Wat je moet weten over het Brugada-syndroom

• Het Brugada-syndroom is een belangrijke oorzaak van plotselinge hartdood en wordt typisch gezien bij:
  • Mannen
  • < 40 jaar
  • Ritmestoornissen of plotse syncope in rust
  • Een positieve familieanamnese voor plotse hartdood
• Het ECG kan zeer suggestief zijn
• Bij een suggestief ECG is farmacologische provocatie als diagnosticum aangewezen
• De behandeling is plaatsing van een Implanteerbare Cardioverter Defibrillator of medicamenteus

Welkom bij dit tweeluik over het Brugada-syndroom. In het eerste deel hebben we de basale kennis over het ECG weer even opgefrist, zijn we ingegaan op de pathofysiologie én zijn we wijzer geworden over het ECG typerend voor het Brugada-syndroom. In dit tweede deel gaan we het hebben over het stellen van de diagnose, de ontmaskering van het Brugada-syndroom, de risicostratificatie en tot slot natuurlijk de behandeling.

Diagnose

De diagnose het Brugada-syndroom mag worden gesteld indien er sprake is van het type 1 ECG-afwijking ofwel spontaan ofwel uitgelokt door een provocatietest middels een Na⁺-kanaalblokker. Eveneens wordt de diagnose gesteld indien middels farmacologische provocatie het type 2 of 3 ECG verandert in een type 1 ECG, zie Figuur 1.^4,12  Het type 2 of 3 ECG zijn alleen suggestief voor de aandoening. Naast het Brugada-syndroom zijn er vele andere (cardiale) ziektebeelden welke ST-segment elevatie vertonen in de rechter precordiale afleidingen. Denk aan ziektebeelden zoals een STEMI, myocarditis, pericarditis, rechter bundeltakblok, rechter ventrikel ischemie, linker ventrikel hypertrofie, hypothermie of hyperkaliëmie.⁴

Fig. 1. Positieve farmacologische provocatietest door i.v. toediening van ajmaline bij een patiënt met een verborgen Brugada-syndroom. Bij de start is er duidelijk een normaal ECG te zien, waarna na toediening van het medicament de typische vorm passend bij het Brugada-syndroom duidelijk wordt. Goed te zien in de precordiale afleidingen V1-V3.

De ontmaskering van het Brugada-syndroom

Tabel 1 toont een overzicht van verschillende farmaca en factoren welke het Brugada-syndroom kunnen uitlokken of zichtbaar kunnen maken. Plotse hartdood treedt bij patiënten met het Brugada-syndroom vooral ’s nachts op. Dit wordt verklaard doordat een traag hartritme de repolarisatiestoornissen bevordert en een versneld hartritme daarentegen beschermt. De repolariserende kaliumstroom is een snelle stroom, maar blijft langdurig geïnactiveerd. Aangezien deze ionenstroom het overwicht heeft bij het Brugada-syndroom, zullen de repolarisatiestoornissen afnemen indien deze kanalen geïnactiveerd zijn.^4,13 Wellicht verrassend is dat koorts, wat juist gepaard gaat met een versneld hartritme, óók het Brugada-syndroom kan uitlokken. Dit wordt verklaard doordat Na⁺-kanalen temperatuurgevoelig zijn en sneller worden geïnactiveerd bij koorts.^4,13 Daarnaast wordt gedacht dat alcohol een direct aritmogeen effect heeft door remming van de natriumkanalen.^14,15 Verder hebben kleine onderzoeken aangetoond dat toediening van glucose met of zonder insuline het Brugada-syndroom kan uitlokken dan wel ST-segment elevaties doet toenemen. Het pathofysiologische mechanisme hierachter is nog niet opgehelderd.^16,17 

Tabel 1. Farmaca en andere oorzaken die een Brugada-syndroom kunnen ontmaskeren

Risicostratificatie

Voor het kiezen van de juiste behandeling is risicostratificatie essentieel. Patiënten met een syncope én spontaan type 1 ECG hebben een significant verhoogd risico op ventriculaire aritmieën ofwel acute hartdood. De literatuur is niet eenduidig over welke andere risicofactoren significant zijn.^3,5,18 In enkele onderzoeken wordt beschreven dat patiënten met het spontaan type 1 ECG een hoger risico op aritmieën hebben in vergelijking met patiënten met het verborgen type 1 ECG. Eveneens wordt het mannelijk geslacht als risicofactor benoemd.^7,8,19,20 De incidentie van cardiale events per jaar bij patiënten met het type 1 ECG met en zonder syncope is respectievelijk 1.9% en 0.5%.¹⁸ Om deze cijfers in perspectief te plaatsen; het jaarlijks risico op overlijden door welke oorzaak dan ook bij mannen van middelbare leeftijd is 0.4%.¹⁹ Tabel 2 geeft weer welke risicofactoren mogelijk gepaard gaan met een hoger risico op maligne aritmieën.

Tabel 2. Risicofactoren voor het ontstaan van ventriculaire aritmieën 

Behandeling

De enige doelmatige behandeling van het Brugada-syndroom is (preventieve) implantatie van een Implanteerbare Cardioverter Defibrillator (ICD). Implantatie van een ICD is voorbehouden aan een specifieke patiëntengroep met een verhoogde kans op plotse hartdood. De ESC guideline uit 2015 adviseert ICD-implantatie aan patiënten die een circulatiestilstand hebben overleefd en aan patiënten die spontaan sustained ventrikel tachycardie vertonen (klasse I aanbeveling). Verder moet ICD-implantatie overwogen worden bij patiënten met het spontaan type 1 ECG en syncope in de voorgeschiedenis (klasse IIa aanbeveling).¹² Het levenslange complicatierisico van een ICD kan wel oplopen tot 45%; hiermee wordt het belang van goede risicostratificatie onderstreept.^9,19,21 Verdere (klasse II) aanbevelingen zijn te vinden in de ESC guideline 2015.

Naast de ICD spelen ook medicijnen een belangrijke rol in de behandeling van het Brugada-syndroom. Dit geldt in de volgende situaties:

1. De acute behandeling van aritmische stormen.
2. Het voorkomen van aritmieën bij patiënten die herhaaldelijk een ICD-shock hebben gekregen.
3. Patiënten met een (relatieve) contra-indicatie voor ICD implantatie.

Quinidine, een middel wat de repolariserende kalium ionenstroom blokkeert, is op dit moment het meest gebruikte medicijn ter preventie van ventriculaire aritmieën. Echter, er is nog geen data beschikbaar dat kan bevestigen dat de kans op plotseling hartdood hierdoor ook vermindert.^12,21 Verder hebben recente veelbelovende studies aangetoond dat epicardiale ablatie in de right ventricular outflow tract aritmische stormen kan voorkomen. ^12,19,22

Tot slot worden aan alle patiënten met het Brugada-syndroom de volgende leefstijladviezen geadviseerd: 

1. Voorkomen van excessief alcoholgebruik
2. Vermijden van grote maaltijden
3. Koorts direct behandelen met antipyretica
4. Vermijden van medicatie welke het Brugada-syndroom kunnen uitlokken. Uitgebreide informatie hierover is te vinden op de website http://www.brugadadrugs.org. 

De aanbevolen behandeling van asymptomatische patiënten met het verborgen type 1 ECG bestaat uit bovenstaande leefstijladviezen zonder verder invasief dan wel medicamenteus ingrijpen.¹²

Conclusie

Het Brugada-syndroom is een erfelijk en ingrijpend syndroom, waarbij levensbedreigende ritmestoornissen voorkomen kunnen worden door vroegtijdige herkenning. Tot op heden is er slechts één echt doelmatige maar invasieve behandeling: het plaatsen van een ICD. 

Key points

• Het Brugada-syndroom is een erfelijke aritmogene ziekte, met mutaties aan het Na⁺-kanaal in een structureel normaal hart 
• Vaker voorkomend bij mannen < 40 jaar
• Diagnostisch = Opgetrokken J-punt + convex ST-segment + negatieve T-golf op het ECG
• Spontaan type 1 ECG én syncope > significant verhoogd risico op acute hartdood
• Hoeksteen in de behandeling: ICD en/of Quinidine

Auteur: Simone Anna Kooistra, ANIOS SEH Medisch Centrum Leeuwarden

Reviewer: Dr. Heleen Lameijer, SEH-arts KNMG Medisch Centrum Leeuwarden

 

Met dank aan: het boek ‘ECG uit of in het hoofd’ voor alle mooie afbeeldingen die ik heb mogen gebruiken. Auteurs: Erik Andries, Roland Stroobandt, Jan de Pooter, Fons Verdonck en Fons Sinnaeve.

Literatuurlijst deel 1 en 2

1. Chugh SS, Kelly KL, Titus JL. Sudden Cardiac Death With Apparently Normal Heart. Circulation. 2000;102(6):649-654. doi:10.1161/01.CIR.102.6.649

2. Drory Y, Turetz Y, Hiss Y, et al. Sudden unexpected death in persons less than 40 years of age. Am J Cardiol. 1991;68(13):1388-1392. doi:10.1016/0002-9149(91)90251-F

3. Mizusawa Y, Wilde AAM. Brugada syndrome. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2012;5(3):606-616. doi:10.1161/CIRCEP.111.964577

4. Andries E, Stroobandt R, De Pooter J, Verdonck F SF. ECG Uit of in Het Hoofd. 6th ed.; 2016. doi:2016/5779/41

5. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation. 2002;105(11):1342-1347. doi:10.1161/HC1102.105288

6. Milman A, Andorin A, Gourraud JB, et al. Age of First Arrhythmic Event in Brugada Syndrome: Data from the SABRUS (Survey on Arrhythmic Events in Brugada Syndrome) in 678 Patients. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2017;10(12):1-15. doi:10.1161/CIRCEP.117.005222

7. Gehi AK, Duong TD, Metz LD, Gomes JA, Mehta D. Risk stratification of individuals with the Brugada electrocardiogram: a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17(6):577-583. doi:10.1111/J.1540-8167.2006.00455.X

8. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, Towbin JA, Nademanee K. Brugada syndrome: 1992–2002: A historical perspective. J Am Coll Cardiol. 2003;41(10):1665-1671. doi:10.1016/S0735-1097(03)00310-3

9. Márquez MF, Salica G, Hermosillo AG, et al. Ionic basis of pharmacological therapy in Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18(2):234-240. doi:10.1111/j.1540-8167.2006.00681.x

10. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and CardiomyopathiesThis document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). EP Eur. 2011;13(8):1077-1109. doi:10.1093/EUROPACE/EUR245

11. Antzelevitch C. Ion channels and ventricular arrhythmias: cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada syndrome. Curr Opin Cardiol. 1999;14(3):274-279. doi:10.1097/00001573-199905000-00013

12. Priori SG, Blomstrom-Lundqvist C, Mazzanti A, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death the Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the Europea. Eur Heart J. 2015;36(41):2793-2867l. doi:10.1093/eurheartj/ehv316

13. Mizumaki K, Fujiki A, Nishida K, et al. Bradycardia-dependent ECG changes in Brugada syndrome. Circ J. 2006;70(7):896-901. doi:10.1253/CIRCJ.70.896

14. Klein G, Gardiwal A, Schaefer A, Panning B, Breitmeier D. Effect of ethanol on cardiac single sodium channel gating. Forensic Sci Int. 2007;171(2-3):131-135. doi:10.1016/J.FORSCIINT.2006.10.012

15. Ohkubo K, Nakai T, Watanabe I. Alcohol-induced ventricular fibrillation in a case of Brugada syndrome. Europace. 2013;15(7):1058. doi:10.1093/EUROPACE/EUT009

16. Nishizaki M, Sakurada H, Ashikaga T, et al. Effects of glucose-induced insulin secretion on ST segment elevation in the Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14(3):243-249. doi:10.1046/J.1540-8167.2003.02389.X

17. Nogami A, Nakao M, Kubota S, et al. Enhancement of J–ST-Segment Elevation by the Glucose and Insulin Test in Brugada Syndrome. Pacing Clin Electrophysiol. 2003;26(1p2):332-337. doi:10.1046/J.1460-9592.2003.00044.X

18. Probst V, Veltmann C, Eckardt L, et al. Long-term prognosis of patients diagnosed with brugada syndrome: Results from the finger brugada syndrome registry. Circulation. 2010;121(5):635-643. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.887026

19. Honarbakhsh S, Providencia R, Lambiase PD. Risk Stratification in Brugada Syndrome: Current Status and Emerging Approaches. Arrhythmia Electrophysiol Rev. 2018;7(2):79. doi:10.15420/AER.2018.2.2

20. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural History of Brugada Syndrome. Circulation. 2002;105(11):1342-1347. doi:10.1161/HC1102.105288

21. Brodie OT, Michowitz Y, Belhassen B. Pharmacological Therapy in Brugada Syndrome: Drugs and Devices. Clin Rev  Drugs Devices. Published online 2018:135-142.

22. Nademanee K, Veerakul G, Chandanamattha P, et al. Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheter ablation over the anterior right ventricular outflow tract epicardium. Circulation. 2011;123(12):1270-1279. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.972612

Wat je moet weten over het Brugada-syndroom

• Het Brugada-syndroom is een belangrijke oorzaak van plotselinge hartdood en wordt typisch gezien bij:
  • Mannen
  • < 40 jaar
  • Ritmestoornissen of plotse syncope in rust
  • Een positieve familieanamnese voor plotse hartdood
• Het ECG kan zeer suggestief zijn
• Bij een suggestief ECG is farmacologische provocatie als diagnosticum aangewezen
• De behandeling is plaatsing van een Implanteerbare Cardioverter Defibrillator of medicamenteus

In het eerste deel van dit tweeluik wordt uitleg gegeven over de basale principes van het ECG en komen de ECG-kenmerken typerend voor het Brugada-syndroom aan bod. Hierbij wordt zowel gedacht aan de snelle en globale lezer als de alles-willen-weten lezer. Daarnaast komt de pathofysiologie aan bod. Nadat we het Brugada-syndroom hebben leren kennen én herkennen in deel één, gaan we ons verder verdiepen in de risicofactoren, behandeling en bijbehorende risicostratificatie in deel twee.

Inleiding

Plotselinge hartdood wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door ventriculaire aritmieën geassocieerd mét structurele hartaandoeningen. 5-10% van de gevallen plotselinge hartdood ontstaat door ventriculaire aritmieën zónder de aanwezigheid van een structurele hartaandoening. Het Brugada-syndroom is daarvan een belangrijk en relatief veelvoorkomend ziektebeeld.^1,2 In 1992 werd dit syndroom voor het eerst beschreven door twee Spaanse broers en tevens cardiologen Brugada. Het Brugada-syndroom is een erfelijke aritmogene ziekte gekenmerkt door typische convex ST-segment elevatie in de eerste precordiale afleidingen. Het ziektebeeld is autosomaal dominant overerfelijk.^3,4 De prevalentie in Europa wordt geschat op 5 per 10.000 inwoners. In Zuidoost-Azië is het ziektebeeld zelfs endemisch voorkomend met een prevalentie van 12 per 10.000 inwoners. In deze landen is het Brugada-syndroom, op verkeersongevallen na, de belangrijkste oorzaak van overlijden bij mannen jonger dan 40 jaar.⁴ In Europa komt de ziekte achtmaal vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. De gemiddelde leeftijd waarop het Brugada-syndroom tot uiting komt is 41 jaar, echter het kan op elke leeftijd voorkomen.^4–7  

Kortom, een ziektebeeld om tijdig te herkennen, diagnosticeren en behandelen om de kans op overleving te vergroten!

Fig. 1. Wist je dat.⁸ 

Back to ECG basics

Fig. 2. Natrium, Kalium en Calcium, de heersers van de actiepotentiaal.

Om de pathofysiologie goed te kunnen begrijpen neem ik je graag mee terug naar de cellulaire basis van het ECG. Hoe zat dat ook alweer met die depolariserende en repolariserende stromen en welke ionen waren daar nou toch voor verantwoordelijk?

Wanneer de hartspiercel wordt gestimuleerd met een depolariserende stimulus van voldoende intensiteit ontstaat er een actiepotentiaal. Op deze manier vindt voortgeleiding van de actiepotentiaal plaats. De actiepotentiaal kan worden onderverdeeld in de volgende fases (Figuur 3): 

1. Snelle depolarisatiefase: snelle instroom van positieve ionen (Na⁺ of Ca⁺⁺).
2. Vroege repolarisatiefase: inactivatie snelle Na⁺-kanalen en activatie van uitwaartse K⁺-ionenstroom (=i_to-stromen ofwel transient outward-stromen).
3. Plateaufase: de balansfase ontstaat door trage inactivatie van inwaartse Ca⁺⁺-ionen, welke gebalanceerd wordt door de uitwaartse K⁺-ionenstroom. 
4. Late repolarisatie: inactivatie van Ca⁺⁺-kanalen en activatie van late repolariserende K⁺-ionenstroom.
5. Diastolische depolarisatie: alleen aanwezig in nodale cellen en cellen van His-Purkinje-systeem welke een spontane depolarisatie vertonen door een netto inwaartse stroom (rechter deel van Figuur 3).⁴

Fig. 3. De voornaamste ionenstromen tijdens de verschillende fasen van de actiepotentiaal in een ventriculaire cel (linker deel van figuur) en cel van nodaal weefsel (rechter deel van figuur).

Pathofysiologie

Bij patiënten met het Brugada-syndroom toont cellulair en genetisch onderzoek meerdere mutaties (>800) aan in verschillende genen. Mutaties in het SCN5A-gen zijn bij >15% van de patiënten met het Brugada-syndroom aanwezig.^9–11 Het SCN5A-gen is verantwoordelijk voor de vorming van de Na⁺-kanalen. Mutaties aan dit gen veroorzaken verlies aan functie van het Na⁺-kanaal, resulterend in vroegtijdige inactivatie. 

Door vroegtijdige inactivering van de Na⁺-kanalen ontstaan veranderingen in het repolarisatieproces. De repolariserende kaliumstroom wordt niet meer tegengewerkt door de vroegtijdige inactivatie van de natriumstroom. Dit betekent dat de ongehinderde kaliumstroom krachtig repolariseert. Indien de repolarisatie in de ene cardiale cel eerder plaatsvindt ten opzichte van de naburige cardiale cel, ontstaat er een voltagegradiënt. Deze voltagegradiënt tussen de cellen kan ventriculaire ritmestoornissen uitlokken. 

De repolarisatiestoornissen bij het Brugada-syndroom zijn met name zichtbaar in de precordiale afleidingen V1-V3 van het ECG. Dit is te verklaren doordat de rechter ventrikel meer repolariserende K⁺-ionkanalen bevat dan de linker ventrikel, met name bij mannen. Daarnaast bevatten epicardiale cellen meer K⁺-ionkanalen ten opzichte van endocardiale cellen. De verstoorde balans in de ionenstromen uit zich het meest op die plek waar de repolariserende kaliumstroom het meest het overwicht heeft.^4,9

Bovenstaande verklaart waarom medicamenten die depolariserende Na⁺– of Ca⁺⁺-stromen onderdrukken het Brugada-syndroom verergeren ofwel kunnen uitlokken. Het is dus van essentieel belang om deze medicamenten te vermijden bij patiënten met het (bewezen) Brugada-syndroom; daarover in deel 2 van dit tweeluik meer.

De ECG-kenmerken passend bij het Brugada-syndroom

Figuur 4 laat de verschillende vormen van het Brugada-syndroom zien. Enkel type 1 is diagnostisch. Typerend voor het type 1 ECG is een opgetrokken J-punt ≥ 2 mm,  convex ST-segment en negatieve T-golf. Daarentegen is het goed om te realiseren dat ECG-veranderingen zoals bij type 2 en 3 ook bij andere ziektebeelden voorkomen. 

Het type 1 ECG-patroon kan bij het Brugada-syndroom continu aanwezig zijn ofwel intermitterend, waarbij het uitsluitend voorafgaand aan of kortdurend na de ventriculaire ritmestoornis wordt waargenomen. Bovendien kan het zelfs verborgen voorkomen. Deze verborgen vorm kan tot uiting komen door toediening van farmaca, die de reeds gehavende Na⁺-kanalen nog meer onderdrukken. De farmacologische provocatie wordt uitgevoerd middels intraveneuze toediening van Na⁺-kanaalblokkers, zoals ajmaline, flecaïnide en procaïnamide.⁴

 Fig. 4. Verschillende types van het Brugada-syndroom

Voor de écht nieuwsgierige lezers:

Een gedetailleerde uitleg over de verklaring van de ECG-kenmerken

Allereerst: realiseer en onthoud dat negatieve dan wel positieve deflecties op het ECG puur een uiting zijn van polariteit tussen twee gebieden, zie Figuur 5.

• J-punt: dit is een expressie van een toegenomen verschil in polariteit tussen endocardiale en epicardiale zones tijdens fase 1 van de actiepotentiaal. Epicardiale cellen bezitten meer repolariserende kaliumkanalen dan endocardiale cellen. De toegenomen polariteit ontstaat door vroegtijdige en onvolledige repolarisatie in het begin van de plateaufase. In normale omstandigheden is de J-golf zeer klein tot onzichtbaar. Indien de repolarisatie in epicardiale cellen in fase 1 evident toeneemt ontstaat er een J-golf.
• ST-segment: Het optrekken van het ST-segment is het gevolg van polariteit tussen epi- en endocardiale cellen, welke niet enkel aanwezig zijn tijdens fase 1, maar ook persisteren tijdens fase 2. 
• T-golf: De T-golf staat voor de repolarisatie. Normaliter wijst de T-golf in dezelfde richting als het QRS-complex. Een negatieve T-golf duidt op een abnormale sequentie van het repolarisatieproces in de ventrikelwand. Onder normale omstandigheden is de actiepotentiaal het kortst in de epicardiale zone, gezien deze het laatst depolariseert, maar als eerst repolariseert. Omkering van de T-golf bij het Brugada-syndroom kan worden verklaard door twee mogelijke mechanismen: 1) een bovenmatige duur van de actiepotentiaal in het epicard vergeleken met het endocard door verhoogde calciuminstroom tijdens de plateaufase, of 2) het kan een expressie zijn van een verborgen ventriculaire extrasystole welke ontstaat door transmurale dan wel epicardiale verschillen in duur van de actiepotentiaal.⁴

 Fig. 5. Ventriculaire stoornissen bij het Brugada-syndroom ontstaan door een voltagegradiënt tussen verschillende cardiale cellen, welke ontstaan door zowel transmurale als epicardiale dispersie. Het ECG registreert enkel potentiaalveranderingen wanneer zich ergens een potentiaalverschil bevindt.

In dit eerste deel van dit tweeluik hebben we kennis gemaakt met het Brugada-syndroom en hebben we het leren herkennen. Bij twijfel over de herkenning: bel de Spoedeisende Hulp-arts of de dienstdoende cardioloog. Onthoud: vroegtijdige herkenning vergroot de kans op overleving! Het tweede deel zal gaan over de ontmaskering van dit niet te missen ziektebeeld en wordt verder ingegaan op de behandelmogelijkheden.

Auteur: Simone Anna Kooistra, ANIOS SEH Medisch Centrum Leeuwarden

Reviewer: Dr. Heleen Lameijer, SEH-arts KNMG Medisch Centrum Leeuwarden

 

Met dank aan: het boek ‘ECG uit of in het hoofd’ voor alle mooie afbeeldingen die ik heb mogen gebruiken. Auteurs: Erik Andries, Roland Stroobandt, Jan de Pooter, Fons Verdonck en Fons Sinnaeve.

Literatuurlijst

1. Chugh SS, Kelly KL, Titus JL. Sudden Cardiac Death With Apparently Normal Heart. Circulation. 2000;102(6):649-654. doi:10.1161/01.CIR.102.6.649

2. Drory Y, Turetz Y, Hiss Y, et al. Sudden unexpected death in persons less than 40 years of age. Am J Cardiol. 1991;68(13):1388-1392. doi:10.1016/0002-9149(91)90251-F

3. Mizusawa Y, Wilde AAM. Brugada syndrome. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2012;5(3):606-616. doi:10.1161/CIRCEP.111.964577

4. Andries E, Stroobandt R, De Pooter J, Verdonck F SF. ECG Uit of in Het Hoofd. 6th ed.; 2016. doi:2016/5779/41

5. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation. 2002;105(11):1342-1347. doi:10.1161/HC1102.105288

6. Milman A, Andorin A, Gourraud JB, et al. Age of First Arrhythmic Event in Brugada Syndrome: Data from the SABRUS (Survey on Arrhythmic Events in Brugada Syndrome) in 678 Patients. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2017;10(12):1-15. doi:10.1161/CIRCEP.117.005222

7. Gehi AK, Duong TD, Metz LD, Gomes JA, Mehta D. Risk stratification of individuals with the Brugada electrocardiogram: a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17(6):577-583. doi:10.1111/J.1540-8167.2006.00455.X

8. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, Towbin JA, Nademanee K. Brugada syndrome: 1992–2002: A historical perspective. J Am Coll Cardiol. 2003;41(10):1665-1671. doi:10.1016/S0735-1097(03)00310-3

9. Márquez MF, Salica G, Hermosillo AG, et al. Ionic basis of pharmacological therapy in Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18(2):234-240. doi:10.1111/j.1540-8167.2006.00681.x

10. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and CardiomyopathiesThis document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). EP Eur. 2011;13(8):1077-1109. doi:10.1093/EUROPACE/EUR245

11. Antzelevitch C. Ion channels and ventricular arrhythmias: cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada syndrome. Curr Opin Cardiol. 1999;14(3):274-279. doi:10.1097/00001573-199905000-00013 

Ook dit jaar mochten wij op het DEMC ons licht laten schijnen over de mooiste pareltjes die het afgelopen jaar zijn gepubliceerd binnen de omvangrijke EM literatuur. Hieronder een overzicht van de door ons besproken artikelen met daarbij natuurlijk de links en referenties zodat je ook zelf nog een (kritische) duik kunt nemen in de mooie, interessante (en potentiële game changer) studies. Veel leesplezier!

MR CLEAN-NO IV: A randomized trial of intravenous alteplase before endovascular treatment of stroke. LeCouffe et al. (2021) NEJM¹

Deze studie had potentie om een game changer te zijn. Het is een vervolg op de originele MR CLEAN studie die ervoor zorgde dat intra-arteriele trombectomie (IAT) als common practice in ons land haar intrede deed als aanvulling op de reeds bestaande intra-veneuze trombolysebehandeling (IVT) bij ischemisch CVA². Een essentiële vraag die vervolgens rees was: hebben we IVT nog wel nodig als we IAT hebben? Precies dit vroegen Yang et al. zich af, en hun DIRECT-MT publicatie suggereerde dat we IVT voorafgaand aan IAT wellicht achterwege kunnen laten³. De MR CLEAN NO-IV had als doel deze stelling te testen in de Europese iCVA-populatie en keek naar neurologish functioneren na 90 dagen. Er werd geen superioriteit of non-inferioriteit aangetoond voor IAT alleen ten opzichte van de huidige praktijk. Geen game changer dus, maar wel weer een waardevolle les dat één studie géén studie is!

RePHILL: Resuscitation with blood products in patients with trauma-related hemorrhagic shock receiving prehospital care: a multicenter, open-label, randomized controlled phase 3 trial. Crombie et al. (2022) Lancet Hematology⁴

Nadat de PAMPer studie uit 2018⁵ een enorm overlevingsverschil van +8.9% liet zien bij traumapatienten met verbloedingsshock die prehospitaal bloedplasma in plaats van NaCl kregen toegediend, trekt de recente RePHILL studie deze resultaten weer helemaal in twijfel! De RePHILL studieopzet opzet was min of meer gelijk aan die van de PAMPer studie en keek naar een composite outcome van overleving gecombineerd met lactaatklaring. De resultaten lieten geen enkel verschil zien in overleving, ook niet wanneer gecorrigeerd voor transportduur of ernst van het letsel. Bloed met bloed vervangen? We zijn er nog lang niet uit!

Efficacy of topical tranexamic acid in epistaxis: a systematic review and meta-analysis. Janapala et al. (2022) The American Journal of Emergency Medicine⁶

Onze ‘heilige graal’ tranexaminezuur (TXA) is de afgelopen jaren intensief onderzocht en heeft aan glans ingeboet met het verschijnen van onder andere de TICH-2 studie⁷, de HALT-IT trial⁸ en de NoPac publicatie⁹. Laatstgenoemde suggereerde dat TXA geen verschil maakt in de noodzaak tot het al dan niet alsnog plaatsen van een neustampon bij epistaxis. Echter, nu hebben Janapala et al. een systematic review gepubliceerd over het effect van TXA op epistaxis, en zij suggereren dat TXA juist een wel 3.5x hogere succeskans geeft op het stoppen van de bloeding ten opzichte van placebo of vasoconstrictiva. Zij hanteren echter wel een andere primaire uitkomstmaat dan de NoPac studie, namelijk het stoppen van de bloeding en het aantal recidieven. Het is dus leerzaam na te denken over welke uitkomstmaten je hanteert bij een onderzoekvraag, en interessant om te zien hoe deze keuze van invloed is op de resultaten en dus de interpretatie van de studie-uitkomsten!

PROPER3: Fixed versus variable dosing of prothrombin complex concentrate for bleeding complications of vitamin K antagonists – the PROPER3 randomized clinical trial. Abdoellakhan et al. (2022) Annals of Emergency Medicine¹⁰

Zou het niet mooi zijn als je bij bloedingscomplicaties bij vitamine-K antagonisten gewoon een standaarddosering 4-factoren protrombine complexconcentraat (4F-PCC) zou kunnen geven, ongeacht gewicht en INR? Die vervelende doseringstabel is nooit snel te vinden en het wachten op de INR is kostbare tijd als iemand hard aan het bloeden is… Precies dat dachten de auteurs bij het opzetten van de PROPER3 trial ook! Deze studie is een non-inferiority studie bij patiënten met een extra-craniële bloeding met een indicatie voor 4F-PCC. Er werd gerandomiseerd tussen een vaste dosis (1000 IE) en een variabele dosis op basis van gewicht en INR. Ze keken naar een internationaal erkende en gestandaardiseerde maat voor ‘effectieve hemostase’, dus niet naar steef INR. Helaas werden de beoogde patiëntenaantallen niet gehaald (mede door inmiddels wijdverbreid DOAC-gebruik), maar beide studie-armen lieten vergelijkbare resultaten zien. Non-inferioriteit kon dus niet met zekerheid worden aangetoond, maar wel had de vaste dosis een veel kortere door-to-needle time. Genoeg reden dus om te twijfelen aan de variabele (hoge) dosis die door de fabrikanten aangeraden wordt…

The use of the word “quiet” in the emergency department is not associated with patient volume: a randomized controlled trial. Geller et al. (2022) The American Journal of Emergency Medicine¹¹

“Zo, ‘t is wel lekker rustig op de vloer vandaag!”
“Ssst! Hou je mond! Als je dat zegt, wordt het superdruk!”
“Uhm, tuurlijk niet joh, dat is bijgeloof!”

Ja, is dat zo? Feit of fictie?

Eerder is naar hier ook al naar gekeken, maar dan in een microbiologielab¹². Nu is er dan een studie uitgekomen die kijkt naar dit ‘bijgeloof’ en de daarop volgende drukte op de SEH. Wees gerust: het blijkt dat er écht geen relatie bestaat tussen het gebruik van het woordje “quiet”, ofwel “lekker rustig” en de daarop volgende aantallen patiënten. Maar, als je er wél in gelooft, erváár je ook daadwerkelijk een significant drukkere dienst na het gebruik van het woord “rustig”!

TTM2: Hypothermia versus normothermia after out-of-hospital cardiac arrest. Dankiewicz et al. (2021) New England Journal of Medicine¹³

Is it cool to cool after OHCA? In deze Targeted Temperature Management 2 studie, een grote en heel netjes uitgevoerde RCT, zetten de auteurs grote vraagtekens bij de resultaten van eerdere studiesdie keken naar wel of niet koelen na ROSC na reanimatie¹⁴¹⁵. Waar eerder bewijs vóór koelen werd gevonden (en daarop zijn onze huidige post-reanimatierichtlijnen gebaseerd), vindt de TTM2 geen enkel verschil in overleving tussen de hypothermiegroep en de normothermiegroep. Ook de neurologische uitkomsten van de overlevers verschilden niet tussen de groepen. Is, zoals reeds gezegd, één studie weer géén studie, of moeten we onze richtlijnen aanpassen?

Videolaryngoscopy versus direct laryngoscopy for adults undergoing tracheal intubation (review). Hansel et al. (2022) Cochrane Database of Systematic Reviews¹⁶

Nog zo’n long standing debate: videolaryngoscopie of directe laryngoscopie voor volwassenen die geintubeerd moeten worden? We dachten in 2016 het sluitende antwoord te verkrijgen, toen de vorige versie van deze Cochrane Review uitkwam¹⁷. Echter, in deze versie werd niet gedifferentieerd tussen de verschillende soorten videolaryngoscopie. Dit zou belangrijk zijn, omdat je voor een videolaryngoscoop met Macintosh-style blad een techniek gebruikt die veel meer lijkt op de klassieke, directe laryngoscoop, terwijl je voor een videolaryngoscoop met gehyperaguleerd blad een echt andere techniek gebruikt. 

Deze nieuwe, geupdate versie van de Cochrane Review vergelijkt directe laryngoscopie met alle 3 de soorten videolaryngoscopie, dus 1) Mac blade, 2) hyperangulated blade, en 3) voorgeladen videolaryngoscopen. Belangrijkste uitkomstmaten waren failed intubations (= meer dan 3 pogingen), hypoxemie (saturatie <94%), en first pass success. Wat komt er uit? Alle 3 de types videolaryngoscopie verminderen het aantal gefaalde intubaties en verhogen het first pass succes! Ook belangrijk: het gebruik van een gehyperanguleerd blad levert het meeste voordeel op bij een verwacht moeilijke luchtweg (bijvoorbeeld obse of traumapatiënten). Dus: pak de videolaryngoscoop!

EPIC: Antero-lateral versus antero-posterior electrode position for cardioverting atrial fibrillation. Schmidt et al. (2021) Circulation¹⁸

Waar plak jij de electroden voor cardioversie? In deze Electrode Position In Cardioverting AF studie, vergelijken de auteurs anterolateraal geplakte electroden met anteroposterior geplakte pads bij cardioversie van AF. Patiënten die kwamen voor electieve cardioversie werden random toegewezen aan de antero-postero studie-arm of de antero-laterale studie-arm. Uitkomstmaat was succesvolle cardioversie. Schokkend genoeg… bleek er een duidelijk verschil: antero-lateraal geplakte pads zorgden voor een significant hogere succesvolle conversie. Helaas was de studie niet geblindeerd en betrof het niet onze typische SEH-populatie, maar wellicht doen deze interessante resultaten jou bij een volgende cardioversie toch even extra nadenken over waar jij de pads plakt!

Association between delays to patient admission from the emergency department and all-cause 30-day mortality. Jones et al. (2022) Emergency Medicine Journal¹⁹

Dit is een hartstikke hippe en tot nadenken aanzettende big-data study. De onderzoekers hebben (retrospectief observationeel) gekeken of de ligduur op de SEH gerelateerd is aan all-cause mortaliteit van de betreffende patiënten in de 30 dagen na opname. Ze gebruikten hierbij data van álle level-1 SEH’s in het Verenigd Koninkrijk – zo’n 27 miljoen SEH-bezoeken! Gaaf toch? Een greep uit de meest interessante getallen: ruim 8.5% van alle via de SEH opgenomen patiënten was na 30 dagen overleden (min of meer gelijk aan onze Nederlandse situatie), en de number needed to harm (overlijden) was 1/191 bij een ligduur van 4-6 uur, 1/82 bij een ligduur van 6-8 uur, en zelfs 1/72 bij 8-12 uur. Kortom: als er onvoldoende uitstroomcapaciteit vanaf de SEH is, dan kost dat levens! Natuurlijk zijn er nuances aan te brengen bij deze resultaten (bijvoorbeeld: het gaat om correlatie, niet causatie), maar toch een belangrijke en wetenswaardige boodschap in het licht van onze steeds drukker wordende SEH’s!

The effect of small versus large clog size on emergency time response: a randomized controlled trial. Elbers et al. (2020) Journal of Critical Care²⁰

Ten slotte een lekkere nuchtere Nederlandse studie over… klompen! Klompen zijn essentieel in de acute zorg. Ze zitten lekker, zijn makkelijk van braaksel en bloed te ontdoen, en je kunt er goed me tegen de knoppen van de schuifdeuren schoppen. Alleen rennen kun je er niet mee. En dat is niet fijn als je je naar een reanimatie moet spoeden! Dit probleem zagen de onderzoekers ook en zij vroegen zich af of de maat van de klomp wellicht van invloed zou zijn op het rennen. Ze ontwierpen dus een RCT waarbij rea-teamleden gerandomiseerd werden om ofwel in maat 38 ofwel in maat 47 te rennen naar de plaats van onheil, ongeacht hun eigen schoenmaat. Wat bleek? Proefpersonen die maat 38 kregen leken significant sneller te zijn! Adverse events (gekneusde tenen en uit zakken verloren objecten) waren in beide groepen gelijk. Dus, het lijkt ons niet meer dan logisch dat voortaan iedereen altijd maat 38 klompen moet dragen. Het is immers wetenschappelijk bewezen?!

Nou breekt mijn klomp…! Alweer aan het einde van dit DEMC22 overzicht van een aantal parels binnen de recente literatuur van de spoedeisende geneeskunde! Wil je graag op de hoogte blijven van toekomstige EM (wetenschappelijke) wetenswaardigheden en interessante studies? Houd dan de blog van FanofEM in de gaten, en lees de 3-maandelijkse literatuurreviews van de NVSHA Wetenschapscommissie!

Referenties

1. LeCouffe, N. E. et al. A Randomized Trial of Intravenous Alteplase before Endovascular Treatment for Stroke. N. Engl. J. Med. 385, 1833–1844 (2021).

2. Berkhemer, O. A. et al. A Randomized Trial of Intraarterial Treatment for Acute Ischemic Stroke. N. Engl. J. Med. 372, 11–20 (2015).

3. Yang, P. et al. Endovascular Thrombectomy with or without Intravenous Alteplase in Acute Stroke. N. Engl. J. Med. 382, 1981–1993 (2020).

4. Crombie, N. et al. Resuscitation with blood products in patients with trauma-related haemorrhagic shock receiving prehospital care (RePHILL): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 9, e250–e261 (2022).

5. Sperry, J. L. et al. Prehospital Plasma during Air Medical Transport in Trauma Patients at Risk for Hemorrhagic Shock. N. Engl. J. Med. 379, 315–326 (2018).

6. Janapala, R. N., Tran, Q. K., Patel, J., Mehta, E. & Pourmand, A. Efficacy of topical tranexamic acid in epistaxis: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Emerg. Med. 51, 169–175 (2022).

7. Sprigg, N. et al. Tranexamic acid for hyperacute primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2): an international randomised, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. Lancet (London, England) 391, 2107–2115 (2018).

8. Roberts, I. et al. Effects of a high-dose 24-h infusion of tranexamic acid on death and thromboembolic events in patients with acute gastrointestinal bleeding (HALT-IT): an international randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 395, 1927–1936 (2020).

9. Reuben, A. et al. The Use of Tranexamic Acid to Reduce the Need for Nasal Packing in Epistaxis (NoPAC): Randomized Controlled Trial. Ann. Emerg. Med. 77, 631–640 (2021).

10. Abdoellakhan, R. A. et al. Fixed Versus Variable Dosing of Prothrombin Complex Concentrate for Bleeding Complications of Vitamin K Antagonists—The PROPER3 Randomized Clinical Trial. Ann. Emerg. Med. 79, 20–30 (2022).

11. Geller, J. E., Strickland, P. O. & Bucher, J. T. The use of the word “quiet” in the emergency department is not associated with patient volume: A randomized controlled trial. Am. J. Emerg. Med. 56, 10–12 (2022).

12. Brookfield, C. R., Phillips, P. P. J. & Shorten, R. J. Q fever-the superstition of avoiding the word ‘quiet’ as a coping mechanism: randomised controlled non-inferiority trial. BMJ 367, l6446 (2019).

13. Dankiewicz, J. et al. Hypothermia versus Normothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N. Engl. J. Med. 384, 2283–2294 (2021).

14. Bernard, S. A. et al. Treatment of Comatose Survivors of Out-of-Hospital Cardiac Arrest with Induced Hypothermia. N. Engl. J. Med. 346, 557–563 (2002).

15. Mild Therapeutic Hypothermia to Improve the Neurologic Outcome after Cardiac Arrest. N. Engl. J. Med. 346, 549–556 (2002).

16. Hansel, J., Rogers, A. M., Lewis, S. R., Cook, T. M. & Smith, A. F. Videolaryngoscopy versus direct laryngoscopy for adults undergoing tracheal intubation. Cochrane Database Syst. Rev. 2022, (2022).

17. Lewis, S. R., Butler, A. R., Parker, J., Cook, T. M. & Smith, A. F. Videolaryngoscopy versus direct laryngoscopy for adult patients requiring tracheal intubation. Cochrane Database Syst. Rev. 2016, (2016).

18. Schmidt, A. S. et al. Anterior-Lateral Versus Anterior-Posterior Electrode Position for Cardioverting Atrial Fibrillation. Circulation 144, 1995–2003 (2021).

19. Jones, S. et al. Association between delays to patient admission from the emergency department and all-cause 30-day mortality. Emerg. Med. J. 39, 168–173 (2022).

20. Elbers, P. W. G., de Grooth, H. J. & Girbes, A. R. J. The effect of small versus large clog size on emergency response time: A randomized controlled trial. J. Crit. Care 60, 116–119 (2020).

Auteurs:
Luuk Wansink, SEH-arts KNMG, Dijklander Ziekenhuis (namens de NVSHA Wetenschapscommissie)
Maartje Melse, SEH-arts KNMG, Isala (namens team fanofEM)

 

Casus

Op je SEH presenteert zich de 50 jaar oude patiënt Marcel met buikpijn. Zijn buik is boller, hij heeft al 5 dagen geen ontlasting gehad en is misselijk. Zijn voorgeschiedenis vermeldt een appendectomie en cholecystectomie. Je neemt deze patiënt op voor de chirurgie. De verpleegkundige vraagt of Marcel nog een neusmaagsonde moet krijgen voor hij naar afdeling gaat. Wat is je antwoord? 

Als zorgverlener op de SEH zien we casuïstiek als deze vaak; een patiënt met ileus. Maar moeten al deze patiënten een neusmaagsonde krijgen? Heeft dit invloed op hun herstel, de kans op operatie of op complicaties? Wat zeggen de protocollen (internationaal, landelijk en lokaal) hierover en waarom? En wat antwoord je als de patiënt vraagt of het alsjeblieft ook zonder neusmaagsonde kan?

Klinische vraag

Hebben neusmaagsondes een rol in de behandeling van patiënten met ileus op de SEH?

P: Patiënten met ileus op de SEH

I: Neusmaagsonde

C: Geen neusmaagsonde

O: Operatieve behandeling onderliggende oorzaak ileus, complicaties ileus (met name aspiratie)

Wat zeggen de richtlijnen?

Een internationale zoektocht levert geen resultaten in de Cochrane database op, maar The World Society of Emergency Surgery heeft wel een richtlijn, namelijk “Diagnosis and management of adhesive small bowel obstruction, 2017 update”. In deze richtlijn staat een flowchart voor de behandeling van patiënten met obstructieve ileus. Indien voor een conservatief beleid wordt gekozen staat beschreven dat een neusmaagsonde of lange sonde moet worden geplaatst voor decompressie. 

Een zoekopdracht in de Nederlandse Richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specialisten geeft helaas geen resultaten. Interessant genoeg wordt op de website van De Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) voor richtlijnen verwezen naar juist die richtlijnendatabase. Ook op de website van de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen staat geen richtlijn over ileus. Het Acute Boekje geeft wel een zoekresultaat en ook in ons eigen ziekenhuis bestaat een ileusprotocol. In het Acute Boekje luidt het advies voor conservatieve behandeling bij ileus: niets per os, i.v. vochttoediening, maaghevel, controle van elektrolyten, vochtbalans, bijhouden van de diurese met CAD/urimeter, consult chirurg (met name bij verdenking obstructieve ileus). In ons eigen ziekenhuisprotocol staat dat in opdracht van de behandelend specialist een neusmaagsonde (NMS) geplaatst wordt bij misselijkheid.

Duidelijke richtlijnen aangaande het al dan niet plaatsen van een NMS bestaan niet.

Zoektocht in de wetenschappelijke literatuur

Interessanter is het natuurlijk om te kijken naar het beschikbare wetenschappelijk bewijs waarop richtlijnen en protocollen gebaseerd zijn. Een Pubmed search met de MESH termen “(nasogastric tube) AND (small bowel obstruction)” levert 134 full text resultaten tussen 1978-2022 op (zie afbeelding 1). Deze resultaten bevatten helaas geen enkele randomised controlled trial en ook geen systematic review die voldoet aan onze PICO vraag. Verdere screening van de resultaten op basis van de titel levert 17 reviews op die mogelijk antwoord kunnen geven op onze onderzoeksvraag. Na het lezen van de abstracts van deze stukken bleven 5 artikelen over. Het aanpassen van de MESH termen in “(nasogastric tube) AND (ileus)” leverde geen nieuwe resultaten op. 

Onder de gevonden literatuur is onder meer een Best BET van Paradis uit 2014. Een Best BET (Best Evidence Topic) geeft een evidence-based antwoord op een klinische vraag door middel een systematische literatuurreview. In deze Best BET hebben de auteurs de vraag gesteld “is routine nasogastric decompression indicated in small bowel obstruction?” en gezocht van 1920 tot 2 december 2013. Hierbij is één artikel gevonden dat voldoet aan de gestelde onderzoeksvraag. Dit betrof een artikel dat wij reeds gevonden hadden in onze eigen Pubmed search. Ten behoeve van deze huidige CAT en deze post, hebben wij de zoekstrategie van deze Best BET herhaald, maar dan van 2 december 2013 tot 13 januari 2022. Dit leverde 70 resultaten op, waarvan op basis van titel en/of het abstract vier artikelen mogelijk voldeden aan de klinische vraag. Het bleek echter dat deze artikelen overeenkwamen met de reeds gevonden artikelen uit onze eigen zoekopdracht. Als laatste hebben we nog een korte ronde gedaan langs bekende FOAM websites zoals First10EM, EPmonthly en emergencymedicinecases, maar ook dit leverde geen nieuwe literatuur op omdat in blogs over neusmaagsondes gerefereerd wordt aan dezelfde onderzoeken als die wij al gevonden hadden. 

Uiteindelijk hebben we 4 artikelen overgehouden die we hieronder bespreken: Fonseca et al. (2013, USA; het artikel dat ook werd beschreven in de Best BET van Paradis), Berman et al. (2017, USA), Shinohara et al. (2021, Japan) en een clinical review van Long et al. (2019, USA).

Uitkomsten PICO

Long et al. (2019) – clinical review
In dit artikel wordt onderkend dat de bestaande literatuur over neusmaagsondes van slechte kwaliteit is. Wel volgt een advies ten aanzien van neusmaagsondeplaatsing: een NMS wordt geadviseerd bij patiënten met ernstige symptomen zoals continue bestaande misselijkheid en braken, ernstige maagdistentie of pijn, veranderd bewustzijn. Zij baseren zich op de data uit de studies van Fonseca et al. en Berman et al., die we hieronder nader bekijken. 

Fonseca et al. (2013), Berman et al. (2017), en Shinohara et al. (2021) – retrospectieve studies
Belangrijkste bevindingen
Uit deze drie retrospectieve studies blijkt dat er geen verschil is in het aantal operatieve behandelingen voor de onderliggende oorzaak van de ileus tussen de groep met een obstructieve ileus die wel een NMS kreeg en de groep met een ileus die geen NMS kreeg. Berman et al. en Shinohara et al. vonden ook geen verschil in het aantal complicaties zoals pneumonie, mortaliteit, etc. Echter, Fonseca et al. vonden wel een significant verschil in het aantal patiënten dat een pneumonie of respiratoir falen ontwikkelde, ten nadele van de groep met een maaghevel. Opvallend was dat in alle drie de studies de opnameduur in de groep van patiënten met een NMS langer was. Ook tonen Fonseca et al. en Shinohara et al. een significant verschil in de tijd tot orale intake tussen de groep met en zonder een sonde, waarbij de NMS-groep er langer over deed tot orale intake.

De 3 retrospectieve studies spreken elkaar tegen ten aanzien van complicaties bij neusmaagsondes.

Om antwoord te geven op de vraag of de hoeveelheid maaginhoud het gebruik van een neusmaagsonde indiceert werden door Fonseca et al. de maaginhoud berekend op basis van CT beelden. Echter, dit volume kwam niet overeen met de hoeveelheid maaginhoud die daadwerkelijk afliep na drainage via de NMS. Factoren die waren geassocieerd met een groot volume bij drainage waren: misselijkheid, tachycardie, abdominale distentie, hypertympanie, vochtspiegels en/of uitgezette darmlissen op X-BOZ en vrij vocht op CT. Shinohara et al. beschrijven dat in hun studie de patiënten met een neusmaagsonde een significant grotere maaginhoud hadden op de CT-beelden; mogelijk is op basis van deze grote maaginhoud dus eerder gekozen voor het plaatsen van een neusmaagsonde. Het wordt echter niet duidelijk of de CT-beelden van invloed waren op de beslissing tot plaatsing van een NMS, of dat dit laatste op basis van de kliniek gebeurde en dat daarna de CT vervaardigd werd. Interessant genoeg werd bij een subgroepanalyse onder 82 patiënten met een grote maaginhoud (>300ml) geen verschil gevonden tussen patiënten met en zonder een NMS in aantal keer braken tijdens opname en de kans op operatief ingrijpen. 

Ook een volle maag lijkt geen verschil in braken tijdens opname tussen groepen met en zonder NMS.

Limitaties
De belangrijkste limitatie van alle drie de studies is dat ze allen retrospectief zijn in opzet, en er dus een selectiebias heeft kunnen optreden ten aanzien van wie er wel en wie er geen NMS kreeg. Op basis van deze waarschijnlijke selectiebias is het heel goed mogelijk dat er een inherent verschil is tussen de groepen met en zonder NMS. Bijvoorbeeld, het is goed voorstelbaar dat patiënten in de groep met een NMS mogelijk zieker waren of meer symptomen hadden, waardoor er sneller werd besloten tot NMS plaatsing. Berman et al. beschrijven inderdaad ook significante verschillen in patiëntkarakteristieken tussen de groepen, namelijk dat in de NMS groep de leeftijd hoger was en meer patiënten een maligniteit hadden. Shinohara et al. melden dat de patiënten met een NMS een significant grotere maaginhoud hadden op CT; hier lijkt dus ook sprake van selectiebias. Daarnaast is er in alle studies beeldvorming gedaan; iets wat we in Nederland lang niet bij iedere patiënt met een ileus doen, en zeker niet altijd al op de SEH. Ook zijn alle drie de studies klein qua patiëntenaantallen: geen enkele studie is groter dan 300 patiënten. 

Het risico op selectiebias in deze studies is groot.

We kunnen dus stellen dat de kwaliteit van de studies die we als zoekresultaten hebben verkregen voor het beantwoorden van onze klinische vraag heel matig is, en dat vanwege de kleine patiëntenaantallen en de waarschijnlijke selectiebias de resultaten van de PICO voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd. In de onderstaande tabellen is meer gedetailleerde informatie weergegeven over de methodes en resultaten van de drie retrospectieve onderzoeken.

Klik op de afbeelding om te vergroten:

Pijn door neusmaagsonde

Er zijn verschillende onderzoeken gedaan naar het effect van onder andere preventief lidocaïne en metoclopramide om de pijn ten tijde van het plaatsen van een maaghevel te verminderen, onder andere door Cullen et al. en Singer et al. Ook staan adviezen ter reductie van discomfort bij NMS plaatsing in de Landelijke multidisciplinaire richtlijn Neus-maagsonde (richtlijn over praktische aspecten van plaatsing). Het is een onderwerp waar een aparte CAT over kan worden geschreven, en dat zullen wij hier nu niet doen. Wel is het goed te weten dat plaatsing van een NMS als één van de meest pijnlijke en oncomfortabele procedures op de SEH wordt gescoord!

Bottomline

Er is geen goed bewijs voor het standaard plaatsen van neusmaagsondes bij een obstructieve ileus teneinde het aantal operaties of complicaties van de ileus (bijvoorbeeld aspiratie) te verminderen. Echter, er is ook onvoldoende bewijs dat er geen plaats is voor neusmaagsondes in de behandeling van obstructieve ileus. Hiervoor zijn prospectieve onderzoeken nodig, en bij voorkeur randomised controlled trials.

Terug naar de casus

Naar Marcel, dus. Zou je bij hem op basis van wat je nu weet wel of niet een NMS plaatsen? 

Gezien het gebrek aan bewijs, het risico op complicaties bij plaatsing en de ervaren pijn bij het plaatsen van neusmaagsondes, dienen de voor- en nadelen van plaatsing bij iedere patiënt te worden afgewogen. Indien gastrografinetoediening wordt overwogen als behandeling, kan het handig zijn om een neusmaagsonde te plaatsen voor de toediening daarvan. Ook bij patiënten die erg misselijk zijn of veel braken is het plaatsen van een NMS te overwegen. Daarom zou ik met Marcel de voor- en nadelen bespreken en samen tot een besluit proberen te komen.

Referenties

• Ileus – Het Acute Boekje (www.hetacuteboekje.nl/hoofdstuk/mdl/ileus.html)
• Long B, Robertson J, Koyfman A. Emergency medicine evaluation and management of small bowel obstruction: evidence-based recommendations.J Emerg Med. 2019 Feb;56(2):166-76. PMID: 30527563
• Fonseca AL, Schuster KM, Maung AA, Kaplan LJ, Davis KA. Routine nasogastric decompression in small bowel obstruction: is it really necessary? Am Surg. 2013 Apr;79(4):422-8. PMID: 23574854
• Paradis M. Towards evidence-based emergency medicine: Best BETs from the Manchester Royal Infirmary. BET 1: Is routine nasogastric decompression indicated in small bowel occlusion? Emerg Med J. 2014 Mar;31(3):248-9. doi: 10.1136/emermed-2014-203617.1. PMID: 24532357
• Berman DJ, Ijaz H, Alkhunaizi M, Kulie PE, Vaziri K, Richards LM, Meltzer AC. Nasogastric decompression not associated with a reduction in surgery or bowel ischemia for acute small bowel obstruction. Am J Emerg Med. 2017 Dec;35(12):1919-1921. doi: 10.1016/j.ajem.2017.08.029. Epub 2017 Aug 15. PMID: 28912083
• Cullen L, Taylor D, Taylor S, Chu K. Nebulized lidocaine decreases the discomfort of nasogastric tube insertion: a randomized, double-blind trial. Ann Emerg Med. 2004 Aug;44(2):131-7. doi: 10.1016/j.annemergmed.2004.03.033. PMID: 15278085
• Singer AJ, Konia N. Comparison of topical anesthetics and vasoconstrictors vs lubricants prior to nasogastric intubation: a randomized, controlled trial. Acad Emerg Med. 1999 Mar;6(3):184-90. doi: 10.1111/j.1553-2712.1999.tb00153.x. PMID: 10192668
• Morrison RS, Ahronheim JC, Morrison GR, Darling E, Baskin SA, Morris J, Choi C, Meier DE. Pain and discomfort associated with common hospital procedures and experiences. J Pain Symptom Manage. 1998 Feb;15(2):91-101. PMID: 9494307
• Landelijke multidisciplinaire richtlijn Neus-maagsonde https://www.mdl.nl/sites/www.mdl.nl/files/richlijnen/Herziene%20RL%20Neusmaagsonde%20VenVN%202017-DEF.pdf

Andere FOAM websites:

• NG tubes for small bowel obstruction: More pain than evidence – First10EM
• NG Tubes in SBO, Hyperacute T-Waves, Malignant Otitis Externa, CCTA in NSTEMI, CCTA in Low-risk Chest Pain, Syncope | EM Quick Hits | EM Cases (emergencymedicinecases.com)
• http://epmonthly.com/article/i-hereby-declare-the-end-of-the-reflexive-ng-tube/ 

 

Auteur: Svenja Haak, AIOS SEH Isala
Reviewer: Maartje Melse, SEH arts KNMG Isala

 

Samenvatting

Leptospirose is de verzamelnaam voor bacteriële infecties die veroorzaakt worden door leptospiren. Er zijn vele serotypes van leptospiren bekend die van asymptomatische infecties tot ernstige manifestaties kunnen leiden zoals de ziekte van Weil.

Deze blogpost beschrijft het klinische beloop van 3 patiënten, allen gezien op de Spoedeisende Hulp met koorts, gastro-intestinale en tendomyogene klachten. Alle patiënten waren in aanraking gekomen met bodemwater. Bij aanvullend onderzoek werd bij allen nefrogene betrokkenheid geconstateerd, evenals verhoogde infectiewaarden. De klachten bleken te worden veroorzaakt door leptospirose. Twee van de drie patiënten moesten worden opgenomen op de Intensive Care en worden behandeld met antibiotica.

Bij patiënten met klachten hoge koorts, gastro-intestinale verschijnselen, tendomyogene klachten en hoofdpijn moet gevraagd worden of zij in aanraking zijn gekomen met (besmet) bodemwater of ratten/muizen. Dan moet er namelijk gedacht worden aan leptospirose. Vroegtijdige herkenning, antibiotische- en ondersteunende behandeling kan een ernstig beloop en hoge mortaliteit voorkomen.

In deze klinische les beschrijven wij het verhaal van drie patiënten met leptospirose. Gezien de non-specifieke klinische symptomen wordt deze diagnose vaak gemist. Door tijdige herkenning en behandeling kan een ernstig beloop met fatale afloop voorkomen worden.(1)

Casuïstiek

Patiënt A, een 22-jarige hovenier met een blanco voorgeschiedenis, werd naar ons verwezen in verband met buikpijn verdacht voor appendicitis. Sinds vier dagen had hij hoge koorts tot 39.0°C met daarbij sinds drie dagen pijn in de benen, het hoofd, rechtsonder- en boven in de buik met hierbij meerdere keren per dag waterdunne diarree. Eén dag voor het bezoek aan de Spoedeisende Hulp (SEH) was zijn huisarts gestart met amoxicilline/clavulaanzuur 500 + 125 mg driemaal daags vanwege de verdenking op een urineweginfectie.

Op de SEH zagen we een matig zieke patiënt met een rustige ademfrequentie en goede zuurstofsaturatie. De bloeddruk was 98/68mmHg en de hartfrequentie van 93/minuut. Bij lichamelijk onderzoek van hart en longen werden geen afwijkingen geconstateerd. De lichaamstemperatuur was 36.5°C. Bij onderzoek van het abdomen werd een spaarzame peristaltiek gehoord en had hij drukpijn rechtsboven en -onder in de buik, zonder loslaatpijn of défense musculaire.

In het bloedonderzoek werd een forse nierinsufficiëntie en lichte leverproefstoornissen gezien met een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) (zie tabel 1). Er werd differentiaal diagnostisch gedacht aan een nierinsufficiëntie door een urineweginfectie, door nefritis/vasculitis/glomerulonefritis, thrombotische microangiopathie of hemorragische colitis. De combinatie van zijn klachten gecombineerd met zijn beroep als hovenier deed ons tevens denken aan leptospirose, waarnaar specifieke diagnostiek werd ingezet. Patiënt werd gezien het totale plaatje (krappe controles, hoog CRP, ernstige nierinsufficiëntie) en nog geen duidelijke diagnose opgenomen op de Intensive Care (IC) en verbeterde klinisch snel met infusietherapie en intraveneus ceftriaxon 2000mg eenmaal daags. Immunoglobuline M (IgM) tegen leptospirose was niet aantoonbaar, maar de Polymerase Chain Reaction (PCR) voor leptospirose was positief. Na enkele dagen herstelde de nierfunctie en kon patiënt worden ontslagen met doxycycline 100mg tweemaal daags per os. Bij vervolgserologie bleek het te gaan om leptospira Grippotyphosa.

Patiënt B, een 66-jarige akkerbouwer met een blanco voorgeschiedenis, kwam op de SEH vanwege koorts, misselijkheid, braken en spierpijn in zijn benen sinds drie dagen. Hij had thuis koorts gemeten tot 39.8°C, en ervoer geen andere klachten. Op de SEH zagen we een matig zieke patiënt met een rustige ademfrequentie normale zuurstofsaturatie, een bloeddruk van 112/75mmHg en een pols van 100/min. De temperatuur was 36.1°C. Bij auscultatie van hart en longen werden geen bijzonderheden gehoord. Het abdomen was bij onderzoek diffuus drukpijnlijk, maar wel soepel. De bloeduitslagen toonden een ernstige nierinsufficiëntie, trombocytopenie, CRP van 389 en een hoog Creatine-Kinase (CK) (zie tabel 1). Er leek geen evident infectiefocus in de longen, urinewegen of het abdomen.

Differentiaal diagnostisch werd gedacht aan een pre-renale oorzaak van de nierinsufficiëntie door dehydratie en een renale oorzaak (ibuprofen gebruik, vasculitis, glomerulonefritis, nefritis, auto-immuun). Daarnaast, gezien de combinatie van het beroep van patiënt, zijn klachten en laboratoriumafwijkingen, werd gedacht aan de ziekte van Weil. Patiënt werd opgenomen met ruime infusietherapie en er werd gestart met ceftriaxon 2000mg eenmaal daags intraveneus in verband met de verdenking op de ziekte van Weil.

In de nacht verslechterde de patiënt klinisch en werd hij in verband met het beeld van een astma renale (hypotensie, anurie en overvulling) op de IC opgenomen. Een echo van de nieren toonde geen afwijkingen aan de nieren. Differentiaal diagnostisch werd er gedacht aan sepsis zonder duidelijk focus, danwel op basis van leptospirose met Multi Orgaan Falen (MOF) of Trombotische Trombocytopenische Purpura. De antibiotica werd uitgebreid met ciprofloxacine tweemaal daags 400mg en metronidazol driemaal daags 500mg. Op de IC ontwikkelde hij leverenzymafwijkingen met hyperbilirubinemie (max 375 umol/l, normaalwaarde <17 umol/l) zonder leverfunctieafwijkingen. IgM tegen leptospirose was niet aantoonbaar, echter de leptospirose PCR was positief.

Na zes dagen stabiliseerde hij klinisch, de infectieparameters daalden en de trombocytopenie herstelde zich. Patiënt ontving op de IC Continue VenoVeneuze Hemofiltratie (CVVH), waarna de eigen diurese weer op gang kwam. Na tweemaal een proefstop van de CVVH herstelde de kreatinine klaring zich niet, waarop patiënt werd overgeplaatst naar een groter centrum voor intermitterende hemodialyse. Uiteindelijk bleek dit niet nodig, echter bleef er wel sprake van een chronische nierinsufficiëntie.

Patiënt C, een 34-jarige patiënt met blanco voorgeschiedenis, kwam op de SEH vanwege buikpijn, gewrichtspijn en koorts sinds twee dagen. Bij lichamelijk onderzoek werd een niet zieke man gezien met een rustige ademfrequentie en een saturatie van 98% bij kamerlucht. Hij had een bloeddruk van 156/92mmHg met een hartfrequentie van 108/minuut en een temperatuur van 39.3°C. Bij onderzoek van hart en longen werden geen afwijkingen gevonden. De buik bleek diffuus drukpijnlijk, zonder loslaatpijn of défense musculaire. In het bloedonderzoek werden verhoogde ontstekingswaarden gezien en in de urine een microscopische hematurie. Een echo abdomen liet geen verklarende pathologie zien. Er werd gedacht aan een virale oorzaak voor de buikpijn, waarop een feceskweek is ingezet en patiënt werd ontslagen.

Drie dagen later nam de huisarts contact op met de internist vanwege waterdunne diarree bij deze patiënt. In het herhaalde bloedonderzoek was er sprake van een trombocytopenie, leverenzymafwijkingen en nierfunctiestoornissen (zie tabel 1). Verder noemde de huisarts dat de patiënt 2 weken geleden met een mud run heeft meegedaan. Vanwege de combinatie van klachten, de laboratoriumafwijkingen in combinatie met een mud run werd er gedacht aan leptospirose. De diagnostiek naar leptospirose werd ingezet en er werd gestart met doxycycline 100mg tweemaal daags per os.

De volgende dag was de IgM positief voor leptospirose. ’s Avonds kwam hij opnieuw op de SEH vanwege toename van hoofdpijnklachten en rode ogen beiderzijds, er was geen sprake meer van diarree. Er werd opnieuw een niet-ziekte patiënt gezien, nu zonder afwijkingen bij het algemeen lichamelijk onderzoek. In beide ogen was een rode vaattekening van de sclerae zichtbaar, passend bij conjunctivale vaatinjectie bij leptospirose. In het bloedonderzoek verbeterden de ontstekingsparameters en de nierfunctie, wel waren de leverenzymen licht gestegen.

Patiënt werd ontslagen en de doxycycline werd gecontinueerd. Na twee dagen volgde een telefonische afspraak waarbij patiënt aangaf zich beter te voelen. Er werd geen vervolgafspraak gemaakt, wel werd het advies gegeven om een week later nog eens bloed te laten prikken via de huisarts om biochemisch herstel te bevestigen.

Tabel 1:

Tabel 1: laboratoriumuitslagen van de 3 patiënten bij presentatie op de Spoedeisende Hulp (SEH). Afwijkende waarden zijn rood.

Ratten en muizen

Leptospirose is de verzamelnaam voor bacteriële infecties die veroorzaakt worden door leptospiren. Er zijn vele serotypes van leptospiren bekend die van asymptomatische infecties tot ernstige manifestaties zoals de ziekte van Weil kunnen leiden.(2) Er zijn twee serogroepen die meestal de oorzaak zijn van een ernstige infectie, dit zijn Icterohaemorrhagiae (serovars Icterohaemorrhagiae en Copenhageni) met ratten als reservoir en Grippotyphosa (serovar Grippotyphosa) met muizen als reservoir.(2) Transmissie van deze zoönose vindt direct (door contact met geïnfecteerde ratten/muizen) of indirect (door contact met urine van geïnfecteerde ratten/muizen) plaats.(1) 

Besmetting

De pathogenen treden het lichaam binnen door huiddefecten of via slijmvliezen.(1,3) Hierna volgt hematogene disseminatie.(3) De leptospiren vermenigvuldigen en verspreiden zich in bloed en weefsels.(1) Er wordt gedacht dat leptospiren ziekte veroorzaken doordat er een systematische vasculitis ontstaat.(1) De incubatietijd van blootstelling aan de leptospiren en de symptomen is gemiddeld 7-12 dagen, er zijn casus van 3 dagen tot een maand beschreven.(3) Mensen met aan beroepsmatige blootstelling (dierenarts, veehouders, rioolwerkers, landbouwers), zoals patiënt A en B, of recreatieve blootstelling (tuinwerkzaamheden, watersporten) zoals patiënt C, hebben een verhoogd risico op besmetting.(4)

Sinds 2014 wordt er een toename gezien van het aantal infecties met leptospiren. Een mogelijke verklaring hiervoor is een milde winter met een warme zomer waardoor leptospiren gemakkelijker kunnen overleven. Warm weer kan ook gerelateerd zijn aan meer recreatie/watersport en dus meer blootstelling via deze route.(2) Een reden dat we dit ziektebeeld veel hebben gezien kan te maken hebben met de muizenplaag in Friesland in de zomer van 2019.(5)    

Klinisch beeld

Leptospirose verloopt vaak bifasisch via een bacteriële fase kenmerkend door een griepachtig beeld (duur 3 tot 7 dagen), gevolgd door de immuunfase (duur 4 tot 30 dagen).(1) Patiënten zullen zich typisch presenteren met plots ontstaan van hoge koorts, koude rillingen, spierpijn (waarbij karakteristiek de kuiten en lagere rug zijn aangedaan) en hoofdpijn.(3) Deze klachten zijn non specifiek en kunnen ook verschijnen bij andere oorzaken van acute koorts zoals bijvoorbeeld influenza.(3) Andere symptomen kunnen zijn: gewrichtspijn, buikpijn, misselijkheid, braken, huiduitslag en roodheid van de sclera.(1) Roodheid van de sclera (conjunctivale effusie) treedt vaak op bij leptospirose, maar is ongewoon bij andere infectieuze ziektes.(3)

Ernstige leptospirose wordt gekarakteriseerd door MOF met betrokkenheid van lever, nieren, longen en/of hersenen.(3) De mortaliteit in Nederland bij een leptospirose infectie is 3%. Er bestaat geen documentatie over blijvende orgaanschade na herstel van de acute infectie.(6) Een combinatie van geelzucht, nierfalen en trombocytopenie, ook wel bekend als het syndroom of de ziekte van Weil, is een van de best herkenbare vormen van leptospirose.(3) Dit werd gezien bij patiënt B.

 
Microbiologische diagnostiek

Kweken en de microscopische agglunatie test (MAT) zijn de gouden standaard voor het diagnosticeren van leptospirose, maar zijn niet bruikbaar in het vroege stadium van de infectie.(7) Zelfs de combinatie van deze 2 methodes hebben maar een sensitiviteit van 55,5%.(8) Kweken van leptospiren duren lang, omdat de bacteriën langzaam groeien en antistoffen kunnen pas gedetecteerd worden in de tweede week na het ontstaan van symptomen.(7) Bij een korte ziekteduur wordt er gebruik gemaakt van PCR. PCR is op verschillende materialen toepasbaar, zoals serum, urine, liquor en eventueel weefsel. In de beginfase is DNA van leptospiren in grote hoeveelheden aanwezig. Op het moment dat de immuunrespons op gang komt, gaan de leptospiren uit het bloed.(7)

IgM antistoffen zijn na ongeveer 5 à 7 dagen aantoonbaar middels een immuunchromatografische test (de “sneltest” uitslag kan binnen enkele uren bekend zijn). Deze wordt bij een positieve uitslag bevestigd door serologische testen zoals de enzyme-linked immuno-sorbent assay (ELISA) en de MAT.(7)
Er is een window waarbij beide testen vals-negatief kunnen zijn. Dit is het punt waarop de IgM begint op te komen en de leptospiren uit het bloed verdwijnen. In afbeelding 1 is dit te zien bij dag 7. Dit is het punt waarop zowel de PCR als de serologie een leptospirose infectie kan missen.(7)

Behandeling

De meeste gevallen van leptospirose zijn mild en genezen spontaan. Een vroege herkenning en vroege start van antibiotica kan bij sommige patiënten het ontwikkelen van een ernstige complicaties voorkomen. De behandeling omvat meestal intraveneuze penicilline, ampicilline, ceftriaxon of cefotaxim. Bij patiënten met een milde infectie kan gestart worden met doxycycline. Verder is de behandeling ondersteunend bij ernstige infecties zoals intraveneuze hydratie, kaliumsuppletie bij hypokaliëmie en hemodialyse bij nierfalen.(3)

Conclusie

Denk bij patiënten met spierpijn, hoge koorts, gastro-intestinale klachten en hoofdpijn die in aanraking zijn geweest met (besmet) bodemwater, ratten of muizen aan een infectie met leptospirose. Vroegtijdige herkenning, antibiotische- en ondersteunende behandeling kan complicaties met ernstig beloop en hoge mortaliteit voorkomen.

Leerpunten:

• Bij patiënten met spierpijn, hoge koorts, gastro-intestinale klachten en hoofdpijn die in aanraking zijn geweest met (besmet) bodemwater of ratten of muizen moet gedacht worden aan leptospirose.
• Wees alert op het fei dat zowel de immuunchromatografische test(sneltest) als de serologische testen vals-negatief kunnen zijn. Dit is ongeveer op dag 7 na infectie, wanneer de IgM begint op te komen en de leptospiren uit het bloed verdwijnen.
• Vroegtijdige herkenning, antibiotische- en ondersteunende behandeling kan complicaties met ernstig beloop en hoge mortaliteit voorkomen.

Auteur: Linda de Vries, AIOS SEH

 

Reviewers:
Hannah van Loon, Internist-endocrinoloog
Daphne Scoop, Arts-microbioloog
Heleen Lameijer, SEH-arts KNMG

 

Bronnen

(1) Helmerhorst HJ, van Tol EN, Tuinman PR, de Vries PJ, Hartskeerl RA, Grobusch MP, et al. Severe pulmonary manifestation of leptospirosis. Neth J Med 2012 June 01;70(5):215-221.

(2) Pijnacker R, Goris MG, Te Wierik MJ, Broens EM, van der Giessen, J W, de Rosa M, et al. Marked increase in leptospirosis infections in humans and dogs in the Netherlands, 2014. Euro Surveill 2016 April 28;21(17):10.2807/1560-7917.ES.2016.21.17.30211.

(3) Haake DA, Levett PN. Leptospirosis in humans. Curr Top Microbiol Immunol 2015;387:65-97.

(4) Cetin BD, Harmankaya O, Hasman H, Gunduz A, Oktar M, Seber E. Acute renal failure: a common manifestation of leptospirosis. Ren Fail 2004 November 01;26(6):655-661.

(5) Middel M. Een zeldzaam grote muizenplaag. 2019; Available at: https://www.nrc.nl/nieuws/2019/08/11/de-muis-is-moeilijk-te-stoppen-a3969766. Accessed 01/02, 2020.

(6) Hartskeerl R. RIVM richtlijn leptospirose. 2019; Available at: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/leptospirose. Accessed 01/02, 2020.

(7) Picardeau M, Bertherat E, Jancloes M, Skouloudis AN, Durski K, Hartskeerl RA. Rapid tests for diagnosis of leptospirosis: current tools and emerging technologies. Diagn Microbiol Infect Dis 2014 January 01;78(1):1-8.

(8) Limmathurotsakul D, Turner EL, Wuthiekanun V, Thaipadungpanit J, Suputtamongkol Y, Chierakul W, et al. Fool’s gold: Why imperfect reference tests are undermining the evaluation of novel diagnostics: a reevaluation of 5 diagnostic tests for leptospirosis. Clin Infect Dis 2012 August 01;55(3):322-331.

A Randomized Trial of Intravenous Alteplase before Endovascular Treatment for Stroke

The New England Journal of Medicine – Natalie E. LeCouffe et al.

Deze grote RCT van eigen bodem – met ook deelnemende centra uit België en Frankrijk – onderzoekt bij patiënten met iCVA of endovasculaire behandeling zonder alteplase superieur dan wel non-inferieur is t.o.v. endovasculaire behandeling + alteplase.

Er werden 539 patiënten geïncludeerd. Als primaire uitkomstmaat werd gekeken naar functionele uitkomst na 90 dagen. Met een adjusted OR van 0.84 (95% CI 0.62-1.15; p=0.28) blijkt endovasculaire behandeling alleen niet superieur dan wel inferieur aan  endovasculaire behandeling + alteplase vooraf. Ook werd geen verschil gevonden in bloedingscomplicaties of mortaliteit.

Efficacy of topical tranexamic acid in epistaxis: A systematic review and meta-analysis

American Journal of Emergency Medicine – Rajesh Naidu Janapala et al.

Voor wie het nog niet deed; tranexaminezuur lijkt een goede behandeling bij epistaxis. Deze systematic review en meta-analyse geeft een overzicht van studies waarbij tranexaminezuur wordt vergeleken met andere behandelingen (zoals ‘nasal packing’, lidocaine + adrenaline, placebo). Tranexaminezuur blijkt effectiever in het stoppen van de bloeding op de SEH, met een odds ratio van 3.5 (95% CI 1.3–9.7). Ook kwamen patiënten minder vaak retour met een recidief bloeding na 24-72 uur. De conclusies van dit review staan haaks op de conclusies van de recent gepubliceerde NoPAC study van Reuben et al.

Overigens, in geen van de studies werd tranexaminezuur gecombineerd met een ander middel. Het effect van mogelijke confounders, zoals hypertensie en al dan niet gebruik van antistolling, wordt door de geïncludeerde studies buiten beschouwing gelaten. Enige voorzichtigheid bij de interpretatie van deze resultaten dus.

Age-adjusted interpretation of biomarkers of renal function and homeostasis, inflammation, and circulation in Emergency Department patients

Scientific Reports – Bart Candel et al.

Dat leeftijd een belangrijke factor is bij de interpretatie van bloedwaarden zagen we al eerder bij de D-dimeer. Bart Candel, AIOS Spoedeisende Geneeskunde in het MMC Veldhoven en promovendus aan het LUMC, laat met behulp van NEED-data zien dat biomarkers bij SEH-patiënten met een hogere leeftijd anders geïnterpreteerd moeten worden. Geïllustreerd met heldere figuren laten de auteurs zien dat de prognostische waarde van labwaarden veranderen met het toenemen van de leeftijd.

Electrocardiographic Diagnosis of Acute Coronary Occlusion Myocardial Infarction in Ventricular Paced Rhythm Using the Modified Sgarbossa Criteria

Annals of Emergency Medicine – Kenneth W. Dodd et al.

Deze leuke studie, van onder andere onze collega Maite Huis in ’t Veld, laat zien dat de Modified Sgarbossa Criteria een hogere sensitiviteit hebben dan de originele Sgarbossa Criteria voor de diagnose van een acuut myocardinfarct bij patiënten met een ventriculair gepaced ritme. Hoe zat het ook alweer met die Sgarbossa criteria; dit artikel legt het nog eens uit!

Primaire spontane pneumothorax

Vers van de pers; de herziene richtlijn over de primair spontane pneumothorax. Er is in deze richtlijn o.a. aandacht voor de rol van naaldaspiratie in de behandeling van een spontane pneumothorax, de waarde van de CT in de work-up, en mogelijke ambulante behandeling van patiënten met een drain. De bewijskracht van de studies zijn vaak laag; genoeg ruimte voor nieuw SEH-onderzoek.

Deze editie is gemaakt door: Dennis Barten, Hermien Gaasbeek, Caroline Hoogerheide, Britt van der Kolk, Jeroen Veldhuis, Peter Veldhuis, Rob Verdonschot en Luuk Wansink.

 

We hebben al eerder aandacht geschonken aan de interessante relatie tussen contrasttoediening en acute nierschade. In de post over de AMACING studie hebben we gezien dat vooraf niet hydreren non-inferieur was tegenover wel prehydreren voor electieve contrasttoedieningen. Om een welgefundeerde mening te vormen nemen we nu een uitgebreidere maar behapbare duik in de contrastnefropathie-literatuur! Want hoe zit het nu écht?

Casus

Tijdens je dienst op de SEH ga je een 66-jarige patiënte beoordelen met dyspnoe en thoracale pijn. Ze heeft in haar voorgeschiedenis hypertensie en chronische nierfunctiestoornissen. De klachten zijn een paar uur geleden ontstaan. Bij beoordeling zie je een niet acuut zieke patiënte met vesiculair ademgeruis over alle longvelden en de volgende controles: ademfrequentie 22, RR 133/85 mmHg, P95 bpm, T 37.8. Het lab toont leukocyten 8.0, CRP 5 en een eGFR van 27. Het ECG en de X thorax laten geen bijzonderheden zien. Je besluit een D dimeer te bepalen; welke 1300 blijkt te zijn. Je wil een CTA pulmonalis maken wegens je verdenking op een longembolie, maar hoe zat het ook alweer met pre- of posthydratie bij het geven van contrast bij patiënten met nierfunctiestoornissen?

Wat zeggen de internationale richtlijnen?

Een goed startpunt voor een antwoord op deze vraag is natuurlijk een kijkje in de (internationale) richtlijnen. Die uit de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk adviseren beiden om profylaxe toe te passen bij patiënten met een eGFR onder de 30 ml/min/1,73m^{2 1,2}. De Amerikaanse richtlijn geeft verder aan dat geen profylaxehydratie hoeft worden gegeven bij een (stabiele) eGFR> 30 , en bij patiënten met verhoogd risico op acuut hartfalen als gevolg van vochttoediening. Dialysepatiënten met een restdiurese van minder dan 100cc/dag worden beschouwd als vergelijkbaar met  patiënten met een eGFR < 30, en behoeven dus wel profylaxe¹. De grens van eGFR < 30 dient ook gehanteerd te worden bij patiënten met diabetes mellitus¹. Beide richtlijnen benadrukken dat beeldvorming in de acute situatie niet vertraagd mag worden door het controleren van de nierfunctie^1,2.
Over het algemeen is het advies om gedurende één uur te prehydreren en gedurende drie tot twaalf uur te posthydreren, en dat dit moet worden gedaan met intraveneus NaCl 0.9% of natriumbicarbonaat (NaBic). Hydratie kan zowel met een fixed dosis (500mL) worden gedaan, als  met een variërende hoeveelheid van 1-3 ml/kg/uur. Daarnaast dient nefrotoxische medicatie gestaakt te worden bij patiënten met een eGFR < 30¹ en wordt consultatie van een nefroloog geadviseerd bij patiënten die dialyseren of die een niertransplantatie in de voorgeschiedenis hebben². 

En de Nederlandse richtlijn?

De Nederlandse richtlijn van de Vereniging voor Radiologie komt hier grotendeels mee overeen³. In deze richtlijn wordt ook geadviseerd om patiënten met een eGFR < 30 te beschouwen als hoogrisico groep voor het ontwikkelen van post-contrast acute nierschade (PC-AKI)³. Adviezen omtrent deze patiëntengroep zijn: geef voorafgaand aan contrast profylactische hydratie, houd de patiënt zo veel mogelijk euvolemisch, betrek de nefroloog, en staak NSAID’s en metformine. Andere nefrotoxische medicatie zoals ACE-remmers, angiotensie II receptorantagonisten of diuretica dienen eventueel in overleg met een nefroloog ook tot nader order gestopt te worden. Deze adviezen gelden zowel voor patiënten met beide nieren in situ als voor patiënten met een goedwerkende mononier of met een status na niertransplantatie. Bij patiënten met chronische dialyse hoeft het dialyseschema niet aangepast te worden. Wat betreft hydratieschema’s kan één van de volgende twee opties gebruikt worden, zonder duidelijke voorkeur³: 

1. enkel prehydratie met NaBic 1.4% (3ml/kg) gedurende 1 uur voorafgaande aan contrasttoediening; 
2. zowel pre- als posthydratie: NaBic 1.4% (3ml/kg of 250 ml totaal) gedurende 1 uur voorafgaande aan contrasttoediening + 1 ml/kg/u of 500ml totaal gedurende 6 uur na contrasttoediening. 

Kennislacunes

Hoewel de adviezen duidelijk lijken, blijkt bij nader onderzoek dat er veel belangrijke kennislacunes bestaan op meerdere vlakken! In de Nederlandse richtlijn wordt benoemd dat er op basis van de huidige literatuur nog onduidelijkheid bestaat over onder andere³: 

• de geldigheid van het serum creatinine om het risico op PC-AKI in te schatten; 
• het meest optimale hydratieschema (timing en volume¹);
• de voor- en nadelen van orale versus intraveneuze hydratie;
• welke patiëntgerelateerde factoren het risico op PC-AKI beinvloeden;
• of patiënten met niertransplantatie een verhoogd risico hebben op PC-AKI;

Bovendien is het zelfs nog niet duidelijk of er een verschillend risico bestaat op PC-AKI tussen patiënten die wel en geen profylactische hydratie krijgen³! 

Er bestaan nog veel belangrijke kennislacunes op meerder vlakken

Ook de internationale richtlijnen ontwaren dezelfde kennislacunes^1,2. Interessant genoeg wordt in de Engelse richtlijn nog benoemd dat de eGFR afkapgrens van 30, vanwege gebrek aan literatuur, vooralsnog expert based is²…  Eén van de zaken waar wel best ‘hard’ bewijs voor bestaat volgens de Amerikaanse richtlijn, is dat een lange posthydratie tot 12 uur na contrasttoediening het risico op contrast-associated AKI (CA-AKI) verkleint ten opzichte van kortere posthydratie¹. 

Problemen met het wetenschappelijk ‘bewijs’ 

Veel kennis over contrastnefropathie is afkomstig van studies over coronairangiografie, waarbij over het algemeen hoge volumes contrast worden gegeven en waarbij geen controlegroep beschikbaar is (voor angiografie is immers altijd contrast nodig)^3,4. Bovendien is een groot deel van deze studies uitgevoerd met een heterogene patiëntenpopulatie, waarbij nog onvoldoende onderscheid gemaakt is tussen verschillende risicogroepen¹. Deze studies zijn dus suboptimaal als basis voor richtlijnen over CT-gerelateerd contrast.

Verder is het opvallend dat de weinige (observationele) studies die kijken naar contrast induced AKI (en die dus middels passende controlegroepen meer waarschijnlijk een causaal verband bestuderen), geen verband aantonen tussen contrasttoediening en acute nierfunctiestoornissen¹! Sommige studies laten wel een verhoogd risico zien op CI-AKI bij patiënten met een eGFR < 30, maar deze analyses zijn vaak underpowered en lopen sterk uiteen wat betreft de mate van verhoging van het risico op AKI (AKI 0-17%)¹. 

Maar heel weinig studies bestuderen het causale verband tussen contrasttoediening en acute nierinsuffciëntie..

Daarnaast hebben de studies vaak veel last van confounding door hun observationele design. En RCT’s, waarbij beter onderscheid kan worden gemaakt tussen CI-AKI en CA-AKI bij patiënten met een eGFR<30, bestaan niet¹. Kortom, echt gedegen onderzoek over contrast als veroorzaker van acute nierinsufficientie is nog niet beschikbaar. Wel is er een aantal meta-analyses die een poging doen om zaken op te helderen. Daar gaan we nu kort op in.

Wat vertellen de meta-analyses?

Om maar met het meest opvallende te beginnen: vijf meta-analyses lieten geen significant verschil zien in het optreden van acute nierfunctiestoornissen tussen patiënten die een contrast-enhanced CT (CECT) ondergingen versus patiënten die een blanco CT kregen^4–8. In alle geincludeerde studies was de primaire uitkomst ‘acute nierfunctiestoornis op korte termijn’ (overwegend binnen 48-72 uur) na het verrichten van de CT. Je zou hiermee de conclusie kunnen trekken dat contrasttoediening dus in elk geval voor de korte termijn niet uitmaakt. Echter, bij deze meta-analyses moet een aantal kanttekeningen worden geplaatst: bij de meeste geïncludeerde studies bestond risico op selectiebias door de retrospectieve opzet (ernstig zieke mensen hebben mogelijk vaker een CECT gekregen vanwege de spoedsituatie); de hydratiestrategieën zijn vaak niet beschreven; en de heterogeniteit was hoog in een aantal meta-analyses. Dit laatste betekent dat de opzet en de patiëntenpopulaties van de studies onderling slecht vergelijkbaar waren en het poolen van de data voor de meta-analyse dus ook een uitdaging vormt. Ook kun je je afvragen of nierfunctiestoornissen na 48-72 uur een goede uitkomstmaat is: voor een patiënt is de langetermijnconsequentie interessanter, en of iemand aan de dialyse raakt of niet. 

In drie van de vijf meta-analyses is ook gekeken naar patiënten met pre-existente nierfunctiestoornissen versus patiënten zonder pre-existente nierfunctiestoornissen. Hierbij werd geen verschil gevonden in achteruitgang van nierfunctie na contrasttoediening ^5,6,8. Echter, in alle drie de gevallen is dit het resultaat van subgroepanalyses, waardoor voorgaande conclusie helaas op basis van kleine aantallen is getrokken. Bovendien was de grootte van de patiëntgroepen en het stadium van nierfalen in twee van de drie meta-analyses onduidelijk^5,6.

Samengevat, het lijkt erop dat contrast wellicht minder schadelijk is voor de nieren dan vaak gedacht, maar ook de meta-analyses geven nog geen sluitend antwoord of contrasttoediening in het kader van een CT een verhoogd risico geeft op langetermijnsnierschade.

Ook de meta-analyses geven helaas geen sluitend antwoord.

‘Nieuw’ soort studie: een Goulden greep?

Zoals gezegd geven de beschikbare meta-analyses weinig duidelijkheid over de langetermijneffecten op de nierfunctie, terwijl dit voor patiënten misschien wel het belangrijkste is. Echter, vorig jaar is een studie gepubliceerd die deze vraag mogelijk verder opheldert. Goulden et al. is één van de eerste studies die naar de invloed op nierfunctie kijkt op de lange termijn (zes maanden na SEH-bezoek), én die een andere studieopzet hanteert dan de vaakgebruikte retrospectieve (soms propensity matched) studie⁹. In de studie van Goulden ging het om patiënten die verdacht werden van een longembolie bij wie een D dimeer geprikt werd, en die daarna mogelijk een CTA pulmonalis kregen. Er werd gebruik gemaakt van een zogenaamd regression discontinuity design, wat inhield dat er een afkapwaarde werd gehanteerd waaromheen patiënten binnen een bepaalde bandbreedte geïncludeerd werden. In dit geval werd een D dimeer afkapwaarde van 500ng/mL gehanteerd en patiënten met een D dimeer van 80 ug/ml – 1190 ug/ml werden geïncludeerd. De hypothese achter deze methode is dat patiënten binnen deze bandbreedte grotendeels gelijk zijn wat betreft patiëntkarakteristieken, en dat de resultaten dus minimaal worden beïnvloed door confounders. In totaal werden 29.830 patiënten binnen deze bandbreedte geïncludeerd en inderdaad: patiënten aan beide zijden van de afkapwaarde van 500ng/mL waren wat betreft potentiele confounders gelijk. Na zes maanden werd er geen significant verschil gevonden in nierfunctie tussen de groep patiënten die een CTA pulmonalis had gehad en de controle groep die geen CTA had gehad (eGFR -0.4; 95% CI: -4.9 – 4.0). Ook dit design is niet perfect, maar geeft wel een verfrissende kijk op een oude vraag.

De literatuur kort samengevat 

Concluderend kijken de meeste studies naar nierfunctiestoornissen op de korte termijn en laten ze geen duidelijk causaal verband zien tussen toediening van contrast en acute nierfunctiestoornissen. Sommige studies laten een verhoogd risico op contrastnefropathie zien bij patiënten met een eGFR <30, maar deze analyses zijn van beperkte kwaliteit en confounding is een groot probleem door de observationele aard van veel onderzoeken. Bovendien is het nog altijd onduidelijk wat de beste hydratiestrategie is. De huidige richtlijnen baseren zich op de best beschikbare data, maar we weten na het lezen van deze post dat dit niet de beste kwaliteit data is, en dat veel adviezen dus nog steeds ‘expert based’  zijn. De resultaten van Goulden et al. schijnen een ander licht op de huidige adviezen, maar er zijn ongetwijfeld meer studies nodig zijn om de richtlijnen te veranderen. What about RCT’s?

Toekomst

Wel, daar zullen we nog even op moeten wachten. Recent is het studieprotocol van de INCARO studie gepubliceerd¹⁰. Dit is een RCT in Finland die patiënten gaat includeren met een eGFR tussen de 15 en 45 en die een spoed CT abdomen of CT total body moeten krijgen. Deze patiënten worden gerandomiseerd tussen blanco CT en CECT. De primaire uitkomst is mortaliteit en renal replacement therapy binnen 90 dagen na CT. Secundaire uitkomstmaten zijn onder andere AKI binnen 72 uur en orgaanfalen 48 uur na CT. De auteurs verwachten dat de inclusie drie jaar zal duren. De resultaten van deze studie zullen waarschijnlijk bijdragen aan het aanpassen of bevestigen van de huidige richtlijnen, maar tot die tijd zullen we het moeten doen met wat we hebben!

Goed nieuws: de eerste RCT met spoedpatiënten is in de maak! 

Terug naar de casus

Terug naar onze 66 jarige patiënte. Volgens de huidige richtlijn vragen we de nefroloog in consult en starten we met prehydratie met 3ml/kg NaBic gedurende een uur voordat we de CTA verrichten. Na het raadplegen van de richtlijnen, en het lezen van deze blogpost, weet je dat er echter twijfels bestaan over de noodzaak van deze profylaxe. Wellicht vinden we over een paar jaar dat we het risico op contrastnefropathie al deze tijd fors hebben overschat. Maar voor nu blijft het verstandig om behoedzaam te zijn bij patiënten met een kwetsbare nierfunctie.

Bottomline

De huidige richtlijnen adviseren profylactische hydratie voor contrast-enhanced CT bij patiënten met een eGFR <30. Echter, er bestaan veel kennislacunes binnen het onderliggende bewijs voor de richtlijnen over contrastnefropathie. De beschikbare data zijn vaak afkomstig van oudere studies, met risico op confounding. Meer recente metastudies laten geen duidelijk causaal verband zien tussen contrasttoediening en nierfunctiestoornissen, alhoewel ook bij deze meta-analyses de nodige vraagtekens gezet kunnen worden. Hopelijk geven nieuwe studies, zoals de toekomstige INCARO RCT, meer duidelijkheid over de langetermijn gevolgen van contrasttoediening op de nierfunctie en dus een betere wetenschappelijke basis voor onze richtlijnen. 

Referenties

1. Davenport MS, Perazella MA, Yee J, et al. Use of Intravenous Iodinated Contrast Media in Patients With Kidney Disease:  Consensus Statements from the American College of Radiology and the National Kidney Foundation. Kidney Med. 2020;2(1):85-93. doi:10.1016/j.xkme.2020.01.001

2. NICE guideline. Acute kidney injury: prevention, detection and management. Published 2019. https://www.nice.org.uk/guidance/ng148

3. Radiologie NV voor. Veilig gebruik van contrastmiddelen. 2017. Accessed November 25, 2021. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/veilig_gebruik_van_contrastmiddelen/startpagina_-_veilig_gebruik_contrastmiddelen.html

4. Ehrmann S, Quartin A, Hobbs BP, et al. Contrast-associated acute kidney injury in the critically ill: systematic review and  Bayesian meta-analysis. Intensive Care Med. 2017;43(6):785-794. doi:10.1007/s00134-017-4700-9

5. McDonald JS, McDonald RJ, Comin J, et al. Frequency of acute kidney injury following intravenous contrast medium  administration: a systematic review and meta-analysis. Radiology. 2013;267(1):119-128. doi:10.1148/radiol.12121460

6. Brinjikji W, Demchuk AM, Murad MH, et al. Neurons Over Nephrons: Systematic Review and Meta-Analysis of Contrast-Induced  Nephropathy in Patients With Acute Stroke. Stroke. 2017;48(7):1862-1868. doi:10.1161/STROKEAHA.117.016771

7. Aycock RD, Westafer LM, Boxen JL, Majlesi N, Schoenfeld EM, Bannuru RR. Acute Kidney Injury After Computed Tomography: A Meta-analysis. Ann Emerg Med. 2018;71(1):44-53.e4. doi:10.1016/j.annemergmed.2017.06.041

8. Lee Y-C, Hsieh C-C, Chang T-T, Li C-Y. Contrast-Induced Acute Kidney Injury Among Patients With Chronic Kidney Disease  Undergoing Imaging Studies: A Meta-Analysis. AJR Am J Roentgenol. 2019;213(4):728-735. doi:10.2214/AJR.19.21309

9. Goulden R, Rowe BH, Abrahamowicz M, Strumpf E, Tamblyn R. Association of Intravenous Radiocontrast With Kidney Function: A Regression  Discontinuity Analysis. JAMA Intern Med. 2021;181(6):767-774. doi:10.1001/jamainternmed.2021.0916

10. Räty P, Mentula P, Lampela H, et al. INtravenous Contrast computed tomography versus native computed tomography in  patients with acute Abdomen and impaired Renal functiOn (INCARO): a multicentre, open-label, randomised controlled trial – study protocol. BMJ Open. 2020;10(10):e037928. doi:10.1136/bmjopen-2020-037928

Auteur: Désirée van Deukeren, ANIOS SEH Isala
Reviewer: Maartje Melse, SEH-arts KNMG Isala