Esomeprazol

ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO (ERGE)

noreply@blogger.com (Química Orgánica) — Sat, 25 Feb 2012 09:33:00 +0000

La acidez es una sensación incómoda pero común de ardor o calor en el pecho. Aunque el dolor asociado con la acidez estomacal se siente en el pecho, no tiene nada que ver con su corazón. En cambio, la acidez es causada por el ácido del estómago.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es una enfermedad digestiva crónica que ocurre cuando el esfínter esofágico inferior se abre espontáneamente, durante períodos variables de tiempo, o no se cierra correctamente y el contenido del estómago asciende hacia el esófago (Figura 01).

Figura 01. Imagen en rayos X del tórax y abdomen de un paciente que tiene una gastrostomía. Se inyectó medio de contraste (líquido opaco) en el estómago, y se puede ver como el líquido se desplazó hacia arriba, llenando todo el esófago. Este paciente tenía una severa esofagitis inducida por reflujo.
(Cortesía de: es.wikipedia.org)

La comida que ingerimos viaja desde la boca hasta el estómago a través de un tubo hueco llamado esófago. Antes de entrar en el estómago, la comida debe pasar a través de un músculo apretado en la parte inferior del esófago, llamado esfínter esofágico inferior. El esfínter esofágico inferior impide que los alimentos viajen desde el estomago hacia el esófago.

Una vez en el estómago, los jugos gástricos digieren los alimentos. Dichos jugos son muy fuertes y pueden dañar la mayoría de las partes del cuerpo. Afortunadamente, nuestro estómago está protegido de su propio ácido por una capa especial de mucosa. El esófago, sin embargo, no tiene ninguna protección especial. Si el esfínter esofágico inferior no se cierra completamente, la parte inferior del esófago puede ser dañada por el ácido del estómago. Cuando esto sucede, se puede experimentar acidez estomacal.

Las condiciones tales como la hernia hiatal, el embarazo o la diabetes pueden predisponer a los individuos a la enfermedad por reflujo. Los bebés, los bebés prematuros, en particular suelen experimentar la enfermedad por reflujo.

La acidez es el más común de los síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Cambios en la voz pueden ocurrir, sobre todo al despertar. La ronquera es típica y el resultado de ácido en el estómago irrita las cuerdas vocales. Las siguientes complicaciones asociadas a la ERGE son graves y requieren atención médica inmediata:

Estenosis esofágica: se trata de un estrechamiento del esófago que hace que sea difícil de tragar alimentos o líquidos.

Esofagitis erosiva: esto se traduce en la formación de úlceras en el esófago.

Vómito con sangre o sangre en las heces: presencia de sangre en las heces, pueden parecer oscuras o alquitranadas.

El esófago de Barrett (EB) y las úlceras: estas son causadas por la exposición prolongada del esófago al ácido del estómago. El esófago de Barrett (EB) algunas veces precede el cáncer del esófago (Figura 02).

El cáncer esofágico (adenocarcinoma): este se ha vuelto más común en los últimos 20 años y está relacionado con la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y el esófago de Barrett (EB).

Figura 02. Imagen de endoscopia del Esófago de Barrett.
(Cortesía de: fingus.files.wordpress.com)

Además de la medicación y de las modificaciones en el estilo de vida se recomienda lo siguiente:

En lugar de grandes cantidades de comida, comer comidas pequeñas con más frecuencia.

Evitar la cafeína que contienen los alimentos y bebidas (por ejemplo, café, té, bebidas gaseosas, chocolate).

Evitar los alimentos que disminuyen la presión del esfínter esofágico inferior (por ejemplo, la menta, los alimentos grasos o fritos, el alcohol).

Evitar los alimentos ácidos que pueden irritar el esófago (por ejemplo, comidas picantes, frutas y jugos cítricos, tomates, salsa de tomate).

Si se tiene sobrepeso, bajar de peso. Las personas con exceso de peso tienen una mayor incidencia de la enfermedad por reflujo.

Dejar de fumar. Fumar debilita el esfínter y el reflujo aumenta.

No comer inmediatamente antes de acostarse.

No acostarse inmediatamente después de una comida (lo ideal es esperar por lo menos 3 horas). Se recomienda elevar la cabecera de la cama de 4 a 6 pulgadas, si se experimenta pirosis nocturna.

Actualmente el tratamiento para la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se basa en la supresión del ácido provocado en el estómago. Los medicamentos que han mostrado ser efectivos son los inhibidores de la bomba de protones como el esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol. Sin embargo, el esomeprazol (Figura 03)es una nueva forma mejorada de omeprazol y se ha encontrado más eficiente para proporcionar alivio sostenido al dolor ocasionado por la acidez estomacal.

Figura 03. Esomeprazol previene la formación de ácido en el estómago.
(Cortesía de: pharmacheck.com)

REFERENCIAS:

«What Is Heartburn/Gastroesophageal Reflux Disease?». Consultado el 22/02/2012.

«What Causes Heartburn/GERD?». Consultado el 22/02/2012.

«What Are the Risks of Heartburn/GERD?». Consultado el 22/02/2012.

«Medical Treatment». Consultado el 22/02/2012.

«Proton Pump Inhibitors». Consultado el 22/02/2012.

¿QUÉ ES EL ESOMEPRAZOL?

noreply@blogger.com (Química Orgánica) — Fri, 24 Feb 2012 10:13:00 +0000

El esomeprazol es el primer Inhibidor de la Bomba de Protones (IBP) desarrollado como isómero. Los isómeros son compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos, o bien en la disposición de sus átomos en el espacio. Hay diferentes tipos de isómeros (Figura 01): los isómeros estructurales como el butano y el isobutano tienen la misma fórmula molecular, pero estructuras y enlaces claramente diferentes, mientras que los estereoisómeros son estructuralmente idénticos, pero difieren en la disposición tridimensional en el espacio de sus átomos. Los estereoisómeros pueden dividirse en dos grupos: los isómeros ópticos, que pueden explicarse con imágenes especulares uno de otro, y los diasteroisómeros, que son todos los demás compuestos estereoisoméricos.

Figura 01. Resumen de los diferentes tipos de isómeros.
(Cortesía de: dfarmacia.com)

En cuanto al esomeprazol podemos decir que se trata del isómero (S) del omeprazol que difiere notablemente de éste en su farmacocinética y farmacodinamia, lo que produce significativos beneficios clínicos. Posee un ventajoso metabolismo que produce una mayor biodisponibilidad y una farmacocinética más uniforme que omeprazol y, por tanto, un mayor acceso a la bomba de protones. La mayor uniformidad de la farmacocinética de esomeprazol de unas personas a otras, en comparación con omeprazol, se traduce en una mayor predecibilidad de la respuesta.

El control del ácido alcanzado con esomeprazol es mayor, más rápido y más mantenido en comparación con el conseguido con omeprazol. El control del ácido alcanzado con esomeprazol es más previsible que el conseguido con otros Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) (Figura 02).

Figura 02. Inhibición específica de la bomba de protones gástrica por esomeprazol.
(Cortesía de: dfarmacia.com)

Se han realizados extensos estudios preclínicos y clínicos de fase 1 con esomeprazol en los que se ha documentado su metabolismo, su farmacocinética y su farmacodinamia en las personas sanas y en los pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE). Los resultados demuestran que esomeprazol tiene un metabolismo ventajoso que le permite una mayor biodisponibilidad en comparación con omeprazol y un control superior de la secreción gástrica de ácido en comparación con otros Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP).

El omeprazol es una mezcla de dos isómeros ópticos, el isómero (R) y el isómero (S) que es esomeprazol, por lo que resulta ser una mezcla racémica. En los fármacos, la isomería puede tener una importancia clínica considerable.

Aproximadamente el 25% de todos los fármacos comercializados son mezclas racémicas, entre ellas, todos los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) disponibles en el mercado. Los isómeros que constituyen una mezcla racémica a menudo difieren en su actividad farmacodinámica, ya sea desde el punto de vista cualitativo o cuantitativo y en sus propiedades farmacocinéticas.

Esto se debe a que los sistemas enzimáticos y los receptores muestran casi siempre una preferencia estereoquímica por uno de cada par de isómeros ópticos.

REFERENCIAS:

«Medicamentos de vanguardia: Esomeprazol». Consultado el 26/02/2012.

CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES Y ELÉCTRICAS DEL ESOMEPRAZOL

noreply@blogger.com (Química Orgánica) — Thu, 23 Feb 2012 10:16:00 +0000

ESTRUCTURA DEL ESOMEPRAZOL

Cada molécula de esomeprazol está constituida por 17 átomos de carbono (C), 19 átomos de hidrógeno (H), 3 átomos de nitrógeno (N), 3 átomos de oxígeno (O) y 1 átomo de azufre (S). Tiene una masa molecular de 345.417 g/mol (Figura 01).

Figura 01. Estructura del esomeprazol. (Realizada usando el software ChemBioOffice 2010)

GRUPOS FUNCIONALES

El esomeprazol está constituido principalmente por el benzimidazol (C₇H₆N₂), el cual es un hidrocarburo aromático y heterocíclico, caracterizado por la fusión de benceno e imidazol (Figura 02).

Figura 02. Benzimidazol. (Realizada usando el software ChemBioOffice 2010)

Enlazados al benzimidazol encontramos los siguientes grupos funcionales o conjunto de estructuras submoleculares:

2 grupos metilo (CH₃–), el más simple de los grupos alquilo. Es un grupo funcional de carácter hidrófobo que consta de un átomo de carbono (C) y tres de hidrógeno (H). Es siempre una parte o fracción, generalmente un sustituyente, dentro de una molécula orgánica mayor (Figura 03).

Figura 03. Grupos metilo (CH₃–). (Realizada usando el software ChemBioOffice 2010)

1 grupo metileno (–CH₂–), es un carbeno conocido como metileno, los carbenos son compuestos orgánicos altamente reactivas con un átomo de carbono bivalente con solo 6 electrones de valencia atómica. (Figura 04).

Figura 04. Grupo metileno (–CH₂–). (Realizada usando el software ChemBioOffice 2010)

2 grupos alcoxi (CH₃–O–), pertenecientes al grupo funcional éter. Los éteres son aceptores electrónicos por vía sigma, por la alta electronegatividad del oxígeno, y dadores electrónicos por vía pi, por los pares electrónicos solitarios. Los éteres tienen muy poca reactividad química, debido a la dificultad que presenta la ruptura del enlace C—O. La estructura angular de los éteres se explica bien asumiendo una hibridación sp³ en el oxígeno, que posee dos pares de electrones no compartidos. Debido a que el ángulo del enlace C—O—C no es de 180º, los momentos dipolares de los dos enlaces C—O no se anulan; en consecuencia, los éteres presentan un pequeño momento dipolar neto (Figura 05).

Figura 05. Grupos alcoxi (CH₃–O–). (Realizada usando el software ChemBioOffice 2010)

1 grupo piridil (C₅H₄N–), el grupo funcional piridilo es un derivado de piridina (Figura 06).

Figura 06. Grupo piridil (C₅H₄N–). (Realizada usando el software ChemBioOffice 2010)

1 grupo sulfóxido (–SO–), un sulfóxido es un compuesto que contiene un grupo sulfinilo enlazado a dos átomos de carbono; también pueden ser considerados como tioéteres oxidados (Figura 07).

Figura 07. Grupo sulfóxido (–SO–). (Realizada usando el software ChemBioOffice 2010)

QUIRALIDAD DEL AZUFRE

El enlace entre el azufre y el oxígeno difiere del convencional doble enlace entre el carbono y el oxígeno (por ejemplo, en las cetonas). La interacción azufre-oxígeno tiene un carácter electrostático, que produce un significante carácter dipolar, con la carga negativa centrada en el oxígeno (Figura 08).

Figura 08. Resonancia del Sulfóxido. (Cortesía de: es.wikipedia.org)

Un par de electrones libres reside en el átomo de azufre dándole una geometría molecular tetraédrica. Cuando ambos grupos orgánicos son distintos, el azufre actúa como un centro quiral (Figura 09).

Figura 09. Geometría tetraédrica del sulfóxido. (Cortesía de: es.wikipedia.org)

La energía necesaria para invertir este centro es lo suficiente alta como para convertir a los sulfóxidos en ópticamente estables. Es decir que el índice de racemización es bajo a temperatura ambiente. Los sulfóxidos quirales encuentran utilidad en ciertas drogas como el esomeprazol y Armodafinil, y también son empleados como auxiliares quirales.

REFERENCIAS:

«Éter (química)». Consultado 25/02/2012.

«Piridina». Consultado 25/02/2012.

«Sulfóxido». Consultado 23/02/2012.

«Grupo alcoxi». Consultado 25/02/2012.

«Metil». Consultado 25/02/2012.

«Esomeprazole». Consultado 23/02/2012.

«Benzimidazol». Consultado 25/02/2012.

«Pyridyl Functional Group». Consultado 26/02/2012.

CARACTERÍSTICAS FUNCIONALES DEL ESOMEPRAZOL

noreply@blogger.com (Química Orgánica) — Mon, 20 Feb 2012 10:19:00 +0000

MECANISMO DE ACCIÓN

El esomeprazol bloquea la ATPasa-H⁺/Na⁺ presente en la superficie de la membrana de las células parietales de la mucosa gástrica, que representa la vía final común de la secreción ácida, independientemente de cual sea el agente secretagogo (acetilcolina, gastrina o histamina) (Figura 01). La función fisiológica de la ATPasa-H⁺/Na⁺ (114 KDa) es intercambiar H⁺ por Na⁺ en una proporción 1:1, siendo capaz de promover la secreción de protones incluso contra gradientes (pH = 1) un millón de veces superiores a las concentraciones de H⁺ existentes en la célula parietal en condiciones fisiológicas (pH = 7,4).

Figura 01. La ATPasa-H⁺/Na⁺ es la vía final de la secreción de ácido clorhídrico por la célula parietal gástrica. CCK2: receptores para colecistocinina. [Ca²⁺]i: concentración de calcio intracelular. H2: receptores histaminérgicos H2. M3: receptores muscarínicos M3.
(Cortesía de: semes.org)

Como otros Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP), el esomeprazol es una base débil muy liposoluble, que tras absorberse en el intestino delgado atraviesa con facilidad las membranas celulares y alcanza la célula parietal gástrica (pH = 7,4). Como se muestra en la (Figura 02), desde aquí, difunde a los espacios canaliculares, donde el pH ácido (2,0-3,0) protona al esomeprazol y lo convierte en un derivado sulfonamido muy hidrofílico, que ya no es capaz de atravesar la membrana de la célula parietal y que, por tanto, se acumula en la luz del canalículo parietal. A este nivel, forma puentes disulfuro con los residuos de cisteína localizados en las posiciones 321, 813 y 892 de la cadena a de la ATPasa-H⁺/Na⁺, formándose así un complejo que inhibe de forma irreversible, no competitiva y dosis-dependiente la actividad del enzima.

Figura 02. Mecanismo de acción de los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP).
(Cortesía de: semes.org)

Una vez inhibida la ATPasa-H⁺/Na⁺ de la célula parietal, la recuperación de la actividad enzimática implica la síntesis de nuevas moléculas de la enzima por la célula parietal. Este proceso requiere más de 18 horas, lo que explicaría porqué esomeprazol, al igual que otros Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP), mantienen el pH gástrico por encima de 4 más tiempo a lo largo del día que otros fármacos utilizados en el control de la secreción gástrica ácida (p.ej. antihistamínicos H₂, anticolinérgicos). De hecho, los efectos del esomeprazol pueden llegar a durar hasta 4 días tras la administración de una dosis única. En pacientes infectados por Helicobacter pylori, esomeprazol reduce la motilidad de H. pylori, su adhesión a las células epiteliales y la destrucción de éstas y revierte el paso de la forma cocoide a la espiral. También inhibe la ureasa y la ATPasa-H⁺/Na⁺ que crean el medio ácido (pH < 3) que facilita la supervivencia del H. pylori en estómago y duodeno.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS

El control de la acidez intragástrica e intraesofágica previene la lesión de la mucosa digestiva y los síntomas relacionados con la acidez (regurgitación ácida, pirosis, ulceración de la mucosa). La actividad de la pepsina depende del pH gástrico, disminuyendo rápidamente cuando éste aumenta por encima de 4 (Figura 03). Por otro lado, en pacientes con ERGE, la supresión de los síntomas y la cicatrización de la mucosa digestiva se correlaciona directamente con la proporción de tiempo que a lo largo de las 24 horas el pH intragástrico alcanza valores > 4. Además, un pH intragástrico > 3 representa el umbral para la cicatrización de la úlcera duodenal y determina la erradicación del H. pylori. Por todo lo anterior, es evidente que el objetivo terapéutico en los pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) es mantener el pH por encima de 4 el mayor tiempo posible.

Figura 03. A) La actividad de la pepsina depende del pH gástrico, disminuyendo cuando aumenta por encima de 4. B) La cicatrización de la ERGE es proporcional al tiempo que el pH es > 4 a lo largo del día.
(Cortesía de: semes.org)

Tanto en modelos animales como en pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE), el esomeprazol reduce la acidez gástrica, tanto en condiciones basales como tras estimulación con pentagastrina o histamina. Más aún, esomeprazol inhibe más la secreción inducida por pentagastrina y produce un aumento más rápido y más prolongado del pH gástrico por encima de 4 que omeprazol o R-omeprazol. En la (Figura 04) se muestra como tras 1 ó 5 días de tratamiento con 20 mg/día durante 5 días, el porcentaje de pacientes controlados con esomeprazol es mayor que con omeprazol. En ensayos clínicos comparativos, esomeprazol (20 y 40 mg/día) mantiene el pH intragástrico > 4 durante 12,7 y 16,8 horas, respectivamente, mientras que 20 mg de omeprazol lo hacen durante 10,5 horas (P < 0,001). Estas diferencias explican porque en pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) y Esofagitis Erosiva (EE), esomeprazol produce un mayor porcentaje de cicatrizaciones que omeprazol. En estudios comparativos con otros Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP), esomeprazol (40 mg/día) mantiene el pH gástrico > 4 durante más tiempo que omeprazol (20 mg/día), lansoprazol (30 mg/día), pantoprazol (40 mg/día) o rabeprazol (20 mg/kg).

Figura 04. Inhibición de la secreción ácida estimulada con pentagastrina.
(Cortesía de: semes.org)

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

El esomeprazol es un profármaco que a pH ácido se activa dando lugar a un derivado sulfonamido hidrófilo que no se absorbe; por este motivo se administra por vía oral con recubrimiento entérico. El esomeprazol se absorbe intensa y rápidamente en el intestino delgado y pasa al torrente sanguíneo, siendo su biodisponibilidad por esta vía (65%) superior a la de omeprazol (53%); además, su biodisponibilidad aumenta tras administración repetida, siendo del 85% al cabo de 5 días de tratamiento. Su acción aparece al cabo de 1 hora y alcanza concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 1-2 horas. Se une a proteínas plasmáticas en un 97%, presenta un pobre volumen de distribución (0,22 L/Kg) y una semivida de 0,8 horas. El esomeprazol se biotransforma en el hígado a través de las isoformas del citocromo P450 CYP2C19 (dando lugar a derivados hidroxi y desmetilados) y, en menor grado, del CYP34A (que produce una sulfona de esomeprazol), eliminándose casi el 80% de la dosis administrada en forma de metabolitos inactivos por orina (sólo un 1% sin biotransformar) y el 20% restante por bilis. El 95% del fármaco administrado se recupera del organismo a las 48 horas de su administración, lo que indica que no existe el peligro de que esomeprazol se acumule tras administración repetida una vez al día. No se ha demostrado que esomeprazol se interconvierta en R-omeprazol en el organismo.

Esomeprazol, omeprazol y R-omeprazol se biotransforman por diversas isoformas del citrocromo P450, pero la participación de las isoformas CYP2C19 y CYP34A es bien distinta (Figura 05). Así, el esomeprazol se biotransforma en un 73% a través del CYP2C19 y el 27% restante a través del CYP3A4, mientras que el 94% del R-omeprazol se biotransforma a través del CYP2C19. Esta diferencia explica porque el esomeprazol presenta un aclaramiento hepático 3 veces más lento (15 μL/min/mg de proteína) que el de R-omperazol (43 μL/min/mg de proteína) u omeprazol.

Figura 05. La biotransformación de Nexium es estereoselectiva.
Cl: velocidad de aclaramiento del fármaco.
(Cortesía de: semes.org)

Esta biotransformación más lenta explicaría la mayor biodisponibilidad oral del esomeprazol y, lo que es más importante, porque el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas a lo largo del tiempo (AUC) de esomeprazol es significativamente mayor (P < 0,05) que la de omeprazol a todas las dosis ensayadas (Figura 06). Este hallazgo es muy importante, ya que el grado de inhibición de la secreción gástrica ácida producida por los Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) se correlaciona mejor con el AUC que con las concentraciones plasmáticas del fármaco. Es decir, que cuanto mayor sea el AUC, mayor será la cantidad de fármaco que alcance los canalículos de la célula parietal e inhiba la ATPasa-H⁺/Na⁺ y mayor también el control de la secreción gástrica ácida producida. Dado que acabamos de ver que el esomeprazol presenta un AUC mayor que la de omeprazol, es evidente que alcanza mayores concentraciones a nivel de la ATPasa-H⁺/Na⁺. Además, en pacientes con Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE), la administración de esomeprazol durante 5-7 días se acompaña de una reducción en el efecto de primer paso y en la velocidad del aclaramiento sistémico del fármaco (desde 17 L/hora tras la primera dosis hasta 9 L/hora tras administración repetida). El resultado es que tras administración repetida de esomeprazol, aumentan su biodisponibilidad oral (hasta un 85%), su semivida (1,3 horas) y su AUC. Todos estos cambios se traducen en:

Figura 06. En pacientes con ERGE, los valores del área bajo la curva (AUC) tras la administración de esomeprazol (Nexium) son muy superiores a los de omeprazol.
(Cortesía de: semes.org)

Un mejor control de la secreción ácida gástrica, una reducción de los síntomas de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE) y un mayor porcentaje de cicatrizaciones de la Esofagitis Erosiva (EE) que el omeprazol, algo que ha sido confirmado en ensayos clínicos comparativos controlados.

Una menor variabilidad interindividual en el aumento del pH intragástrico y una respuesta clínica a esomeprazol más predecible que la observada tras la administración de omeprazol.

REFERENCIAS:

«Farmacología de esomeprazol». Consultado 21/02/2012.