big-one

46.   Tang F, Quan Y, Xin Z-T, Wrammert J, Ma M-J, Lv H, et al. Lack of Peripheral Memory B Cell Responses in Recovered Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome: A Six-Year Follow-Up Study. J Immunol. 2011 Jun 15;186(12):7264–8.

47.   Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period. Science [Internet]. 2020 Apr 14. [cited 2021 Jan 12]; Available from: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/13/science.abb5793

48.   Hall V, Foulkes S, Charlett A, Atti A, Monk EJM, Simmons R, et al. Do antibody positive healthcare workers have lower SARS-CoV-2 infection rates than antibody negative healthcare workers? Large multi-centre prospective cohort study (the SIREN study), England: June to November 2020. medRxiv. 2021 Jan 15;2021.01.13.21249642.

Coronavirus – som egentlig hedder SARS-CoV-2 – består groft sagt af to dele: en konvolut og et brev. Uden begge disse dele tilstede kan virus ikke smitte.

Konvolutten kaldes for den virale kappe, som er den, man ser på figuren herover: den består af fire proteiner, der omslutter og beskytter brevet. Selve brevet indeholder et simpelt genetisk budskab, der fortæller smittede celler, at de skal lave mere virus: flere kopier af konvolutten og brevet.

Konvolutten bestemmer også, hvilke celler brevet bliver leveret til. Der sker gennem et ”adresse”-protein (farvet i rødt på figuren), der stikker ud fra kappen. Dette protein kaldes for spidsproteinet (eller spike protein på engelsk). Spidsproteinet binder til celler i vores luftveje, blodbane, tarm, hjertet og nyre, som også er de organer, der kan blive påvirkede, når man bliver smittet med coronavirus. En af årsagerne til, at SARS-CoV-2 er så smitsom, er at spidsproteinet binder rigtig godt til vores celler (1).

Vira har to stadier i deres livscyklus. I første stadie smitter virus celler og mennesker. Her spiller konvolutten en stor rolle. Når virus er blevet ”leveret” og har infiltret en celle, indtræder det andet stadie, hvor ny virus nu bliver produceret i den smittede celle. Her spiller brevet en rolle. Det interessante er, at virus ingenting selv kan gøre. For at blive i brev-analogien, så er coronavirus afhængig af en postmand: den er afhængig af os mennesker for at sprede den (stadie 1) og af vores celler for at reproducere sig selv (stadie 2). Det betyder, at hvor meget virus spreder sig, i sidste ende er op til os.

De eneste behandlinger, vi ved, virker mod coronavirus i dag, er tiltag, der forhindrer stadie 1. Vi må stoppe med at bære virusen rundt, hvis vi vil stoppe smitten.

Det er her håndvask med sæbe kommer ind. Der er omfattende bevis for, at håndvask er en effektiv måde at forhindre luftvejrs-virus i at sprede sig (2). Sæbe kløver sig ind mellem de fire proteiner i konvolutten og får den til at falde fra hinanden. Ingen konvolut, ingen adresse, ingen smitte.  Fordi virus også kan overleve i lang tid på overflader (3) – op til dage – anbefaler man også at vaske alle overflader, håndtag og andet, man rører med hænderne, af med sæbe eller sprit.

Uheldigvis kunne vi være bedre til at vaske hænder: et svensk studie viste, at influenza smitte ikke blev synderligt forsinket af selv overdrevet daglig håndvask (4), som tegn på at få ved, hvordan man vasker hænder korrekt. Det gælder uheldigvis også sundhedspersonale, hvor studier tidligere har vist, at min faggruppe ikke vasker hænder specielt hyppigt (5). Med det i mente er her en video fra WHO, der viser, hvordan man vasker hænder korrekt:

Mange af de nye behandlinger, der er under udvikling mod denne virus, forsøger også at udnytte vores viden om coronavirus konvolutten, enten ved at blokere adressen med et medicin, der specifikt binder til spidsproteinet (6) eller ved at få immunsystemet til at genkende andre dele af konvolutten fx gennem en vaccine (7), så kroppens immunsystem hurtigere kan nedbryde inficerede celler. Men i modsætning til sæbe er disse måder at stoppe spredning på ikke hverken testede eller godkendte i mennesker. Indtil da er sæbe et af vores bedste våben mod coronavirus.

Referencer

(1) Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Wrapp D et al, Science, 2020.

(2) Physical interventions to interrupt or reduce the spread of respiratory viruses. Jefferson et al, Cochrane Systematic Review, 2011.

(3) Aerosol and surface stability of HCoV-19 (SARS-CoV-2) compared to SARS-CoV-1. van Doremalen et al, medRvix, 2020.

(4) Associations of hand-washing frequency with incidence of acute respiratory tract infection and influenza-like illness in adults: a population-based study in Sweden. Merk et al, BMC Infectious Diseases, 2014.

(5) Hand washing: A modest measure—with big effects. Handwashing Liaison Group. BMJ, 1999.

(6) A human monoclonal 1 antibody blocking SARS-CoV-2 infection. Wang et al, bioRvix, 2020. (7) The outbreak of SARS-CoV-2 pneumonia calls for viral vaccines. Shang et al, NPJ Vaccines, 2020.

—

Aiming for Adaption

Abstract

In an increasingly interconnected and complex world, how should we make decisions?

I will explore this question in the context of the debate surrounding germ-line engineering of the human genome, as the deliberate enhancement of humans is becoming increasingly feasible. When re-imagining the human species, what values should guide our actions and laws?

Given our increasing ability to change lives, societies and our planet in extreme and lasting ways, the choices we make today will have a greater impact on future lives than those made by previous generations. It is critical that we get them right. I will argue that we need to incorporate more diverse solutions into our scope of thinking about genome engineering. Unfortunately, in both the medical sciences and elsewhere, there is an increasing tendency to apply methods that lead to the illusion that only one solution exists to any given problem. When designing human genomes, this approach might bring short-term gains, but I will make the case that when facing a complex problem, such as inferring which traits will give coming generations the highest welfare, we need to aim for adaption, not perfection.

Introduction

While we might have stumbled into the Anthropocene by chance, we are now approaching a time where we can apply our power in a more deliberate manner (1). Editing the human genome is in many ways the ultimate test for the Anthropocene man and woman, and due to technical advances, it is one that we will likely face very soon. Gene editing techniques will permeate and become standard in reproductive medicine, for example, when correcting debilitating genetic diseases in embryos used for in vitro fertilization. The relevant question concerning our children’s genetic design will shift from “should we do it?” to “how do we do it right?”. It will be hard to argue against these treatments. The physician will have prevented a disease before it arises, the parents will have given their child a better chance in life, and a healthy child will now be allowed to develop (2). Yet if we accept changes to some genes, why not change them all? The question of how to do it, and to what degree, is what our generation needs to contemplate. In this essay, for the sake of argument, I will assume that it is possible to engineer the human germ-line and that this can be done in a safe manner with little inconvenience for the parents (3). Fully capable then, how should we proceed?

It is tempting to relegate the question to one best made by the parents and leave it at that. Parents roughly know which environment their child will grow up in, and might reasonably be able to pick traits that will be important for a good life. This seems insufficient though; traits selected for, while beneficial for the child, might be in conflict with other ethical considerations valued in society (Savulescu and Kahane, 2009). Even if some axiom could be formulated which rational parents would follow, it underestimates the scope of our power. We are no longer in an era where mistakes affect us only in one time period or in one locality. If the Anthropocene parents unwillingly make a bad decision, it will not only affect the child or family; that decision will perfuse through the genes of generations. Decisions become intertwined and far-reaching, and it therefore seems fair to suggest that the surrounding community ought to have some say in those decisions.

Unfortunately, even what constitutes “bad” decisions might not be immediately clear. Historically, when we have modified other animals or plants, we have bred towards idealized versions of these species, aiming for largest utility (in say crop return) or elegance (in say beauty of an animal). Medical decision-making is no different. Once an approach has been shown to work, it is considered unethical not to apply the same treatment to everyone. Indeed, once gene signatures have been identified and successfully incorporated into a child’s genome, such as for increased intelligence or happiness, it is unlikely that a parent, doctor or local authority would allow further changes to that signature. This approach naturally leads to a more uniform genetic makeup, which would improve the individual, but could leave our race as a whole susceptible to sudden shifts in our environment, the same way our homogenous food supply is now vulnerable to climate change (4). This generates an obvious dilemma: how do we conserve the biological resilience we have paid for throughout millennia, while improving the health and welfare of our children?

There is another complication, which is one that is far more difficult to approach. The human genome is not deterministic. While we might be built from a script, we are, in the words of Siddhartha Mukherjee, “built to go off-script” (Mukherjee, 2016). The human genome is not only complicated, as for example an airplane engine is, where if we only understood each component, we could anticipate its function. It is also complex in the sense that the mixing of genes leads to emergent properties that did not exist before. Changes to already existing genes or introduction of completely novel functions would not be isolated from these interactions. Indeed, they would be an active part of them. The prediction of large-scale changes might be possible for immediate generations, but would become impossible when considering longer time scales, with the slight, but real possibility of catastrophic failure in welfare or genetic fitness.

Aiming for Adaption

These considerations profoundly affect how we should approach engineering the human genome, or other complex systems. They hint that neither universal maxims nor predictions of future welfare can be expected to fully address dilemmas arising from our newfound abilities. Instead I propose a soft principle on which we can stand: rather than aiming for perfection, we must aim for adaption.

This entails not setting rigid objectives, but fluid ones. When confronted with an unpredictable system, the best approach is not one of uniformity, but one of variation. Instead of aiming for one idealized image of man, freed from all genetic faults, we must imagine something much more muddied: versions of ourselves that are variable, perhaps even more so than we are naturally today, in the hopes that some of these will flourish. We must accept change, errors and blunders to a higher degree, and if we do want to edit our genes, blind ourselves to a certain extent. We should not pursue the “best” gene signature, but “incomplete” ones that include some diversity. The experiment of the Anthropocene should not be to excel in some specific traits, a Sisyphean task that will fail, but instead to identify broad environments within which our genes can evolve, and to identify many of them.

What could these environments be? Other have suggested that when enhancing humans we should perfect our intelligence, creativity or our morals (Savulescu et al., 2011). These traits could well be defined as part of the core constituents of that which makes us human. If these were to be the domains we engineered, we should be ready to accept that they will change considerably, possibly in detrimental ways. Perhaps a better environment would simply be the general health of humans, with the understanding that this is the best soil in which core constituents could thrive and leave it to the individual to excel beyond that.

This seems a miserable conclusion: as we approach the peak of our omnipotence, we are tied down by our knowledge that either we will fail in our goal of perfection or, if we accept the aim of adaptability, that our work will often be in vain. Perhaps there is some solace in the fact that there might be normative claims to support this aim. A number of people have defended both diversity (Aurenque, 2015) and disabilities (Garland-Thomson, 2012) as qualities that are intrinsically good. Or perhaps we will come to understand our blinding as a form of a self-imposed veil of ignorance, ensuring a just society (5). Personally, I find it valuable to live in world that is quirky and strange. This is not because it is necessarily a better place, but because it does provide the variation from which novel possibilities arise, something that a perfect world would not.

Conclusion

It is easy to attack what I am suggesting here: for one, many of the problems I have highlighted could easily be solved simply by ensuring that every human in every generation were genetically designed. Alternatively, we could reintroduce imperfect genomes, if things start to go wrong. Another obvious problem is the sacrifice of our children’s excellence for inferiority. Finally, it has been suggested that we can get around the complexity of nature by applying certain heuristics to our engineering (Sandberg, 2009).

All these are important interjections. I would be a very poor proponent of my own aim, if I did not at least give them room to be considered or tried out. It is worth noting though, that most of these objections would not be this generous in return. This seems to me a general trend: whether solutions are proposed by algorithms, doctors or politicians, they are increasingly monocultural, to the detriment of diversity and hence emergent ways of living. This is a great shame, not least because solutions that are adaptable are showing their force in many other domains; counterintuitively, error-prone and messy solutions outperform optimal ones when approaching problems in economics (Arthur, 1992), conflict-zones (Sagarin et al., 2010), climate change (Verweij et al., 2006) and even general decision-making (Johnson et al., 2013), most likely because all these domains can be considered complex systems as well. It seems that the possibilities inherent to variation somehow bring out the best in humans, a good we should be careful not to throw away. As we begin to engineer humans, it will be important that we retain this gift.

Notes

(1) Here I will use the word Anthropocene to define the era in which human activities significantly impacts biological systems.

(2) That is not to say that you could not argue against this. I merely do not think these arguments will be successful in practical political terms.

(3) A number of techniques are good candidates for allowing this level of control. Here I will suggest just one: it is technically feasible to precisely synthesize (i.e. write) DNA in large amounts and paste them together. It was recently proposed to use these methods to print a human genome (Boeke et al., 2016). The genomes of both parents can easily be sequenced (i.e. read), and thus a genome from both parent’s genomes could be inferred in which one could correct mutations or insert novel functions, before it being synthesized and inserted into an egg.

(4) It’s worth noting that any trait that gives even a slight survival advantage will quickly permeate through the genetic makeup of a population, whether or not we actively introduce it in an individual.

(5) Luciano Floridi has suggested that John Rawls’ ’veil of ignorance’ is actually a veil of uncertainty (Floridi, 2015).

References

Arthur, W. B. (1992). On Learning and Adaptation in the Economy. Santa Fe Institute, 1–31.

Aurenque, D. (2015). Genetic diversity as a value: imposing fairness. Am J Bioeth 15, 18–20.

Boeke, J. D., et al. (2016). The Genome Project-Write. Science.

Floridi, L. (2015). The Politics of Uncertainty. Philos Technol.

Garland-Thomson, R. (2012). The case for conserving disability. J Bioeth Inq.

Johnson, D. D. P., et al (2013). The evolution of error: error management, cognitive constraints, and adaptive decision-making biases. Trends in Ecology & Evolution.

Mukherjee, S. (2016). The Gene. Penguin Random House.

Sagarin, R. D., et al. (2010). Decentralize, adapt and cooperate. Nature.

Sandberg, A and Bostrom, N. (2009). The Wisdom of Nature: An Evolutionary Heuristic for Human Enhancement.

Savulescu, J., and Kahane, G. (2009). The Moral Obligation To Create Children With The Best Chance Of The Best Life. Bioethics.

Savulescu, J., et al. (2011). Enhancing Human Capacities. Wiley-Blackwell.

Verweij, M., et al. (2006). Clumsy solutions for a complex world: the case of climate change. Public Administration.

I thought I would use a so-called forest plot, by visualizing the hazard ratio – i.e. the increase chance of death caused by overexpression of the gene – instead. These plots are normally a bit boring, but Nate Silvers team at Fivethirtyeight have created some beautiful visuals that I thought I would try to emulate in R. Now this isn’t great, but it’s a beginning. Here’s the R code:

And here’s the result:

I like this visualization better, as you can easily see and interpret the effects across a number of cancers. I think I’ll try and add in the P-value and numbers as well (later). The code is based on Stephen Turner’s code, with some tweaking. Survival data is easily available through the PROGgeneV2 website.

References:

1. Chirayu Pankaj Goswami and Harikrishna Nakshatri. ”PROGgeneV2: enhancements on the existing database”. BMC Cancer, 2014.

2. FiveThirtyEight website. “Who will win the presidency?”. Link: http://projects.fivethirtyeight.com/2016-election-forecast/.

It’s your run
The most important bit first: this is your run! Many people fret about what their supervisors are (really) thinking about or what their motives are: you shouldn’t care. You are the runner. It’s your ass on the line and at the end of the day and you will gain the glory. Think you are heading the wrong direction? You are the runner. Think you need to go up the hill instead of taking the easy, but dodgy, scientific route? You are the runner. That means you set the pace – i.e. you have to learn when to say yes and no – and that it’s your responsibility to defend the direction you are going in.

To do a marathon you have to run
Doing a PhD will make you sweat. It’s hard work because you have to juggle your time, complex collaborations and tricky work, all on a route that’s not clear – heck, often it’s completely shrouded In clouds (1). It will be frustrating. Simply accepting this can make your life easier: yes it’s hard, but there’s a finishing line out there somewhere.

Learning how to run
That doesn’t mean it’s impossible – even better, it’s something that can be trained for. Runners train all the time: they set up a schedule and try to stick to it. Importantly, they don’t start by running the full marathon, but slowly increment their distance. You should do the same. Try to increase both your speed and distance as you progress, but not at the same time. Remember to decrease your distance every few weeks to allow your muscles – and brain – to regenerate.

What do I mean? First of all, a PhD is mainly about scheduling (2). Think about and identify areas in both your research and personal development you want to improve, but remember you can’t do everything. Make a list, a diagram, anything, prioritize and see how fare that gets you. Outsource stuff. Say no to things. Setting up short-term goals – for example at the start of the week – will make your work more gratifying and it means you don’t have to fuzz about what to do all the time. You don’t always achieve the time or distance you set out for. That’s life. But if you hit a wall, it’s time to utilize your supervisor and colleagues and make a new schedule. Philip Guo has perfectly illustrated when you need to “course correct” your research in this video.

Learn when you have to work fast and when you just have to work a lot. Try to be faster than you were before: many great discoveries were made when somebody cut all the corners they could. Of course, also, many were not. Learn how to work long-term – what’s required to setup complex experiments? But be careful: if you try to be both fast and go long hours, you will fail, or worse, get injured (3).

Learn from others: talk to everybody and spend time reading (perhaps a paper a day?). Learn how to think creatively about your work. Finally, copy the good runners and their techniques. Almost everybody is willing to share their own running stories.

Enjoy yourself – and have a good time
We need to change the culture that most research happens in (4). Marathons – and science – are filled with people who are focused, fast and only care about themselves. Don’t be that person, because at the end of the day, you won’t enjoy your run. Instead, try to run in groups or teams as least once in a while: it’s more fun when you work together and I am sure there’s a plethora of evidence showing that you achieve more this way. You also need somebody to chat, complain and just generally shrug about everything to. They will carry you through the race when it gets hard. There’s a fantastic quote somewhere on twitter: “Science is filled with brilliant people. Stand out by being nice.” I absolutely believe that.

You should also celebrate every single thing you can think of! For all the hard work we do, science is filled with rejection, so we need stuff to cheer us up. If somebody from your lab gets a prize, gets selected to give a talk or finally gets that funky experiment working, whip out the Champaign and party! Give them a clap, a hug and celebrate. If you are not drinking some sort of alcoholic beverage once a week, you are doing it wrong.

Go all in on equipment
Why not make your life easier? I bought a couple of programs to semi-automate the planning and reading I needed to do. 30 dollars might seem like a lot, but if it saves you a couple of hours every week, it’s well worth it. I also set up a ton of keywords to filter out all the unless information that will flood your inbox – probably best idea I ever had. Fight for basic equipment you need to make your day easier: nobody would start a marathon in 3-year-old shoes, and you shouldn’t start your PhD with a 3-year-old computer or a broken chair.

Remember to stretch
If you do not stretch, you will get injured. I remember reading this when I first started running, and shrugged it off. After a weird array of injuries, I now religiously stretch before and after a run – and before I do any science.

Personally that means booking time off every 3 months for a prolonged weekend or week, a trip home or go visit some new spot of the world. I also insist on one day a week where I force myself not to do anything science related, at all – no email, no articles, no nothing. If I am going to spend the next 10 hours at work, I might as well start the day of in a relaxed manner: for me that means spending 20-30 minutes in the morning with a good cup of mocha and a book or newspaper. It’s the best! I also starting running – ironically – as I found it de-stressing.

The end
You made it to the end – thanks for reading. I starting thinking about these things about a year ago, when I was utterly depressed about how my research was going and considered quitting. Something needed to change. I started reading different blog posts about the PhD life and they helped a lot: “this can actually be thought!” I realized. Most of the ideas here are inspired by those others. I am hoping that perhaps somebody will find these quirky notes useful as well. Good luck on your run.

(1) See Uri Alon’s brilliant video on “Being in the cloud”.
(2) Sherri Rose has written a extremely good piece about being an efficient PhD-research. Highly recommended.
(3) Jennifer Walkers has powerfully written about depression in academia.
(4) Labmosphere is a great initiative “dedicated to life satisfaction in the area of academic sciences”.

Over Christmas I read two really good articles on creating networks in R: David Robinson‘s “love actually” network and Katherine Ognyanova‘s excellent guide to networks in R. I decided to give network analysis a shot myself,  at first harvesting articles from PubMed and then visualizing their connections, using the R packages rentrez and igraph. The idea was to identify highly cited papers as a way to guide my reading.

The code I ended up with can be found here.

Basically what I did was the following: 1. download or scrape information on all other articles citing one “seed” article from PubMed. 2. Loop through all of these articles and find all articles that cite them. 3. Iterate for a couple of times (or levels as I call it in the code). 4. Visualize and export the data.

I used the excellent ROpenSci package rentrez, which utilizes E-utilities from NCBI to generate a nodes and links list for use in igraph afterwords. I loop through the nodes and edges in my script, but there are probably smarter ways to do this – it’s definitely slow to loop through the pubmed ID’s like this – but it worked.

In the end the result I got was this, using a Nature Immunology article from 2002 with 4 iterations:

In total the script found 4162 unique articles with some 5387 edges between them. The average number of citations of each paper was 9, but the distribution is obviously heavily skrewed. In the graph I’ve highlighted the nodes with 30 or more citations. All node sizes are also dependent on number of citations – and as outlined in the code above, you can easily create a reading list from these. Another approach was to identify the top 10 last authors within the network, which is also included in the code.

A couple of notes:

• The for-loop for scraping PubMed are somewhat slow – probably there’s a better way to to this.
• PubMed summary information only shows references from Pubmed Central articles, not all referring liteterature. This means the network won’t be complete, but I hope the highly connected nodes are representative.
• The cutoff number of 30 used above was somewhat randomly picked – here I basically set it to find a manageable number of articles to read.
• I struggled the most with visualizing the layout in igraph. For the figure above I used the Fruchterman-Reingold layout algorithm, but it’s worth to play around with both layout and the edge and vertix settings. Katherine Ognyanova’s guide was great in explaining how to setup the graph – be sure to read it!

It’s a lot of fun to play around with igraph which has a lot more functions then I am using here. For example it would be cool to identify clusters within the network, like Mark Thorton beautifully did using book styles, or use another matric the just incoming connections to identify key nodes (i.e. key articles).

Åbenbart findes der tre slags job som myrer i en myretue: myrer der passer de små myrer og dronningen, myrer der holder kolonien ren og myrer der samler føde ind.

Studiet minder meget om et lignende forsøg, der også udføres på andre hårdtarbejdende væsner: nemlig på DTU studerende. På SensibleDTU har man givet 150 studerende mobiltelefoner, der så tracker de studerendes gøren og laden. Det er endnu uvist om der også findes tre slags DTU jobs, men forskerne har udgivet et enkelt kort over hvor de studerende har deres gang. Eller også er det en MS Paint tegning, det er svært at se.

Måske vi skulle gøre noget lignende med patienter? Vi gør det selvfølgelig allerede lidt for hver enkelt interaktion en fysioterapeut, en sygeplejerske eller en læge har, bliver jo rapporteret i journalerne. Men det fysiske møde, hvor det foregår, tiden det tager og hvor meget en patient egentlig bliver sendt rundt på forskellige afdelinger, ved man vel reelt ikke særlig meget om.

Eller hvad med kroppens celler? Stam-celle forskerne er vist længst fremme med sådanne teknikker – fx ved at markerer celler med nanopartikeler inden de sprøjtes ind i mus; eller med forskellige fluorescens-gener der lyser op i forskellige farve-spektra i levende (gennemsigtige) zebra-fisk som på billedet herunder. Der findes jo også mere gammeldags metode som, at tage organet man er interesseret i ud og farve, med markører der binder til de celler man er interesseret i – jeg har selv brugt temmelig lang tid på sådan et projekt for at undersøge interaktionerne mellem immunceller og kræftceller – men det er jo ikke sådan live og ’real-time’-agtig.

Nå – hvad vil jeg med alt det her? Jo, min pointe er egentlig bare, at jo flere data vi får – og tro mig, vi vælter efterhånden rundt i data – jo mere får vi også behov for nye metoder at analyserer dem på. Statistik opfører sig lidt anderledes når man har 9.000.000 datapunkter i stedet for 100. Jeg tror jeg vil på et nyt statistik kursus når jeg er færdig med studierne.

Kilder

Ed Yong, Tracking whole colonies shows ants make career moves, Nature, 2013.
Jakob Møllerhøj, Sådan kommunikerer vi med Facebook, SMS og ansigt til ansigt, Ingeniøren, 2013.
Renaud et al, Studying cell behavior in whole zebrafish embryos by confocal live imaging: application to hematopoietic stem cells, Nature Protocols, 2013.

Det sidste spørgsmål er jo lidt sjovt. Så lad os prøve at finde ud af det.

På basislaege.dk kan man se hvilke byer har fået tildelt hvilke numre. Der er 177 nye læger fra KU, 129 fra AU og 64 fra SDU, 370 i alt. Jeg har hentet data ned og fjernet de 4 der har fået tildelt særlige hensyn.

Lige mange lave og høje numre i byerne?

Hvis vi deler de 370 numre op i 10 grupper, således at nummer 1 til 37 er gruppe 1, nummer 38 til 74 er gruppe 2, osv., burde KU, AU og SDU have hhv. omkring 48 %, 35 % og 17 % i hver gruppe. Det svare til ca. 18, 13 og 6 numre i hver af de 10 grupper. Altså hvis der ikke er nogle byer der er blevet forfordelt.

Det første vi kan gøre er derfor bare at kigge på om hver by fordeler sig uniformt i de 10 grupper:

For KU passer antagelsen jo temmelig godt – der er næsten ingen forskel på de enkelte grupper. For AU og SDU ser mindre fordelingen mindre uniforme ud. En let måde at understrege dette på er at kigge på median og gennemsnit – hvis data fordeler sig uniformt vil de to tal nemlig være meget ens:

Gennemsnit / Median
KU: 184.64 / 186
AU: 184.05 / 193
SDU: 190.84 / 168

Så for AU og SDU er tallene altså en smule skæve. Men i gennemsnit er AU’erne ikke blevet forfordelt. Vi stakkels SDU studerende har desværre fået lidt højre numre i snit, men en simpel ANOVA fortæller os der ikke er nogen forskel på AU’s, KU’s og SDU’s tal.

Men der er nu alligevel mange AU’er der falder i de gode gruppe 1 og 2. Kan det virkelig være tilfældigt opstået?

Simulation

En måde at svare det på kunne være at simulerer 1000 nye lodtrækninger, hvilket jeg har gjort med følgende R kode:

[code language=”r”]
library(permute)

hbreaks = seq(0,370,by=37) #variabel for breaks

df_sdu_rand <- data.frame() #generate empty df’s to fill up
df_au_rand <- data.frame()
df_ku_rand <- data.frame()

for(i in 1:1000) { #loop
rand_n370 <- shuffle(370)
sdu_rand <- rand_n370[1:64]
au_rand <- rand_n370[65:193]
ku_rand <- rand_n370[194:370]

h_sdu <- hist(sdu_rand, breaks = hbreaks, plot = FALSE)
h_au <- hist(au_rand, breaks = hbreaks, plot = FALSE)
h_ku <- hist(ku_rand, breaks = hbreaks, plot = FALSE)

#Grupper af 10
df_sdu_rand <- rbind(df_sdu_rand, h_sdu$counts)
df_au_rand <- rbind(df_au_rand, h_au$counts)
df_ku_rand <- rbind(df_ku_rand, h_ku$counts)
}
[/code]

Ud af de 1000 nye lodtrækninger er der ingen der kommer over eller under de røde linjer på figur 1. Hvis der var tal i den rigtige lodtrækning der lå herunder eller over, ville det altså være mistænksomt.

SDU kommer tæt på, da kun 1 person i datasættet har fået tildelt under 37 – men det kan altså være tilfældigt, omend det kun sker i 5 gange i mine 1000 simulationer (altså i 0,5 % af tilfældene), at SDU kun får 1 i gruppe 1.

Men datasættet snyder. Der mangler nemlig nogle tal, idet personer der har trukket nummer, men ikke vil vælge forløb ikke er på. Nu ved jeg tilfældigvis at et af de numre der ikke er på listen, nemlig nummer 11, er tildelt en SDU’er, hvorfor SDU altså har 2 i denne gruppe (det sker i ca. 3 % af min simulationer at SDU kun får 2 i gruppe 1).

Stadig ingen rygende pistol. Vi må hive det tunge skyts frem.

Er det sidste ciffer tilfældigt?

Inden for den politiske verden er man også meget interesseret i om der bliver snydt, fx ved et valg. En metode er Benford’s Law, men den kan ikke vi bruge her da vi kun har tal op til 370.

En anden er Beber og Scacco’s last digit (”sidst ciffer”) metode. Her kigger man på sidste ciffer blandt en række tal. Alle tal mellem 0 og 9 burde optræde lige hyppigt som det sidste ciffer. Da mennesker ofte er dårlige til at finde på tilfældige tal, genbruger de ofte de samme cifre, så hvis tallene ikke er uniformt fordelt, kunne det tyde på snyd.

Lad os se hvordan tallene ser ud for de enkelte byer:

Hvad er nu det for noget? Her stikker SDU’s tre-taller jo ud. Lidt over 20% af de sidste cifre er tallet 3, hvilket umiddelbart er lidt underligt. Det burde jo være omkring 10 %. Svaret skal nok findes i at der kun trækkes 64 numre til Odense, hvorfor risikoen for en skæv fordeling er høj.

Lad os igen prøve at simulerer 1000 tilfældige lodtrækninger, hvilket er gjort med følgende kode (med hjælp fra Peter Flom):

[code language=”r”]
n <- 1000
maxes <- vector("numeric", n)
for (i in 1:n)
{
x <- sample(0:9, 64, replace=TRUE)
maxes[i] <- max(table(x)/64)
}
sum(maxes > 0.20)/n
[/code]

Ideen er at generer 64 tilfældige tal mellem 0 og 9 og hver gang udvælger det tal der optræder hyppigst, og så regne ud hvor stor en procentdel det udgør. Det gør vi så 1000 gange. Dernæst kan vi så spørge: hvor ofte sker det blandt 64 tilfældige tal, at et ciffer optræder mere end 20 % af tilfældene?

Svaret er lidt overraskende, at det sker i ca. 17 % 10 % af tilfældene! ”Sidst-ciffer” testen er altså ikke speciel god når vi vil checke SDU’s 64 numre.

Hvis vi derimod køre samme test på 177 (det antal numre der blev trukket på KU) i stedet for 64, er der kun 0.1% 0 % chance for at et ciffer optræder mere end 20% af tiden.

Konklusion

De numre de enkelte byer er blevet tildelt kan godt være opstået tilfældigt, og det virker derfor ikke til at onde bureaukrater har forfordelt nogle byer.

Det er ikke ubegrundet, at Boston har fået tilnavnet »Athens of America«. Verdens bedste universiteter ligger her, og de cirka 100 forskellige universiteter, byen huser, har tilsammen over 250.000 studerende. Så da vi sidste sommer kom på den tanke, at det kunne være spændende at lave et forskningsprojekt i udlandet, virkede Boston som et oplagt sted.

Hvorfor ikke tage et prægraduat forskningsår i udlandet?

Tanken opstod, mens vi begge var i gang med at undersøge mulighederne for forskningsprojekter i forbindelse med vores medicinstudie i Odense. Pludselig dukkede ideen om at søge i udlandet op.

Vi gav os derfor til at surfe rundt på nettet og på PubMed efter laboratorier, der arbejdede inden for de områder, vi gerne ville forske i. Og når vi nu alligevel skulle prøve lykken, hvorfor så ikke satse højt og forsøge os med et par professorer på Harvard og MIT?

Hvo intet vover, intet vinder!

Vi skrev begge til tre professorer og havde efter et par uger uden svar indstillet os på, at det hele nok var en kende optimistisk. Derfor skulle man også lige kigge to gange, da der pludselig en dag lå et positivt svar i ens indbakke. Begge professorer, vi fik svar fra, ville gerne ringe sammen med os for at få alle de praktiske ting på plads og formentlig også for at tjekke, at vi var nogenlunde normale, før de sagde endeligt ja.

Lynhurtigt

Glæden var stor, da det stod klart, at vi begge kunne komme af sted og starte på vores projekter allerede til februar i år.

Dette gav os knap et halvt år til at arrangere alt det praktiske omkring vores ophold.

Det kan ikke anbefales.

Et halvt år går lynende hurtigt, når man ved siden af studierne skal nå at skrive projektbeskrivelse, søge scholarstipendiat, visum, flybilletter, bolig osv. samt forsøge at læse op på det emne, man skal forske i.

Heldigvis fik vi stor hjælp fra vores to vejledere, professor Torben Barington og lektor Morten Meyer, samt fra dekan Ole Skøtt.

Spændende embryologi

Et halvt år senere var alting på magisk vis gået op i en højere enhed, og vi ankom til et snedækket Boston.

De første par måneder gik med at lære de nødvendige teknikker og spore os nærmere ind på, hvad vores projekter skulle indeholde. I forhold til at lave et klinisk projekt bruger man en del mere tid i opstartsfasen på oplæring, når man skal lave et rent biomedicinsk projekt.

Til gengæld er det spændende at forsøge sig med nogle af de metoder, vi ellers kun læser om, såsom PCR, immunocytokemiske farvninger, FACS sortering, og at få lov at lave noget konkret arbejde, som man hurtigt kan se resultaterne af.

I starten var der dog meget, der ikke virkede, og meget man kunne blive frustreret over.

Det gik heldigvis hurtigt med at lære alting og komme godt ind i emnet, og pludselig tog man sig selv i at synes, at ting som embryologi og histologi var spændende – en situation, man på de første år af medicinstudiet ville have forsvoret, var mulig.

Forskning på topplan

Opholdet har givet et fascinerende indblik i, hvordan forskning på topplan foregår i USA.

Ambitionsniveauet er højt, og der arbejdes meget.

Det hele kan godt virke intimiderende, men så føles det ekstra fedt, når man opdager, at man godt kan være med.

Der kan være brede rammer for, hvad man må give sig i kast med, og man bliver belønnet for initiativer, der fører ens projekt frem. Det betyder også, at man til tider står alene med ansvaret, hvorfor det er vigtigt, at man har god kontakt til vejledere derhjemme og et godt forhold til kollegaerne i laboratoriet.

Harvard og MIT

Boston er også en enormt stimulerende by at bo i.

Det store antal universiteter gør, at der altid er masser af spændende foredrag og skøre konferencer, og når man tager i byen, møder man folk fra hele verden, der forsker i alt fra stamceller til oceanografi og rocket-science.

Folk er meget åbne og lette af snakke med. Harvard og MIT har været inspirerende steder at studere, og vi kan varmt anbefale, at man prøver lykken og laver et prægraduat forskningsprojekt i Amerika.

—

Gode råd

Optakt

Find de bedste laboratorier. Hvad er det egentlig, du gerne vil forske i? Besøg PubMed, læs artikler og hold særligt øje med, hvilke grupper der er stærke inden for dit interesseområde.

Forøg dine chancer ved at få erfaring hjemmefra. Plej dit CV. De lange sommerferier vi har på studiet, er som skabt til at lave mindre projekter, hvor du kan få erfaring og udtalelser.

Begynd nu. Du kan undgå meget stress ved at starte et års tid i forvejen.

Ansøgningen
Du har fundet forskellige laboratorier, du gerne vil arbejde i – de ligger sjovt nok alle på Harvard, men sådan er tilfældighedernes spil jo engang. Hvad nu?

Brev til professoren. Formuler en kort og koncis e-mail. Vedhæft dit CV og udtalelser. Mange amerikanske forskere får et hav af mails fra folk, der gerne vil arbejde i deres laboratorier, så du har cirka en sætning til at fange deres interesse. Dit bedste argument er højst sandsynligt, at du selv sørger for finansiering. Gør dette klart i mailen. Herefter kan uddybe din interesse i deres forskning. Forklar, at du gerne vil tale nærmere med dem om muligheden for at lave din »master thesis« i deres gruppe.

CV. Dette kan indeholde:

1. En beskrivelse af din hidtidige uddannelse og forventet dato for din »M.D.«-grad. Den medicinske bachelorgrad findes ikke i USA. SDU kalder den »B.Sc.med.« og har en engelsksproget beskrivelse, som man kan vedhæfte.
2. Din erfaring fra forskning, undervisning og andre relevante ansættelser. Vi beskrev desuden, hvor mange timer og hvilke teknikker vi havde arbejdet med.
3. Publikationer, såsom artikler, abstracts, posters, ja selv læserbreve i Ugeskriftet. Skriv alt på.
4. Co-curriculære aktiviteter. Er du medlem af Sundhedsvidenskabelige Studenterforskere? Hvis ikke, så meld dig ind fluks og skriv det på CV’et.

Udtalelser. I USA sender man normalt tre udtalelser fra tidligere laboratorier, man har arbejdet i, med ens ansøgning, men to virkede for os.

Samtalen

Samtalen. Der bliver lagt vægt på, om du virker interesseret og kan stille relevante spørgsmål. Hvorfor du netop er interesseret i dette område og i deres gruppe? Hvad er din holdning til at komme på et andet tidspunkt eller i et andet tidsrum? Professorer i USA omtales Dr. Efternavn.

Dette er din mulighed for at høre nærmere om laboratoriet, og hvad de forventer af dig. Arbejder alle i gruppen på det samme projekt, eller kan du udvikle dit eget? Er der mulighed for at arbejde tæt sammen med en post.doc i gruppen? Understreg, at grunden til, du kommer, er for at lave din master-thesis.

Breve og indbydelse. Hvis samtalen går godt, skal du nu sørge for to ting:

1. Et officielt invitationsbrev fra professoren.
2. Et såkaldt DS-2019 certifikat af universitetet.

Disse to breve skal du have, inden du kan søge visum til USA.

SDU’s krav

Find en dansk vejleder og ansøg SDU. Du skal finde en vejleder ved enten SDU eller OUH og søge om optagelse på den prægraduate forskningsuddannelse.

For os har de danske vejledere været en uundværlig ressource. Det betyder meget at kunne diskutere dit projekt, frustrationer og data med en dansk vejleder undervejs.

Læs mere om den prægraduate forskningsuddannelse på: http://goo.gl/xpr9k

Økonomi

2500 dollars pr. måned. Overfor Harvard og MIT skal man kunne bevise, at man har adgang til dette beløb, før de vil sende én det nødvendige DS-2019 certifikat. For at få sat denne proces hurtigt i gang fik vi hjælp fra vores bank, der skrev, at de var villige til at låne os store dele af beløbet samt af SDU.

Budget. Lav et budget med henvisninger til de valgte udgifter. Vores bestod af logi, kost, forsikring, lokal transport, flyrejser, visum udgifter og uforudsete udgifter. I alt i alt cirka 180.000 kroner.

Fonde og legater. Kig efter scholar-stipendier, der typisk er på 10.000 kroner om måneden, for eksempel fra Novo, Lundbeck og Det Fri Forskningsråd. Derudover findes der en række fonde som Otikon, Knud Højgaard, Augustinus, COWI, A.P. Møller, Harboe fondene.

SDU slår løbende legater op på http://goo.gl/kLKaP, og som studerende på SDU kan du få adgang til en lang række legat-opslag gennem researchprofessional.com

Du kan søge penge ved ekskursionskontoen på SUND og ved SDU’s internationaliseringspulje.

Ansøgninger. Disse kan med fordel indeholde; motivationsskrivelse fra dig eller din vejleder, projektbeskrivelse, budget, invitation til det amerikanske laboratorium, CV, publikationsliste og eventuelt anbefalinger og karakterer. Det Frie Forskningsråd har i deres vejledning for ansøgninger en god forklaring på, hvad en projektbeskrivelse bør indeholde. Se http://goo.gl/x0g1d

Visum

Non-immigrant, exchange visitors program (J-1) visum. Det hedder det visum, du skal ansøge ved den amerikanske ambassade i København. DS-2019 formen er din billet til at få dit visum. Husk at booke dit møde med ambassaden i god tid og betal de nødvendige gebyrer.

Læs mere om hele processen på: http://goo.gl/P8paC

Opholdet

Forsikring. For at komme ind i landet kræver USA, at du har en sundhedsforsikring. I stedet for at købe forsikringen gennem et amerikansk universitet, brugte vi StudenterForsikring.dk, da de også dækker indbo og er væsentligt billigere.

Lejlighed. Der findes mange såkaldte »furnished« (møblerede) lejligheder. Kig på craigslist.org eller undersøg om dit nye universitets internationale afdeling kan hjælpe dig på vej.

Skat og SU. Et prægraduat ophold i USA er ikke SU-berettiget og falder dermed heller ikke under den pulje, staten giver til internationale ophold. Vi var begge skattepligtige i Danmark, hvilket viste sig at være udmærket, idet der er en række skattefritagelsesregler, der gælder for forskning i udlandet, og såfremt man er ude af landet i over 180 dage. Forvent dog, at du kan komme til at bruge en del tid – cirka seks måneder – på at forklare reglerne for Skat’s egne medarbejdere.

Kilde:
Eyes in Slow Motion af SaintJimmy/Youtube.

Med en stjernebeklædt besætning, der udover Paltrow tæller Kate Winslet, Matt Damon og Jude Law, følger filmen en række mennesker, der prøver at overleve og bekæmpe den nye virus. I samme tempo som mennesker falder om, springer filmen rundt mellem hovedpersonerne, som de forsøger at stoppe spredningen, finde en vaccine, redde sig selv og udnytte situationen til deres eget bedste. Lyder det bekendt? Det er det også, men denne gang fungerer dette og andre ellers trættende filmtekniske greb faktisk.

Plottet er også set før, men det gør heller ikke noget. Lige siden Sofokles’ tragedier om Kong Ødipus og Antigone har pest og sygdom ikke bare været god underholdning, men også en måde at forstå os selv på. I nyere tid står Albert Camus’ Pesten fra 1945 og Ingmar Bergman’s Det syvende segl fra 1957 som kunstværker, der bør læses og ses af alle pest-interesserede studerende. Også den canadiske tv-serie ReGenesis fra 2004 kan anbefaldes. De senere år har genren dog været tæt forbundet med et zombi-apokalyptisk tema som i 28 Days Later fra 2002 og filmatiseringen i 2007 af Richard Matheson novelle I am Legend, men det ændrer Contagion til det bedre.

Hyper-realistisk skildring af pandemi

Filmen er nemlig hyper-realistisk, og det er i virkeligheden langt mere skræmmende end de værste zombier. Lægen og infektionsmedicineren Ian Lipkin fra Columbia University har ageret faglig konsulent på filmen, og det ses! Som sundhedsfaglig kan man ikke andet end at blive begejstret; det flyver omkring med ord som R0-værdier, fylogenetisk træer og andet guf. Lige fra de sikkerhedsdragter videnskabsmænd bærer i klasse 4 laboratorierne til petriskålen og celletypen, der bliver brugt, så er det hele så realistisk og sandt, at man skulle tro, det var løgn. Måske er det som tak for hjælpen, at det i filmen netop er en professor fra Columbia University ved navn Ian Sussman, der først finder ud af, hvordan man kontrollerer virussen i laboratoriet.

Med små skarpe klip sættes der også fokus på nogle af de store debatter inden for videnskabens verden; befolkningens skepsis overfor vaccinationer, hvordan vores udnyttelse af naturen udsætter os for nye sygdomme, vores manglende evne til hurtigt at udvikle nye vacciner (vi laver dem stadig i æg) og det faktum, at vi gemmer sygdomme med potentiale til at slå millioner ihjel i vores frysere i videnskabens navn. Soderbergh doserer det hele så sublimt og skarpt, at det er en fryd at se og uden det ødelægger filmens udvikling.

Hvad sker der, når samfundet sættes under pres?

Men Contagion’s hovedtema er stadig at undersøge hvad der sker når samfund sættes under pres. Filmen udkom i USA omkring tiårs dagen for Tvillingetårnenes fald og tager ligesom et hav af lignende bøger og film, samfundets kollaps under behandling. Hvilke værdier står tilbage når vi skal forsvare os selv?

I filmen går det hurtigt op for en, at titlen skal forstås på mange planer. Efterhånden som alvoren af pandemien går op for folk, ændres også de værdier der leves efter. Smittefaren foregår således også gennem propagandistisk blogging på nettet og i ændret mentalitet efterhånden, som mennesker bliver overfaldet, supermarkeder og apoteker plyndret. Det er vel nok filmens vægtigste kritik, at det er vores egen samfundsorden der skaber disse betingelser. Soderbergh lader således samfundets vogtere spilde tiden med at snakke, mens heltene arbejder; politikerne vil diskutere, hvem der betaler, hæren vil undersøge om det er terrorister der står bag og tv-journalister skaber mediestorme ved at interviewe frygtskabende demagoger, alt i mens folk dør på stribe og frygten har smittet alle.

Soderbergh har skabt en fantastisk film, der netop med sin realisme er særdeles skræmmende. Dette kunne ske, tænker man bagefter, mens man vasker sine hænder grundigt. Contagion bør ses af alle med den mindste interesse for infektionsmedicin og af alle der bekymre sig om hvilke værdier der vil overleve i vores faretruende verden.

Filmen udkommer i Danmark til november 2011.

Hvordan laver man nu det?

Jeg har før leget med open-source programmet R. Det er gratis og indeholder temmelig omfattende statistiske og grafiske egenskaber.

I dette eksempel tager jeg udgangspunkt i offentlig tilgængelig data fra Vanderbilt Univeristy om prostatakræft. Datasættet kan hentes her.

Advarsel: jeg er ikke programmør, og der er sikkert mange mere korrekte måder, at gøre alle disse ting på, men omvendt viser jeg det så simpelt her, at alle kan gøre det. Yderligere: man kan ikke drage nogle videnskabelige konklusioner fra eksemplerne her.

Gennemse data

Man kan få data ind i R på mange måder (beskrevet i stor detalje her) men det letteste er nu, at starte med at åbne bruge Excel til at ordne dine data og herefter gemme filen som en komma-separeret fil (en såkaldt csv fil).

Det er en god ide at checke filen igennem. Fx vil jeg gerne sammenligne ”sz” kolonnen med ”sg” kolonnen. Sz er størrelsen af tumoren og sg er en kombineret værdi af tumorens stadie, baseret på den kliniske undersøgelse og en vævprøve fra tumoren. Er der med andre ord en sammenhæng mellem størrelsen af prostata og alvoren af tumoren? Det er vigtigt at kigge rækkerne igennem – for en del patienter er der ikke data i de to rækker og det får R til at opføre sig underligt. For nemhedens skyld har jeg derfor bare slettet disse og gemt filen i csv-formattet.

Prostata.csv på nu gemt på mit skrivebord. Inden vi går rigtigt i gang er det en god ide, at åbne filen med et simpelt tekstprogram som TextEdit på Mac eller Notepad i Windows og gennemse den – fx gemmer min version af Excel data med et semikolon (;) som separator, ikke et komma. Det er vigtigt at vide når vi skal indlæse data i R.

Her kan man også se, at den øverste linie indeholder ”kolonne-navnene”, og de resterende linier indeholder data for godt og vel 500 patienter. En patient pr. linie. På Vandebilts hjemmeside kan man se en oversigt over hvad de forskellige forkortelser i filen står for.

Indlæs data i R

Herefter skal R startes op. Jeg vil anbefalde at du laver et nyt dokument og skriver alt din kode ind i denne fil og herefter copy-paster koden over i selve R programmet. Koden eksekveres bare ved at trykke på enter.

Vores datasæt kan indlæses i R med:

prostata <- read.table("/Users/Barnkob/Desktop/prostate.csv",
as.is = TRUE,
header = TRUE,
sep = ";",
row.names = 1
)

Her indlæses filens værdier til ”prostata” med funktionen read.table. <- er måden hvorpå vi binder data til en variable. Funktionen read.table laver selve arbejdet og læser vores fil – den har forskellige kommandoer, der sættes i parentesen og som man kan ændre på. Kommandoerne er adskilte af kommaer.

Den første kommando fortæller hvor filen er gemt. Header = TRUE fortæller funktionen at den første linie i csv-filen er kolonne-navnene. Sep = ; fortæller at de enkelte data i filen er afskilt af et semikolon – her kunne du også skrive , (komma) eller hvad der ellers adskiller data. Row.names = 1 fortæller at den første række (row) skal være den enkelte rækkes id. Hvis du vil vide mere om read.table funktionen kan du i R skrive:

help(read.table)

Prøv nu at skriv ”prostata”. I vinduet burde der nu komme en liste med alle informationerne i.

Hvis du bare vil have data fra en kolonne kan du skrive prostata$sz fx. Hvis du bare vil se de første fem værdier, kan du skrive prostata$sz[1:5].

Grafer

Nu da vi har indlæst data i R, er det let at laver grafer med det. Prøv fx at skrive:

plot(prostata$sz ~ prostata$sg)

Beeswarm er en tillæggesfunktion til R, der er lavet af Aron Eklund fra DTU. Første gang du bruger den skal den installeres med:

install.packages("beeswarm")

Du bliver nu bedt om en server at hente funktionen ned med. Vælg en i Danmark eller en langt væk. Det er vist godt det samme.

Først gang vi bruger funktionen, skal den indlæses i R med funktionen:

library(beeswarm)

Nu kan vi lave en ”beeswarm” med vores data:

beeswarm(prostata$sz ~ prostata$sg,
data = prostata,
method = "square",
log = FALSE,
pch = 16,
col = rainbow(11),
main = 'Stoerrelse og stadie',
xlab = 'Stadie',
ylab = 'Stoerrelse af primaere tumor'
)

I R kan man koble flere forskellige grafer ved at indlæse en graf-funktion, der har kommandoen ”add = TRUE” tilføjet. Så nu kan vi indlæse boxplot funktionen med samme data, således at hele koden ser således ud:

beeswarm(prostata$sz ~ prostata$sg,
data = prostata,
method = "square",
log = FALSE,
pch = 16,
col = rainbow(11),
main = 'Stoerrelse og stadie',
xlab = 'Stadie',
ylab = 'Stoerrelse af primaere tumor'
)
boxplot(prostata$sz ~ prostata$sg,
data = prostata,
add = TRUE
)

Grafen kommer til at se således ud:

Subgrupper

Men datasættet er faktisk lavet på patienter der alle har modtaget behandling. I rx kolonnen kan man se om patienterne har fået placebo (altså bare en sukkerpille), 0.2, 1 eller 5 mg østrogen-behandling.

Siden jeg bare er interesseret i den ubehandlet udvikling af prostata-cancer, vil jeg prøve at lave en subgruppe med alle de patienter der har modtaget placebo, og dermed ingen behandling. Det gøres således:

prostata.sub <- prostata[prostata$rx == "placebo", ]

Nu kan vi køre graf-funktionerne fra før, bare med prostata.sub i stedet for prostata. Resultatet bliver således:

Du kan læse mere om hvordan man laver subgrupper på denne hjemmeside.

Er der så en sammenhæng mellem størrelse og alvor af tumoren? Det er ikke muligt at vide alene med disse grafer – for at svare på det må vi istedet bruge nogle af de statistiske funktioner R har, men det bliver i et andet indlæg.

Men lad os lege med en enkelt overvejelse her: nemlig, at prostata’s størrelse vokser med alderen. Lad os inddele vores subgruppe i forskellige aldersgrupper og vise dem samlet.

Vi starter med at lave forskellige subgrupper:

prostata.sub0til60 <- prostata.sub[prostata.sub$age < 61, ]
prostata.sub61til70 <- prostata.sub[prostata.sub$age > 60 & prostata.sub$age < 71, ]
prostata.sub71til80 <- prostata.sub[prostata.sub$age > 70 & prostata.sub$age < 81, ]
prostata.sub81til100 <- prostata.sub[prostata.sub$age > 80 & prostata.sub$age < 101, ]


For at skabe et overblik, lad os fremstille alle grupper i den samme graf. Det gøres således:

par(mfrow=c(2,2))
beeswarm(prostata.sub0til60$sz ~ prostata.sub0til60$sg,
data = prostata.sub0til60,
method = "square",
log = FALSE,
pch = 16,
col = rainbow(11),
main = '0 til 60 aar',
xlab = 'Stadie',
ylab = 'Stoerrelse af primaere tumor'
)
boxplot(prostata.sub0til60$sz ~ prostata.sub0til60$sg,
data = prostata.sub0til60,
add = TRUE
)
beeswarm(prostata.sub61til70$sz ~ prostata.sub61til70$sg,
data = prostata.sub61til70,
method = "square",
log = FALSE,
pch = 16,
col = rainbow(11),
main = '61 til 70 aar',
xlab = 'Stadie',
ylab = 'Stoerrelse af primaere tumor'
)
boxplot(prostata.sub61til70$sz ~ prostata.sub61til70$sg,
data = prostata.sub61til70,
add = TRUE
)
beeswarm(prostata.sub71til80$sz ~ prostata.sub71til80$sg,
data = prostata.sub71til80,
method = "square",
log = FALSE,
pch = 16,
col = rainbow(11),
main = '71 til 80 aar',
xlab = 'Stadie',
ylab = 'Stoerrelse af primaere tumor'
)
boxplot(prostata.sub71til80$sz ~ prostata.sub71til80$sg,
data = prostata.sub71til80,
add = TRUE
)
beeswarm(prostata.sub81til100$sz ~ prostata.sub81til100$sg,
data = prostata.sub81til100,
method = "square",
log = FALSE,
pch = 16,
col = rainbow(11),
main = '81 til 100 aar',
xlab = 'Stadie',
ylab = 'Stoerrelse af primaere tumor'
)
boxplot(prostata.sub81til100$sz ~ prostata.sub81til100$sg,
data = prostata.sub81til100,
add = TRUE
)


Resultatet bliver:

Jeg håber at eksemplerne her har forklaret lidt om hvordan man laver grafer i R (og ikke så meget andet end det).

Det hele begyndte fordi en kammerat fra arbejde flere gange har brygget sin egen øl. De gør det absurd meget her i USA. Jeg investerede derfor i et start-kit fra Northern Brewer og startede med en “ekstrakt-øl” – det er en begynderøl, hvor man ikke skal tænke så meget selv.

Efter at have fuldt opskriften på selve brygdagen, så blev øllen smækket ned i vores kælder for at fermentere i 6 uger. De første par dage så det helt vildt ud – som man kan se i videoen herunder, så var der godt gang i fermenteringen.

Herefter døde den så helt ned igen. I dag har kæresten og jeg så smækket øllen på flaske. Der er blevet tilsat lidt ekstra suger for at starte gærcellerne lidt op igen og om to uger er øllen forhåbentlig drikkebar.

Det er egentlig ikke særlig svært at komme igang og man kan læse enormt meget om ølbrygning. To gode sider er:

How to Brew og Reddit’s Homebrewing forum.

Der findes og mange gode og sjove ølbrygnings podcasts, fx The Jamil Show og Brewing TV.

Knoglemarven er i det voksne liv sæde for dannelsen af de mange forskellige typer celler, vi finder i vores blod, heriblandt også T-celler. De stammer alle fra én type celle, nemlig den hematopoetiske stamcelle, som jeg vil fortælle lidt om i kommende indlæg.

Inden vi kommer så vidt, vil jeg dog gerne tegne et billede af det miljø, som denne særlige stamcelle befinder sig i. Det kaldes for den hæmatopoetiske, eller bloddannende, stamcelle-niche.

Den bloddannende stamcelle-niche

En niche er et specialiseret område, et mikro-miljø, der indeholder de rette betingelser for, at stam-cellerne kan overleve. De beskytter stamcellerne mod fremmede signaler, der kunne forstyrre deres udvikling. Samtidig sikrer miljøet også, at stamcellerne ikke deler sig ukontrolleret. Der findes nicher for mange af de andre stamceller, vi kender, fx hår stamceller, samt nicher i tarmen og i hjernen.

Nichens formål er at sikre en organiseret proliferation af stam-cellerne; at stam-cellerne udvikler sig – differentiering kalder man det – til de forskellige blodcelletyper; og endelig at disse frigives til blodet. Fik jeg sagt, at dette skal foregå på en organiseret måde? Det skal foregå på en organiseret måde!

Nichen opnår groft sagt denne organisering på to måder: 1) vha. en række støtte-celler, der gennem membran-bundende receptorer og udskillelse af overlevelses-signaller hjælper stamcellen med at vedligeholde sig selv, og 2) vha. en specifik anatomisk opbygning – eller topografisk organisering som det hedder på fynsk – der sikrer en bestemt asymmetri af støtteceller i nichen samt kommunikation med resten af kroppen.

Tilsammen udgør denne opbygning og de faktorer, der bliver udskilt i miljøet, den niche, der gør det muligt for stamcellen at overleve og kontinuerligt producere de enormt mange forskellige celler, der udgør blodets celler.

Kilder:

Kiel og Morrison. Uncertainty in the niches that maintain haematopoietic stem cells. Nature Reviews Immunlogy, 2008.
Nagasawa, Omatsu og Sugiyama. Control of hematopoietic stem cells by the bone marrow stromal niche:
the role of reticular cells. Trends in Immunology. 2011.
Moore et al. Stem Cells and Their Niches. Science, 2006.
Ross og Pawlina. Histology: A Text and Atlas. 2011.

Billedkilder:

Bone af Patrix/Flickr.
Fig. 247 fra Grey Anatomy of the Human Body, 1918.
Marrow Germinal Center, American Society of Hematology Image Bank.

Hvilken bakterie er det egentlig?

På rekord tid er bakterien blevet sekventeret, og frivillige forskere har på de 4 dage siden dataerne blev lagt ud, analyseret store dele af dens genetiske opbygning. Alt foregår åbent, og er tilgængelig for amatører som mig at analyserer. Se links i bunden her.

Vi ved nu, at bakterien er en såkaldt enteroaggregativ E. coli (EAEC) af O-gruppen 104:H4 der gennem horisontal genoverførsel, har fået det såkaldte shiga toksin (mere om det længere nede) samt adskillige plasmider med antibiotika-resistent. Bakterien er faktisk resistent for 14 forskellige typer antibiotika, hvilket er skræmmende meget – det kunne tyde på, at den oprindeligt har haft kontakt til miljøer med højt antibiotika-forbrug, fx et hospital eller landbrug.

Statens Serum Institut (SSI) har på baggrund af shiga toxinets tilstedeværelse kaldt bakterien for VTEC, men dette er i min optik lidt fejlagtigt, da den nye bakterie er fylogentisk meget tættere på en anden EAEC bakterie kaldt EC55989. Den aktuelle stamme deler 96% af dens gener med denne tidligere fundet stamme. Dette understreges af, at bakterien også udtrykker agg operonet, en samling gener der udtrykkes samlet, og som hjælper bakterien til at binde sig til tarmen og højst sandsynligt også til grønsager. Operonet findes i 36% af alle EAEC bakterier.

Enteroaggregative E. coli’er

EAEC bakterier findes både i ulande og i den vestlige verden, men er mest kendt for, at påvirke småbørn – den nye bakterie har stort set kun påvirket voksne over 20 år, hvilket giver anledning til lidt hovedkløen. Hvorfor rammes børn ikke i samme omfang af denne nye bakterie?

Som navnet ligger op til, aggregerer disse bakterier til hinanden og til tarmens mukøse epitel i den terminale del af ileum og hele colon. Det sker ved at udtrykke flere forskellige klæbende fimbriaer, der bedst kan beskrives som lange ”hår” på bakterien, der binder til hinanden og tarmvæggen.

Bakterien bruger fimbriaerne til, at finder sig til rette i tarmen, og producerer her biofilm, der beskytter den mod kroppens normale – og gode – bakterier samt kroppens immunforsvar. Tilhæftningen til tarm-epitelet er i celle-kulturer vist at resulterer i ødelagte mikrovilli, og resulterer i hæmoragisk nekrotisering af enterocytterne. Dette tillader bakterien, at invaderer kroppen og føre sammen med shiga toksinerne, til den blodige diarre patienter er beskrevet at have.

HHMI har lavet en fornem video der viser hvad der foregår når bakterien adhærerer til tarmvæggen, som de har lagt ud i forbindelse med epidemien. Du kan se den her.

Shiga toksin

Det der gør denne bakterie farlig er, at den har optaget et operon med shiga toksinet på. Shiga toksinet minder om et lignende toksin fra Shigella dysenteriae som det er opkaldt efter.

Shiga toksinet består af to dele: et aktivt toksin kaldt subunit A der ødelægger celler, og en del der transporterer subunit A ind i epitel-væggen på mindre blodkar, kaldt subunit B.

Når subunit A entrere cellevæggen på blodkarrene, standser den cellernes protein syntese ved at bevæge sig ind i det endoplasmatiske retikulum hvor den kløver RNA; netop vaskulært epitel skal kontinuerligt forny sig selv, så infektionen føre hurtigt til en nedbrydelse af blodkar og dermed til blødning. Et af symptomerne ved sygdommen er hurtig indsættende blodig diarre, opkast og evt. blodig urin, et par timer efter indtagelse af bakterien. Dette er evolutionært smart, da diarren vil indeholde bakterier, der så kan smitte andre.

Det skadede epitel og blødningen fører til aktiverede blodplader, der samler sig i store aggregater for at minimere skaden; samtidig kontraheres blodkarret, ligeledes for at mindske blødningen. Begge dele føre til en tilstand kaldt mikroangiopati, hvor mindre blodkar lukkes af, hvilket kan medføre iskæmi af organer såfremt nok blodkar påvirkes.

Heldigvis virker toksinet ikke på de større blodkar i kroppen, men mange organer rammes alligevel – det drejer sig især om nyren, hvor blodet bliver filtreret gennem små blodkar. Blodkar i tarmen, lungerne og hjernen påvirkes også, hvilket kan medføre stigende blodtryk. Det er således forståeligt at flere patienter i TV har udtalt at de havde hovedpine. Andre neurologiske symptomer er også beskrevet og i Tyskland er enkelte åbenbart gået i koma.

Hæmolyse af røde blodceller

Bakterien har desuden generne for tre typer hæmolysiner. Hæmolysiner er proteiner der sidder i bakteriens membran, og som får røde blodceller til at går i stykker; dette sker for at bakterien kan få de næringsstoffer blodcellerne har, især jern, der kan være en limiterende faktor i bakteriens vækst. Før hospitalerne begynder at udgive data omkring patienterne, er det dog svært at vide om dette rent faktisk sker i denne bakterie-stamme, eller om den blot har generne.

Hæmolytisk uræmisk syndrom

Hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS) opstår på baggrund af mikroangiopatien i nyrens glomeruli og destruktion af kroppens røde blodceller; HUS er netop beskrevet som en sygdom hvor blodceller ødelægges, nyren svigter og der er få blodplader i blodet. Det er altså en konsekvens af de forskellige gener som denne bakteriestamme har opsamlet, for at forbedre dens overlevelse, men som desværre kan have en dødelig udgang for den smittede.

Patienter behandles derfor bl.a. med dialyse hurtigst muligt for at undgå, at ødelægge nyren permanent. Fordi hele 627 ud af de godt og vel 2200 smittede har udviklet HUS, betegnes dette som et af de væreste E. coli udbrud i Europa nogensinde. Langt de fleste døde er dog sket i epidemiens begyndelse, og nu hvor læger ved at de skal være opmærksomme på HUS, tror jeg ikke tallet vil stige meget.

Hvor kommer den fra?

Baseret på de genetiske analyser frivillige har lavet hen over weekenden, virker det mest sandsynligt at bakterien blot er en evolutionær videreudvikling af en bakterie der sidst blev beskrevet i Tyskland i 2001 – læs især The Alignment Gap’s analyse af dette.  Imellem tiden har den blevet multiresistent overfor antibiotika og har optaget shiga toksinet. Bakterier deler genetiske informationer hele tiden, så der er intet unormalt i at dette sker. Det er evolution.

En økologisk gård i Tyskland blev først kædet sammen med udbruddet, men bakterien kan nu ikke findes der længere, hvilket gør det svært at sige om bakterien rent faktisk stammer herfra. Dens mange multiresistens-gener fortæller os dog, at den må have været udsat for et vist ”pres” for at beholde og akkumulere alle disse gener – det virker utroligt, at alle disse former for antibiotika skulle være blevet brugt i landbrug, men netop denne diskussion har kørt i Danmark for nyligt.

Links til crowd-surfing forskning omkring E. coli udbruddet:

Twitter: @BGI_Event, @mikethemadbiol, @mrrizkallah, #ecoli, #ehec og #eaec.

Samarbejde om annotering af bakterien: https://github.com/ehec-outbreak-crowdsourced/BGI-data-analysis/wiki

Blogs der dækker udbruddet:

Kat Holt
The on no sequences! Blog
David Studholme
Mike the Mad Biologist
Pathogens: Genes and Genomes
The Alignment Gap

Kilder:

EAEC plasmids og EAEC/STEC genomes, fra Kat Holt’s blog. Besøgt 6 juni 2011.
Kumar, Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 8th Edition, 2009.
Noris M og Remuzzi G, Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome, N Engl J Med 2009.
ProMedMail.org
Era7 Bioinformatics, Escherichia coli EHEC Germany outbreak preliminary functional annotation using BG7 system. Besøgt 6 juni 2011.
Zoja C, Buelli S, Morigi M, Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: pathophysiology of endothelial dysfunction, Pediatr Nephrol. 2010.
Bernier C, Gounon P og Bouguénec CL, Identification of an Aggregative Adhesion Fimbria (AAF) Type III-Encoding Operon in Enteroaggregative Escherichia coli as a Sensitive Probe for Detecting the AAF-Encoding Operon Family, Infect Immun. 2002.
Huang J, Motto DG, Bundle DR, Sadler JE, Shiga toxin B subunits induce VWF secretion by human endothelial cells and thrombotic microangiopathy in ADAMTS13-deficient mice, Blood 2010.
Pereira AL et al, Diarrhea-associated biofilm formed by enteroaggregative Escherichia coli and aggregative Citrobacter freundii: a consortium mediated by putative F pili, BMC Microbiol. 2010.

Billeder:
E. coli af Hukuzatuna/Flickr.
Fylogentisk træ af The Alignment Gap.
Thrombotic microangiopathy af Boonyarit Cheunsuchon/Flickr.

Tre egenskaber definerer T-celler; evnen til specifikt og effektivt at slå andre celler ihjel, evnen til at bevæge sig og infiltrere næsten alt væv i kroppen og evnen til ’huske’ tidligere infektioner og hurtigt reagere på dem igen.

Der er ingen tvivl om, at T-celler, sammen med de andre celler vi kalder det adaptive immunforsvar, spiller en betydningsfuld rolle for vores helbred. T-celler bekæmper især virus-inficerede celler og tumor-celler. En person med svage eller defekte dele af sit adaptive immunforsvar vil ofte blive udsat for infektioner, mens personer, der omvendt har over-aktive T-celler, risikerer at få angrebet og ødelagt organer. Begge situationer fører til sygdom. Det adaptive immunforsvar spiller også en stor rolle ved transplantation af organer og i en række nyere behandlingsmetoder, som jeg vil komme ind på senere.

En vigtig del af vores immunforsvar

T-celler dannes sammen med blodets andre komponenter fra stamceller i knoglemarven. Ud af de 6 liter blod vi i gennemsnit har, består kun 1% af celler, der udgør vores immunforsvar. Alligevel svarer det til ca. 7 milliarder ”hvide blodceller” – hvad man kalder alle celler involveret i immunforsvaret under et – pr. liter blod.

T-celler stammer fra en familie af celler, der kaldes lymfocytter. Ud af de 7 milliarder hvide blodceller består 25-27% af lymfocytter, og heraf er 70% T-celler. Det svarer til ca. 1,3 milliarder T-celler pr. liter blod. Disse tal er overraskende stabile mellem mennesker, hvilket peger på vigtigheden af at have tæt kontrol med dem. Mens mange af immunforsvarets andre celler har en relativ kort levetid, kan T-celler overleve op til flere år, enkelte en hel livstid.

T-celler udgør et cirkulerende forsvar

T-cellerne udgør sammen med de andre hvide blodceller et overvågningssystem for kroppen, der kontinuerligt dannes og cirkuleres gennem blodet til næsten samtlige organer i kroppen. Hvis de her bliver aktiveret, kan de i løbet af få døgn lokalisere og angribe celler, der fx er blevet inficeret med virus eller er ved at udvikle sig i en malign retning.

Kroppen har et kæmpe repertoire af T-celler, der alle kan angribe forskellige mål

Selvom vi har inddelt immunforsvarets celler i enkle grupper, så må det ikke skjule, at cellerne langt fra er ens; for alle T-celler gælder det ligefrem, at hver enkelt celle er programmeret til at være specifik for en helt unik sekvens af aminosyre – denne sekvens kaldes et antigen, og den kan være en del af hvilket som helst protein, kroppen ikke er skabt med. Ved nogle mennesker sker det dog, at kroppens T-celler fejlagtigt er specifikke for kroppens egne proteiner, hvilket fører til autoimmune sygdomme, som fx type 1 diabetes eller reaktiv artritis. Hvad en T-celle er specifik for – og dermed kan angribe – genereres med en stor grad af tilfældighed, når cellen dannes, en proces vi kommer tilbage til.

Det er ikke sikkert, at en T-celler nogensinde kan bruges – dvs. at den finder sit antigen – men hvis det sker, aktiveres cellen og begynder at duplikere sig i en process, der kaldes klonal ekspansion. Man siger, at cellen går fra at være en naiv til en effektor celle. Det føre til et stort antal T-celler, der alle er specifikke for og kan angribe det samme mål. Cellerne producerer samtidig et stort antal signal-stoffer, kaldet cytokiner, der påvirker andre celler i immunforsvaret samt normale celler omkring den syge celle; T-cellerne ligger sig tæt op af den syge celle og slår den ihjel. Når celler med antigenet er fjernet, forsvinder de fleste T-celler igen, mens en lille håndfuld ’hukommelses T-celler’ persisterer; hvis kroppen oplever samme infektion igen, kan de hurtigt reaktiveres.

Dette er første del af en række mindre indlæg, der alle handler om kroppens T-celler. De første indlæg vil koncentrere sig om dannelsen af T-celler, hvorefter vi vil bevæge os gennem alle de faser, en T-celle kan blive udsat for. Håbet er, at jeg kan formidle den nyeste viden, der findes om disse fantastisk celler samt dele ideer til, hvordan vi kan udnytte dem i vores behandlinger af sygdomme.

Kilder:

Immunologi. Den Store Danske, 2009.
Abbas et al. Cellular and Molecular Immunology, 5th edition, 2005, Saunders.
Ross og Pawlina. Histology: A Text and Atlas: With Correlated Cell and Molecular Biology, 6th edition 2011, Lippincott Williams & Wilkins.
Sakaguchi et al. Regulatory T Cells and Immune Tolerance, 2008, Cell.

Jeg har brugt følgende billeder der alle er udgivet under Creative Common licens:
Velkey M.

Vi besøgte Media Lab, som min indre nørd længe gerne har ville opleve. Selv her på MIT har stedet status af at være skørt, skævt og temmelig fantastisk. Media Lab er lavet ud fra en filosofi om at det er en god ide, at smide penge i hovedet på folk der både er kreative og intelligente og se hvad der kommer ud i den anden ende. Og ud kommer der. Deres selvudnævnte mission er, at gøre verden til et bedre sted og når man kigger på nogle af deres projekter, er det ikke små ting de sigter efter – tag fx deres One Laptop Per Child, hvor de har sendt over en million opladelig computer til børn i udviklingslande rundt omkring i verden. Computerne kan oplades uden strøm og indeholder tusinder af bøger, børnene kan dele med hinanden. Media Lab har også stået bag teknologierne brugt i LEGO Mindstorm, Kindles og Guitar Hero, bare for at nævne et par stykker.

Bygningen hvor de holder til, fostre heller ikke små tanker: den er helt ny og er fantastisk indrettet – bestemt et besøg værdigt hvis du skulle komme til Cambridge. Deres laboratorier er store åbne rum, der ser fuldstændig og komplet kaotiske ud, hvilket vist præcist er ideen – ”No boundaries, no walls, a flow of interdisciplinary ideas, and plenty of space to build and invent” udtalte den tidligere leder, da bygningen blev indviet.

Væk med læge-patient grænser

Den samme filosofi dominerer i deres New Media Medicine gruppe – de tror simpelthen ikke på, at der skal findes det man i fagtermer kalder ’læge-patient’ forholdet; den asymmetri der normalt eksistere mellem i forholdet mellem læge og patient står i modsætning til selv at få patienten inddraget og til en verden hvor alle patienter kan læse alt – og mere til – om deres sygdom på nettet.

Gruppen har derfor udviklet en række redskaber, der sætter folk i stand til at diagnosticere sig selv – fx gennem billige stetoskoper, iPhone apps der kan undersøge ens øjne, samt tøj, der laver kontinuerlige målinger af forskellige kropsfunktioner. Al denne information kan patienten – brugeren? – så bruge til, at diskutere sin sygdom med en læge, der nærmere agerer konsulent end behandler. Brugeren kan så selv beslutte sig for hvordan behandlingen skal se ud.

Informationen om den enkeltes sygdom kan også gemmes og deles, således at der indsamles enorme mængder data om alt hvad en person med en bestemt sygdom gør  og oplever. Denne data deles med andre patienter eller patientforeninger, og folk kan så se hvilken type mad og motion kombination, der virker for andre. Det hele går ud på at nedbryde den grænse der findes mellem læge og patienter og myndiggøre den syge.

Da jeg var på besøg, prøvede jeg et lille armbånd der kunne måle mit ’ophidselse-niveau’. Armbåndet blev brugt til at undersøge hvordan børn reagerede i hverdags situationer og i skolen. Den meget flinke forsker der fremviste båndet fortalte om, hvordan han prøvede at skabe en lettere hverdag med mindre ophidselse for børn med svær autisme. Vi havde meget sjov med det – jeg prøvede at hæve og sænke mit ophidselse-niveau med varierende held. Man får pludselig synliggjort en meget usynlig ting og jeg kunne ikke lade vær med at tænke på, at det kunne være sjovt at samle sådan data ind på mig selv gennem længere tid. Hvad ville der komme ud af det?

Lille spejl på væggen der…

De fremviste også et spejl der kunne fortælle ens hjerte rytme blot ved brug af et webcam. Kameraet sporer ens ansigt og måler den lys-mængde der bliver reflekteret – dette kan åbenbart korreleres med ens hjerterytme, hvem skulle have troet det? De er ved at udvikle en iPhone app selvfølgelig. Forestil dig at stå op om morgenen, gå i bad og mens man børster tænder kunne man blive opdateret på ens nyeste sundheds-data.

På mange måder er det en ekstrem version af hvad vi lærer på medicinstudiet nu til dags. Det store spørgsmål er selvfølgelig om patienter i virkeligheden ønsker dette. Der er mange der i disse dage nærmest forguder de skøre alternative mad-guruer, der med alt deres pseudovidenskab, prøver at overtale folk til, at leve på en helt bestemt måde. Jeg tror mange tiltrækkes af deres paternalistisk og kontante kommunikation: ’Har dit barn autisme? Så lad vær med at drikke mælk!’. ’Har du kræft? Så spis beta-karoten!’ osv, osv. Det er lette fiks på komplekse sygdomme, der mest af alt tjener til at fede madguruernes pengepung op. Jeg tror dog de er tiltrækkende fordi man er i en sårbar situation når man er syg og derfor søger råd der virker betryggende. Spørgsmålet er hvordan man sikre, at patienter ikke bare skal bære deres sygdom selv, men at man faktisk hjælper dem videre.

Jeg ved ikke om denne fuldstændige åbne filosofi vil virke – men jeg er virkelig fascineret af gruppens åbenbare lyst til at ville gøre en forskel. Det var sjovt og inspirerende at møde en gruppe mennesker, der tænker markant nyt og arbejder hårdt for at se deres arbejde udført.

Kilder

Billede af One Lap Per Child.
Where Ideas Can Flow, artikel i Boston Globe.