Tyrosine Kinase Inhibitors

Новые сложности и перспективы эры тирозинкиназных ингибиторов

2014-05-26T03:39:00.001-07:00

Новые сложности и перспективы эры тирозинкиназных ингибиторов
Дж. Жан Цуй

Абстракт

В работе

Протеинкиназы являются ключевыми регуляторами, которые регулируют сложные клеточные процессы. Нарушение регуляции киназного сигналинга связано со многими человеческими заболеваниями, в частности рака и развития и нарушения обмена веществ. Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) добились больших успехов в области молекулярной таргетной терапии рака и теперь расширяется в другие терапевтические области. Наступление лекарственной устойчивости к длительному лечению ИТК приносит новые проблемы в развитии ИТК лекарств. Глубокое понимание патологии заболевания, связанного с ТК и механизмами лекарственной устойчивости будет генерировать новые волны для поиска избирательных, мощных и безопасных ИТК.

Протеинкиназы являются ключевыми регуляторами, которые регулируют комплексные клеточные процессы, в том числе и процессы роста клеток, дифференциации, пролиферации и апоптоза. Есть более чем 518 отличается киназ, кодируемых ~ 2 % всех генов человека, и среди них 90 белковых тирозинкиназ [1]. С первого открытия модификации онкогенного вируса саркомы Рауса (V-SRC) в качестве протеинкиназы в 1978 году, нарушение регуляции киназного сигналинга было признано лежащим в основе многих заболеваний человека, в частности, рака и развития и нарушения обмена веществ, что привело к поиску эффективных и селективных ингибиторов протеинкиназ для терапевтического вмешательства.

Идентификация причинного генетического изменения BCL-ABL в хроническом миелолейкоз (ХМЛ) привело в 2001 году к прорыву в медицинское приминение иматиниба, тирозинкиназного ингибитора ABL для лечения CML. Ориентация онкогенных мутации драйвера было доказанной терапевтической стратегией для контроля роста и болезни опухолевой прогрессия. Ряд ингибиторов различных тирозинкиназ достигли клинического успех, в том числе гефитинибом (2003), эрлотиниб (2004), икотиниб (2011), и афатиниб (2013), ориентированные активационные мутантные EGFRs для немелкоклеточного рак легкого (НМРЛ); сорафениб (2005), сунитиниб (2006), пазопаниб (2009), и акситиниб (2012 ), ориентированные на VEGFRs для почечно-клеточной карциномы; лапатиниб (2007), ориентированная EGFR и ERBB2 для рака молочной железы; кризотиниб (2011), ориентированный на ALK, а точнее на конечную стадию рака легкого ; руксолитиниб (2011), ориентированный JAK1/ 2 для миелофиброза; вандетаниб (2011) и икабозатиниб (2012), ориентированные на RET метастатический рак мозга и щитовидной железы; тофацитиниб (2013) ориентации JAK1/ 3 для лечения ревматоидного артрита; и ибрутиниб (2013) ориентации БТК для мантийной клеточной лимфомы.

Хотя общая частота ответа этих целевой терапии впечатляет, долговечность ответа ограничивается появляющейся лекарственной устойчивости. Клиническая реализация ракового генномного секвенирования привело к лучшему пониманию генетической основы приобретенной лекарственной устойчивости. Механизм лекарственной устойчивости может быть либо внутренним (измененный оригинал цели) или внешним (компенсационный сигнализация через другие пути и фармакокинетические факторы, которые, прежде всего, уменьшить концентрацию лекарственного средства в целевых клетках). Общие внутренние механизмы резистентности отменяют эффективность киназного ингибиторного препарата включают таргетную генную амплификацию, избыточная экспрессию или эпигенетическую активацию, а также развитие вторичной миссенсовой мутации [2]. Селективное давление с помощью лекарственного лечение вызывает клональное расширение подмножеств раковых клеток с различными геномных изменениями, которые придают резистентность [3]. Лекарственно-устойчивые точечные мутации часто возникают в белковых регионов, участвующих либо в лекарственных взаимодействиях или в переходах между активным и неактивные киназы. Эти мутации обычно избирательно ослабляют аффинность связывания лекарственного средства, но не АТФ подложке с целевой киназы.

Поэтому лекарственно-резистентные мутации в различных киназах обычно имеют общие "горячие точки" для консервативных механизмов резистентности [2]. Мутанты входа являются наиболее частыми клиническими лекарственно-устойчивыми мутантами. Примеры включают ABL T315i в ХМЛ, PDGFR T674I/M в гиперэозинофильном синдроме , EGFR Т790М в немелкоклеточном раке легких, KIT T670I в желудочно-кишечных стромальных опухолях, и ALK L1196M в НМРЛ. Мутации входа в основном стабилизируют активную конформацию что приводит к увеличению АТФ связывания FFI NITY каталитической активности, и превращая потенциал между активным и неактивным конформации. Для преодоления резистентных мутантов входа, дополнительные взаимодействия с неактивными киназами должны быть введены для компенсации возросшей трансформационной энергии, необходимой при переходе от активной конформации в неактивную конформацию, если ингибитор предназначены для решения неактивную конформацию. Это может привести к увеличению молекулярного веса, повешению липофильности и потере drug-like-свойств. Новым химическим соединениям, нацеленным на мутантные активные конформации следует добиваться того чтобы достигнуть более эффективного ингибирования мутантных активных киназ.

Ряд более мощных ингибиторов ABL киназы с широким спектром активности по отношению к дикому типу и к мутантным ABL киназам были разработаны и достигли клинического успеха в лечении первичных и рефракторных больных ХМЛ, в том числе дазатиниб (2006), нилотиниб (2007), бозутиниб (2012), и понатиниб (2012) (Рисунок 1). Иматиниб, нилотиниб и понатиниб стабилизации ABL киназы в DFG -аут неактивной конформации. Нилотиниб использует дополнительную трифторметильную группу чтобы улучшить потенциал против диких и мутантных ABL киназЮ кроме ABL T315I мутанта. Понатиниб использует ацетиленовую группу, заменяющую пиримидиниламино линкер, что приводит к хорошему взаимодействию с мутантом гидрофобного остаток I315 (рис. 1) и является единственным ABL ингибитором активным в отношении фрагмента мутантного T315I он вызывает СИГВВП фантастические ственно высокой сердечно-сосудистой события .

Рисунок 1. Ингибиторы тирозинкиназы АBL*

*Красным цветом отмечен фрагмент связывающий петлю (шарнирный элемент) киназы

Оба дазатиниб нилотиниб занимают место рядом Привратник регион, который мешаетпредпочтительным активным конформации мутанта ABL T315I приводит к значительно меньше активности против привратника мутанта. Будущее развитие из нового поколения ингибиторов ABL ориентации активный конформации может обеспечить более широкий выбор для больных ХМЛ после рецидив из существующих Tki лечения.
Успех иматиниба, а также ингибиторов ABL тирозинкиназы второго и третьего поколения прокладывает дорогу к разработке новых целевых ингибиторов ABL киназы и эффективного управления резистентностью ИТК. Кризотиниб (PF-02341066), рецепторный тирозинкиназный препарат таргетинга MET/ALK/ROS1 был предоставлен для быстрого утверждения в 2011 году для поздней стадии лечения пациенты НМРЛ, которые эксприссируют ненормальный EML4+ALK слитый ген.
Как и в случае иматиниба, пациенты, использующие кризотиниб неизменно сталкиваются с развитием резистентности после периода лечения. Механизмы резистентности включают ALK амплификации гена, вторичные ALK мутации в том числе гейткипперные мутанты EML4 – ALK (L1196M) и аномальные активации других киназ, включая с-KIT и EGFR [4]. Новое поколение ингибиторов ALK было разработано и демонстрирует отличную клиническую эффективность как для кризотиниба (простых) и резистентных ALK + больных НМРЛ.
передние бегунов LDK378 и alectinib (Диаграмма 2), соединения с более мощным торможения и более широкой деятельности против обоих дикие и мутантные белки ALK , получил FDA прорыв
designation in 2013, just two years after crizotinib s FDA fast-track approval. Crizotinib , LDK378 и alectinib представляют три различных класса ингибиторов ALK и имеют значительно
различные взаимодействия с ALK белка в регионе привратника , что приводит к различной чувствительностью к привратника мутанта L1196M . LDK378 является 3 -6 раз более мощным, чем Crizotinib в антипролиферативных анализов клеток , соответствующих ставке отклика около 60% и средней выживаемости без прогрессирования 8,3 месяцев в ALK -положительных пациентов, которые рецидивом на crizotinib.5 Интересно , как иматиниб и Crizotinib , ингибиторы as first поколения киназы , имеют относительно слабые клеточную активность ( > 100 нм) . Более мощные ингибиторы второго поколения почти так же эффективно, как первого поколения с относительно скорости отклика и продолжительности реакции в огнеупорных пациентов. Последовательная обработка после слабого ингибитора киназы с более мощным и широким спектром ингибитор киназы второго поколения может значительно улучшить продолжительность жизни пациента.
Развитие следующего поколения ингибиторов EGFR для гефитинибом или больных НМРЛ эрлотиниба - огнеупорный иллюстрирует важность захвата болезни приводом киназы конформацию. Четыре утвержденных ингибитора EGFR ( Диаграмма 3 ) одни и те же режим привязки, стабилизации EGFR в неактивной конформации. Хотя afatinib обеспечивает гораздо более мощным ингибирование против EGFR через ковалентных связывание в АТФ-связывающим сайтом ,лекарственной устойчивостью Т790М мутант предпочитает активную конформацию . Таким образом, Т790М мутант EGFR находится в неправильном конформации для afatinib связывать эффективно сначала разрешить взаимодействие ковалентную произойти. Новое поколение необратимого EGFR ингибиторы AZD - 9291 и СО- 1686 ( Диаграмма 3 ) использует пиримидинового эшафот , устраняя структурные элементы , близкие к привратника , а также увеличение взаимодействия с G- петли. Оба AZD - 9291 и СО - 1686 продемонстрировали многообещающие клинические эффективностями в EGFR ИТК - стойкого популяции пациентов в фазе I клинических исследований . Обратимые ингибиторы EGFR , ориентированные на активное конформацию EGFR T790M мутанта , безусловно, разнообразить коллекцию ингибиторов EGFR , чтобы принести пользу огнеупорных пациентов из EGFR Tki лечения.
В последние 20 лет, протеинкиназы постепенно становятся ключевыми лекарственными средствами в борьбе с раком, и более 50% текущих программ развития противораковых лекарственных средств ориентированы на протеинкиназные ингибиторы [6]. Многие виды рака, вероятно, в значительной степени зависят от конкретной активации одной или нескольких ТК. Проектирование ИТК, направленных мутантный TKS , как ожидается, избирательно воздействовать опухолевые клетки и приведет к улучшению профилями безопасности для пациентов . Внутриопухолевой гетерогенность рака и адаптации опухолей к наркотикам останется проблемы в развитии таргетной терапии , а также в клиническом лечении поздних стадий рака . Сочетание различных ИТК или ИТК с другими терапевтическими агентами должно привести к мощной противораковой эффекты. Как молекулярные механизмы устойчивости начинают быть выяснены, новые стратегии по преодолению или предотвращению развитие резистентности начинают появляться . киназы - направлены лекарственная устойчивость требует стратегии создания
несколько ингибиторов , которые нацелены на различные топографию киназы активный центр . Это был эффективная стратегия используется в протеазы дизайна для управления ретровирусной инфекции и может быть дальнейший путь для преобразования рак в хроническое заболевание. Протеинкиназы играют важную роль не только при раке , но
и во многих других заболеваний. Опрос на Lahiry соавт. Найдено 50 киназы, которые лежат в основе 67 различных одно- генные клинические лиц , и примерно половина из этих ассоциированных с заболеваниями киназ были TKs.7 Мутации в членов семейства генов киназы лежат в основе широкий спектр фенотипов заболевания , в том числе неврологических расстройства , скелетные и краниосиностозов расстройства , гематологические и сосудистые нарушения , иммунологические нарушения , эндокринные и метаболические нарушения и полиорганной расстройства. Утверждение
tofacitinib , первый ИТК для лечения в воспалительных заболевания , распространяется ИТК на малые молекулы для указания вне онкологии . Хотя есть 30 KIS , входящие в
рынок и несколько сотен KIS на различных стадиях клинических развитие , охват киназы целей и структурная Разнообразие KIS ограничены. Глубокое понимание белка киназы функции и их регуляции в человеческих болезней может привести к выявлению новых киназы целей для неудовлетворенная лекарственные потребности. Анализ текущих ингибиторов киназы указывают что структурное разнообразие , киназы селективность и токсичность профили остаются в совершенствовании. Расширение ИТК в не-oncology fields и комбинированные стратегии лечения рака потребует разработки высококачественных ИТК . Это, конечно, требуют дальнейшего структурной биологии и медицинской химии усилия для обнаружения очень мощные, селективные и безопасные ИТК

Литература

(1) Manning, G.; Whyte, D. B.; Martinez, R.; Hunter, T.; Sudarsanam, S. The protein kinase complement of the human genome. Science 2002, 298, 1912−1934.

(2) Barouch-Bentov, R.; Sauer, K. Mechanisms of drug resistance in kinases. Expert Opin. Invest. Drugs. 2011, 20, 153−208.

(3) Crespan, E.; Zucca, E.; Maga, G. Overcoming the drug resistance problem with second-generation tyrosine kinase inhibitors: from enzymology to structural models. Curr. Med. Chem. 2011, 18, 2836−2847.

(4) Katayama, R.; Shaw, A. T.; Khan, T. M.; Mino-Kenudson, M.; Solomon, B. J.; Halmos, B.; Jessop, N. A.; Wain, J. C.; Yeo, A. T.; Benes, C.; Drew, L.; Saeh, J. C.; Crosby, K.; Sequist, L. V.; Iafrate, A. J.; Engelman, J. A. Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung Cancers. Sci. Transl. Med. 2012, 4, 120ra17.

(5) Shaw, A. T.; Mehra, R.; Kim, D.-W.; Felip, E.; Chow, L. Q. M.; Camidge, D. R.; Tan, D. S.-W.; Vansteenkiste, J. F.; Sharma, S.; De Pas, T.; Wolf, J.; Katayama, R.; Lau, Y.-Y. Y.; Goldwasser, M.; Boral, A.; Engelman, J. A. Clinical activity of the ALK inhibitor LDK378 in advanced, ALK-positive NSCLC. J. Clin. Oncol. 2013, 31, 8010.

(6) Cohen, P.; Alessi, D. R. Kinase drug discovery: what’s next in the field? ACS Chem. Biol. 2013, 8, 96−104.

(7) Lahiry, P.; Torkamani, A.; Schork, N. J.; Hegele, R. A. Kinase mutations in human disease: interpreting genotype-phenotype relationships. Nat. Rev. Genet. 2010, 11, 60−74.

Synthesis of Pazopanib

2013-02-21T03:06:00.000-08:00

"Synthetic approaches to the 2009 new drugs"
Kevin K.-C. Liua, Subas M. Sakyab, Christopher J. O’Donnellb, Andrew C. Flickb, Jin Lic,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 19, Issue 3, Pages 1136–1154

"An overview of the key routes to the best selling 5-membered ring heterocyclic pharmaceuticals"., Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7, 442–495.

Synthesis of Vemuranib

2013-02-20T06:13:00.000-08:00

Flumatinib

2012-11-05T22:27:00.001-08:00

Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry
Volume 40, Issue 17, 2010
Synthesis, Crystal Structure, and Spectral Characterization of Flumatinib Mesylate
DOI: 10.1080/00397910903289248
Gang Xu, Hong Shen, Taifeng Tong, Aifeng Lu and Shaohua Gou

Selumetinib

2012-10-29T06:30:00.001-07:00

Selumetinib, activating mutations in the BRAF V600E, are associated with poorer outcomes in patients with papillary thyroid cancer. MAPK kinase (MEK), immediately downstream of BRAF, is a promising target for MAPK/ERK pathway inhibition. In addition to thyroid cancer, BRAF-activating mutations are prevalent in melanoma (–59%), colorectal cancer (5–22%), serous ovarian cancer (–30%), and several other tumor types. Four lines bearing V600E BRAF mutations were all sensitive to selumetinib, with GI50 values ranging from 14 to 50 nM. A positive control BRAF mutant melanoma line, SKMel28, exhibited a similar GI50 of 23 nM. A Phase II clinical trial about selumetinib in cancers with BRAF mutations is ongoing.

Dabrafenib

2012-10-29T02:15:00.002-07:00

Британская фармгигант ГлаксоСмитКляйн (GlaxoSmithKline) подал в FDA и регуляторные органы ЕС заявки на регистрацию двух ЛС для лечения меланомы. В FDA и ЕМА фармпроизводитель передал на рассмотрение препарат дабрафениб (dabrafenib) - ингибитор BRAF-киназы, для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой (имеющих мутацию BRAF V600). Данный препарат относится к тому же классу ЛС, что и Зелбораф/Zelboraf (торговое название), вемурафениб/vemurafenib (международное название), разработанный компанией Рош (Roche). В США Зелбораф одобрен в августе 2011 года, а в Европе препарат зарегистрирован в феврале 2012 г.

Дабрафениб (Tafinalar) и Траметиниб (Mekinist) – два новых препарата, одобренные FDA для лечения пациентов с меланомой

Препарат продается как Dabrafenib (Tafinlar), он был защищен патентом фармацевтической компании GlaxoSmithKline в 2009 году и на 26 Август 2013 утвержден EMA. С 8 Январь 2014 Dabrafenib также зарегистрирован в Германии. Сочетание Dabrafenib с trametinib ингибитором MEK находится в стадии изучения.
21 марта 2014

Vemurafenib

2012-10-29T01:51:00.002-07:00

Управление по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA) одобрило новый препарат для лечения смертельно опасной разновидности рака кожи 17 августа 2011 года.

Зельбораф (Zelboraf), производимый фармацевтической компанией Genentech (подразделение швейцарского фармгиганта Roche в США), стал вторым лекарственным средством от меланомы, предложенным за последние 30 лет (в марте 2011 года FDA разрешило применение Ипилимумаб (Ipilimumab или MDX-010 или MDX-101а, он же Yervoy).

КИ препарата на 675 больных показали, что ЛС работает лучше, чем обычная, поскольку исключительно на генетическую мутацию, имеющуюся у половины онкобольных. И, хотя препарат пока не способен лечить больных с метастатической меланомой, врачи называют решение FDA «действительно очень важным событием».

Zelboraf (международное название — вемурафениб) эффективен лишь для больных с меланомой в прогрессирующей стадии, когда опухоли экспрессирует мутацию генов BRAF V600E. Таких больных в США около 10 тысяч в год. Лекарство ингибирует работу белков, участвующий в процессе клеточного роста. Чтобы определить, можно ли лечить больного вемурафенибом, онкологи будут определять вид рака с помощью диагностического набора для анализа cobas 4800 BRAF V600 mutation test.

Существующие на сегодня ЛС от меланомы почти не продлевают жизнь. Большинство больных с запущенной меланомой погибают в течение 1 года. В 2010 году в США зарегистрировано 68 130 новых случаев меланомы; более 50% больных моложе 60 лет; в 2010-м этот вид рака унёс жизни около 8 700 американцев. По данным ВОЗ, рак кожи ежегодно приводит смерти к 66 тыс. человек по всему миру, 80% из них приходится на меланому.

Synthesis of Vemurafenib

Bafetinib

2012-08-30T06:11:00.002-07:00

Ibrutinib

2012-04-05T06:08:00.000-07:00

Ibrutinib (IMBRUVICA, by Pharmacyclics, Inc. ) is an inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase (BTK). The chemical name is 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one

C25H24N6O2
MW 440.50

Ibrutinib is a white to off-white solid, freely soluble in DMSO, soluble in МеОН and practically insoluble in Н2О.

Synthesis of ibrutinib

04_dec_2013

Telatinib

2012-03-14T05:56:00.000-07:00

Telatinib (BAY 57-9352)

Telatinib (BAY 57-9352) is an new orally available, multitargeted tyrosine kinases inhibitor (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β and c-Kit) with an IC50 of 19 nanomol for the inhibition of VEGFR-2 autophosphorylation.

Telatinib (BAY 57-9352, CP 127374; NSC 330507; KOS 953; Tanespimycin) also inhibits VEGF-dependent proliferation of human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) with an IC50 of 26 nM and PDGF-stimulated growth of human aortic smooth muscle cells with an IC50 of 249 nM. Telatinib demonstrates anticancer activity in various tumor models. Formation of the N-glucuronides of telatinib is identiﬁed as the major biotransformation pathway in man.

Телатиниб - новый оральный мультикиназный ингибитор (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β and c-Kit) с IC50 равной 19 наномолям для ингибирования VEGFR-2 автофосфорилирования.

Synonyms:     BAY 57-9352, CP 127374; NSC 330507; KOS 953; Tanespimycin
Molecular Weight:     409.83
Formula:        C20H16ClN5O3
Solubility:         DMSO ≥ 83mg/mL     Water <1mg/mL     Ethanol ≥1mg/mL
CAS No.:         332012-40-5

Pelitinib

2011-12-13T01:27:00.000-08:00


Name	(2E)-N-{4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl}-4-(dimethylamino)but-2-enamide
CAS
Formula	C₂₄H₂₃ClFN₅O₂
MW	467.9
Synonim	EKB-569
Smile	Fc1ccc(cc1Cl)Nc2c3cc(c(OCC)cc3ncc2C#N)NC(=O)/C=C/CN(C)C
Logp
TPSA
URL	Wyeth/Pfizer
J Med Chem 2003,46(1),49

Other References 培利替尼 Pelitinib 257933-82-7 马赛替尼 Masitinib 790299-79-5 达沙替尼 Dasatinib 302962-49-8 盐酸埃罗替尼 Erlotinib HCl 183319-69-9 吉非替尼 Gefitinib 184475-35-2 甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylate 220127-57-1 拉帕替尼 Lapatinib 231277-92-2 二甲苯磺酸拉帕替尼 Lapatinib ditosylate 388082-78-8 尼罗替尼 Nilotinib 641571-10-0 甲苯磺酸索拉替尼 Sorafenib Tosylate 475207-59-1 索拉替尼 Sorafenib 284461-73-0 苏尼替尼 Sunitinib base 557795-19-4 马来酸苏尼替尼 Sunitinib malate 341031-54-7 坦度替尼 Tandutinib 387867-13-2 阿西替尼 Axitinib 319460-85-0 泊舒替尼 Bosutinib 380843-75-4 卡奈替尼 Canertinib 267543-28-7 塞卡替尼 Saracatinib 379231-04-6 凡德他尼 Vandetanib 443913-73-3

Neratinib

2011-10-17T12:45:00.000-07:00


Name	(2E)-N-[4-[[4-[(pyridin-2-yl)methoxy-3-chloro]phenylamino] -3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4(dimethylamino)but-2-enamide
CAS	698387-09-6
Formula	C₃₀H₂₉ClN₆O₃
MW	557.04
Synonim	HKI 272
Smile	CCOc1cc2ncc(C#N)c(Nc3ccc(OCc4ccccn4)c(Cl)c3)c2cc1NC(=O)/C=C/CN(C)C
Logp
TPSA
URL	http://www.pfizer.com/files/news/asco/neratinib_fact_sheet_2010.pdf
Neratinib - малая молекула класса 6,7-дизамещенных-4-anilinoquinoline-3-карбонитрила - ингибитор тирозинкиназы HER-2 с потенциальной противоопухолевой активностью. Neratinib связывается с рецептором HER-2 необратимо, снижая аутофосфорилирование в клетках, и направляя остаток цистеина в АТФ-связывающего кармана рецептора. Обработка раковых клеток с этим агентом приводит к торможению передачи сигнала клеточного цикла и в конечном счете уменьшает клеточную пролиферацию. Neratinib ингибирует рецептор EGFR киназы и распространение EGFR-зависимых клеток.
Neratinib - small molecule 6,7-disubstituted class of 4-anilinoquinoline-3-carbonitrile - inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase with potential antitumor activity. Neratinib binds to the receptor HER-2 irreversible, reducing autophosphorylation in cells and directing the cysteine residue in the ATP-binding pocket of the receptor. Treatment of cancer cells with this agent leads to inhibition of signal transduction and cell cycle ultimately reduces cell proliferation. Neratinib inhibit EGFR kinase receptor and distribution of EGFR-dependent cells.
Other Research on Chemical Intermediates, 2012, 09(22),6168 10.1007/s11164-012-0822-4 The Wittig–Horner reaction for the synthesis of neratinib Other References Sequist L.V., Besse B., Lynch T.J. and all; Neratinib, an Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor: Results of a Phase II Trial in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer., J. Clin. Oncol., 2010, May 17. PubMed PMID: 20479403. 2: Belani CP. The role of irreversible EGFR inhibitors in the treatment of non-small cell lung cancer: overcoming resistance to reversible EGFR inhibitors. Review. Cancer Invest. 2010, 28(4), 413-423. Review. PubMed PMID: 20307200.

Ruxolitinib

2011-09-15T04:37:00.000-07:00

Drugs of the Future 2010, 35(6): 457-465

Tyrosine-Protein Kinase JAK1/2 Inhibitor

3(R)-3-Cyclopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propanenitrile

C17H18N6

Mol wt: 306.369

CAS: 941678-49-5

Ruxolitinib (INCB-018424) is a selective tyrosine-protein kinase JAK1

and JAK2 inhibitor that acts by blocking the JAK/STAT pathway

Jakafi - первый ингибитор Янус-киназы
Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами US (FDA) разрешило применение лекарственного препарата Jakafi (руксолитиниб) для лечения миелофиброза.

Jakafi - это лекарственный препарат, имеющий орфанный статус, предназначен для лечения редкого заболевания - миелофиброз. Лекарственное средство представляет собой малую молекулу - ингибитор Янус-киназы. Эффективность и фармакологическая безопасность средства доказаны в ходе двух КИ с участием 528 пациентов. Большинство пациентов, принимавших Jakafi, показали сокращение селезенки на 35% по сравнению с другой терапией или плацебо, а также уменьшение симптомов на 50%: боли в мышцах и животе, зуда и других.

18.11.2011

Jakavi® (ruxolitinib) Первый лекарственный препарат для лечения пациентов с миелофиброзом получил одобрение со стороны европейской комиссии

Уилмингтон, штат Делавэр - Август 28, 2012 - Incyte Corporation сегодня объявил, что ее стратегический колаборатор - Novartis получил одобрение со стороны Европейской комиссии по Jakavi® (INC424, ruxolitinib), орадльный JAK-1 и ЯК-2 ингибитор, найденный Incyte, для лечение болезней, связанных с первичным миелофиброзом.

Incyte вступил в сотрудничество с Novartis в 2009 году. Novartis получил эксклюзивные права на развитие и потенциальную коммерциализацию ruxolitinib во всех позициях гематологии и онкологии за пределами Соединенных Штатов. Incyte сохранить эксклюзивные права на разработку и коммерциализацию ruxolitinib в Соединенных Штатах, и получила одобрение от пищевых продуктов и медикаментов США в ноябре 2011 года для ruxolitinib, которые продаются в США под торговой маркой Jakafi®. Jakafi® (ruxolitinib) одобрен в США для лечения пациентов с промежуточным и высоким риском миелофиброза, в том числе первичный миелофиброз.

5.11.2012

Icotinib

2011-09-09T01:46:00.000-07:00


Name
CAS	610798-31-7
Formula	C₂₂H₂₁N₃O₄
MW
Synonim
Smile
Logp
TPSA
URL
Icotinib (BPI-2009H), a highly selective epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR TKI), in two EGFR-mutated lung cancer cell lines compared to A549, a cell line without EGFR mutations. Icotinib blocked EGFR-mediated intracellular tyrosine phosphorylation (IC50 = 45 nM) in the human epidermoid carcinoma A431 cell line and inhibits tumor cell proliferation.
Икотиниб (BPI-2009H), высокоселективный ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (EGFR ИТК), в двух линий EGFR-мутированного рака легких
Other References

Methods of preparing (Методы синтеза)

Silimitasertib

2011-07-08T04:53:00.001-07:00

CX-4945 is a potent and selective inhibitor of CK2 to which Cylene owns all IP. As a small molecule with drug-like physicochemical properties and ease of synthesis, it has flexible routes and schedules of administration. Although designed for use as a combination agent, CX-4945 represents the first CK2 inhibitor to enter the clinic, therefore the Phase I setting was used to de-risk this new class of agent. A successful Phase I clinical trial demonstrated that it has favorable safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics. CX-4945 hits the CK2 target and it modulated the expected pathways without displaying toxicity. The monitoring of circulating tumor cells demonstrated the ability of CX-4945 to kill tumor cells in patients which supports the observation that CX-4945 achieved clinical benefit as a single agent CK2 inhibitor, demonstrating stable disease and extended duration on treatment in a several patients. These findings positions CX-4945 for success in upcoming Phase II trials. The Phase II randomized drug combination trials are supported by compelling mechanistic rationales which guide selection of indications and shape trial designs. As such Cylene is initiating a trial with gemcitabine/carboplatin in ovarian cancer (DNA damage repair) and also initiating a trial with erlotinib in NSCLC (EGFR pathway).

Name:

CAS No.:

M.W.: 349.8

Formula: C19H12ClN3O2

Synonym: CX-4,945

Targets: CK2 inhibitor

URL: http://www.cylenepharma.com/pipeline/ck2-program

SMILES: O=C(O)c1ccc4c(c1)nc(Nc2cccc(Cl)c2)c3ccncc34

Ponatinib

2011-07-01T02:09:00.000-07:00

M.Wt: 532.56
Formula: C₂₉H₂₇F₃N₆O
CAS No.: 943319-70-8

AP24534 is a novel potent, orally available small molecule multitargeted kinase inhibitor with IC50 of 0.37, 2, 1.5, 2.2, 1.1, 1 and 0.24 nM for native pan-BCR-ABL, mutated form, VEGFR2, FGFR1, PDGFRα, mutant FLT3 phosphorylation and LYN.
It potently inhibited other clinically important ABL kinase domain mutants with IC50 from 0.30 to 0.44 nM and inhibited SRC with an IC50 of 5.4 nM. It inhibits the proliferation of mutant FLT3-positive cells with an IC50 of 13 nM and that inhibits mutant FLT3 phosphorylation with an IC50 of 1 nM and the proliferation of BCR-ABL1 T315I-positive Ba/F3 cells with an IC50 of 8 nM. It inhibited all tested BCR-ABL mutants with low nM IC50s in cellular and biochemical assays, suppressed BCR-ABL(T315I)-driven tumor growth in mice, and completely abrogated resistance in cell-based mutagenesis screens. AP24534 is used for treatment of CML. It did not inhibit Aurora kinase family members, nor did it inhibit insulin receptor or cyclin-dependent kinase 2 (CDK2)/Cyclin E (IC50 > 1000-fold relative to native ABL.

1. Discovery of 5-(arenethynyl) hetero-monocyclic derivatives as potent inhibitors of BCR–ABL including the T315I gatekeeper mutant
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
Volume 21, Issue 12, Pages 3743-3748

J. Med. Chem. 2010, 53(12), 4701–4719

ARIAD начинает клинические испытания препарата Иклусиг

Американская фармакомпания "ARIAD Pharmaceuticals" объявила о старте клинических испытаний II Фазы препарата Иклусиг/понатиниб (Iclusig/ponatinib) у пациентов с метастатическими и/или нерезектабельными гастроинтестинальными стромальными опухолями (gastrointestinal stromal tumors, GIST). КИ оценивает эффективность/безопасность препарата у пациентов с GIST, которым не помогла терапия ингибитором тирозинкиназы, сообщает medpharmconnect.com.

Клиническое испытание второй фазыявляется открытым, многоцентровым исследованием, разработанным для изучения эффективности и безопасности Понатиниба у больных с GIST, которым не помогла первичная терапия ингибитором тирозинкиназы (например, глевеком). Пациенты, принимающие участие в исследованиях, будут разделены на две группы. Те пациенты, в опухолях которых наблюдаются мутации в экзоне 11 онкогена KIT, войдут в группу A, а те, кто имеют другие активные мутации, войдут в группу B.

13 июня 2013

Ponatinib (торговая марка Iclusig, ранее AP24534 ) утвержден FDA в качестве лекарственного препарата для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ ) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ ) с пололожительным Ph. Это мультитаргетный обладает возможностями воздействия на мутацию T315I , устойчивую к текущей терапии, иматинибом.

7 февраля 2014

Synthesis of Danusertib

2011-06-29T06:33:00.001-07:00

M.Wt: 474.55
Formula: C₂₆H₃₀N₆O₃
CAS No.: 827318-97-8

PHA-739358 (Danusertib) is a pyrrolopyrazole and small molecule Aurora kinases and Bcr-Abl kinase inhibitor with IC50 of 13, 79, and 61 nM for Aurora A, B, and C, respectively.
High activity was also observed against kinases known to be mutated or over expressed in different cancers such as Ret, Trk-A, and Abl (∼2-fold higher IC50 compared with Aurora A). Cross-reactivity with FGFR-1 was seen at a 4-fold higher IC50 compared with Aurora A.However, in another study, its specificity was tested in vitro against a broad panel of kinases representative of different kinase families. It was shown to be a potent inhibitor of all three Aurora kinases with IC50s of 27, 135, and 120 nM for Aurora A, B, and C, respectively.

Cortes-Franco J, Dombret H, Schafhausen P, et al. Danusertib hydrochloride (PHA-739358), a multi-kinase aurora inhibitior, elicits clinical benefit in advanced chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2009,114, 356.

Linifanib

2011-05-22T23:44:00.000-07:00

Name		Linifanib
Synonyms		N-[4-(3-Amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-N'-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea; ABT 869

BT-869 is an TP-competitive, multi-targeted RTK inhibitor that is completely effective against all members of the vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet derived growth factor (PDGF) receptor families (e.g., KDR, Flt1, Flt3, Flt4, CSF-1R, and KIT) demonstrating IC₅₀ values ranging from 4-190 nM.¹ ABT-869 shows little activity against unrelated RTKs, cytoplasmic tyrosine kinases, or Ser/Thr kinases (IC₅₀s > 1 μM. ABT-869 inhibits proliferation in MV-4-11 and MOLM-13 cells (acute myeloid leukemia cell lines harboring RTK mutations; IC₅₀s = 4 and 6 nM, respectively), inducing apoptosis as evidenced by an increased sub-G₀/G₁ phase cell population, caspase activation, and PARP cleavage.

Линифаниб (ABT-869) - новый ингибитор ингибитор тирозин киназ - васкулярно-эндотелиальный фактор роста(VEGF) и тромбоцитарный фактора роста (PDGF), PDGF рецептора бета-(β-PDGFR), КДР, и колониестимулирующий фактора 1-рецепторов (CSF-1R), с IC50 0.2, 2, 4 и 7 нмоль для эндотелиальных клетках человека соответственно.

Name        1-[4-(3-amino-1H-indazol-4-yl)phenyl]-3-(2-fluoro-5-methylphenyl)urea
CAS          606143-52-6
Molecular Formula C₂₁H₁₈FN₅O
WM               375.40

Masitinib

2011-02-16T12:09:00.000-08:00


Name	N-{4-methyl-3-[4-(pyridine-3-yl)thiazol]aminophenyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]benzamide
CAS
Formula	C₂₈H₃₀N₆OS
MW	498.65
Synonim	AB1010
Smile	CN1CCN(CC1)Cc2ccc(cc2)C(=O)Nc5cc(Nc3nc(cs3)
Logp
TPSA
URL	http://www.ab-science.com/
Masitinib is a tyrosine kinase, c-Kit, PDGFR, FGFR3, the FAK pathway inhibitor with IC50 of 150 ± 80, 200 ± 40 nM for KIT tyrosine phosphorylation and the recombinant human wild-type KIT.
Французская фармкомпания AB Сайенс (AB Science SA), специализирующаяся на исследовании, разработке и коммерциализации различных ингибиторов протеинкиназ, заявила о том, что ЕМА (Европейское агентство по лекарственным препаратам) приняло заявку на регистрацию препарата маситиниб (masitinib). Лекарственный препарат предназначен для лечения больных со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта, которые имеют резистентентность к ЛС Гливек/Gleevec (иматиниб (/imatinib). Досье для регистрации маситиниба основано на результатах КИ II Фазы, в котором кандидат в ЛС увеличил выживаемость больных с Гливек-резистентными стромальными опухолями ЖКТ в сравнении с препаратом Сутент/Sutent (сунитиниб/ sunitinib) фармгиганта Пфайзер (Pfizer), являющимся в настоящий момент основным ЛС второй линии терапии злокачественных стромальных опухолей ЖКТ. Для участия в этом КИ были отобраны 44 пациента с неоперабельными, метастатическими стромальными или местно-распространенными опухолями ЖКТ, у которых болезнь прогрессировала на фоне приема Гливека (400–800 мг/день). Во время КИ до прогрессирования опухоли они получали или маситиниб в дозе 12 мг/кг в день (23 пациента), или сунитиниб с дозой в 50 мг/кг (21 пациент). В среднем после последующего врачебного наблюдения в течение 17 месяцев медиана общей выживаемости у пациентов, получавших маситиниб, не была достигнута в сравнении с 16 месяцами для сунитиниба (Отношение рисков: 0,27 – 95% CI [0,09; 0,78]). Показатели общей выживаемости после 6, 12 и 18 месяцев составили, соответственно, 95,7%, 81,9%, и 81,9% у пациентов, которые получали маситиниб, в сравнении с 76,2%, 57,1%, и 42,3% у тех, кто получал сунитиниб. Маситиниб хорошо переносился больными, при этом у 17% пациентов были отмечены негематологические побочные явления III степени, в то время как, в группе сунитиниба, этот показатель около 62%. В КИ у больных не было отмечено серьезных побочных явлений, связанных с приемом маситиниба, тогда как у принимавших сунитиниб они были установлены у 19% пациентов. 29.10.2012
Synthesis of Masitinib PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 2-AMINOTHIAZOLE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITORS WO2008098949 Masitinib является тирозин-киназным ингибитором и используется в лечении тучных опухолей у животных, в частности собак. С момента своего появления в ноябре 2008 года распространяется под коммерческим названием Masivet, который был доступен в Европе, начиная со второй половины 2009 года. В США распространяется под названием Kinavet и доступен для ветеринаров с 2011 года. Masitinib изучается для лечения нескольких человеческих заболеваний, включая рак. В Европе получен статус лекарства для орфанных заболеваний. 28 февраля 2013 года Other References http://gisttrials.fmgateway.com/iLRG/details.php?Trial=266

Afanitib

2011-01-30T07:21:00.000-08:00

An orally bioavailable dual receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitor with potential antineoplastic activity. Afatinib irreversibly binds to and inhibits human epidermal growth factor receptors 1 and 2 (EGFR-1; HER2), which may result in the inhibition of tumor growth and angiogenesis. EGFR/HER2 are RTKs that belong to the EGFR superfamily; both play major roles in tumor cell proliferation and tumor vascularization and are overexpressed in many cancer cell types

Афатиниб является необратимым блокатором семейства киназ ErbB и тормозит трансдукцию всех рецепторов киназ из ErbB-семейства, которые, как известно, играют важнейшую роль в развитии наиболее распространенных видов рака, связанных с высокой смертностью (рак легких, молочной железы, головы и шеи).

Name: 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)amino-7-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yloxy]quinazoline

M.W.: 358.35

Formula: C₁₈H₁₆F₂N₄O₂

Synonym: BIBW 2992

Targets: EGFR/HER2

SMILES: Fc1ccc(cc1Cl)Nc4ncnc3cc(OC2CCOC2)c(N)cc34

URL:               http://www.boehringer-ingelheim.com/
Drug Name                                                          GILOTRIF
FDA Application No.                                            (NDA) 201292
Active Ingredient                                                  AFATINIB DIMALEATE
Company                                                              BOEHRINGER INGELHEIM
Original Approval or Tentative Approval Date     July 12, 2013

"Новый необратимый ингибитор тирозинкиназы Афатиниб демонстрирует свою противоопухолевую активность у больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена рецептора эпидермального фактора роста"

Synthesis of Dasatinib

2011-01-23T02:47:00.000-08:00

J. Med. Chem. 2004, 47, 6658-6661

Синтез дазатиниба (спрайсел, БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ)

ARKIVOC 2010 (vi) 32-38

"A new and efficient preparation of 2-aminothiazole-5-carbamides: applications to the synthesis of the anti-cancer drug dasatinib"

Bang-Chi Chen, Rulin Zhao, Bei Wang, Roberto Droghini, Jean Lajeunesse,Pierre Sirard, Masaki Endo, Balu Balasubramanian, and Joel C. Barrisha

Synthesis of Сanertinib

2011-01-18T05:59:00.000-08:00

Bridges, A.J.; Klohs, W.D.; Driscoll, D. (Pfizer Inc.); N-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases. EP 1131304; US 6344455; WO 0031048

J Med Chem 2000,43(7),1380

Synthesis of Tandutinib

2011-01-09T01:34:00.000-08:00

Molecules (on-line), 2006, 11, p.286-297

J.Med.Chem., 2002, vol 45,N17, p. 3772-3793

Tandutinib

2011-01-09T01:24:00.000-08:00


Name	4-[6-Methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]-N-(4-propan-2-yloxyphenyl)piperazine-1-carboxamide;
СAS	387867-13-2
Formula	C₃₁H₄₂N₆O₄
MW	562.70
Synonim	CT53518, MLN518 , 4-[6-methoxy-7-[3-(1-piperidinyl)propoxy]-4-quinazolinyl]-N-[4-(1-methylethoxy)phenyl]-1-piperazinecarboxamide; (4-(6-Methoxy-7-(3-piperidylpropoxy)quinazolin-4-yl)piperazinyl)-N-(4-(methylethoxy)phenyl)carboxamide
Smile	COc4cc3c(N2CCN(C(=O)Nc1ccc(OC(C)C)cc1)CC2)ncnc3cc4OCCCN5CCCCC5
Logp	4.629
TPSA	92.3
URL	http://ak-tki.blogspot.com/2011/01/synthesis-of-tandutinib.html - synthesis of tandutinib
A piperazinyl quinazoline receptor tyrosine kinase inhibitor with antineoplastic activity. Tandutinib inhibits the autophosphorylation of FLT3 (FMS-Like Tyrosine kinase-3), c-KIT and PDGF (platelet-derived growth factor) receptor tyrosine kinases, thereby inhibiting cellular proliferation and inducing.

Other References

Pazopanib

2011-01-07T01:38:00.000-08:00

Drugs of the Future, 2006, 31(7): 585-589
WO0306416

Name: 5-[4-[N-methyl-N-(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)amino]pyrimidin-2-ylamino]-2-methylbenzenesulfonamide hydrochloride

GlaxoSmithKline