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玫瑰痤疮S2k指南

noreply@blogger.com (brainu) — Tue, 2 Dec 2025 16:26:00 +0800

玫瑰痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤病，主要影响面部。玫瑰痤疮初起表现为反复性红斑、毛细血管扩张和面部潮红。后期以炎症为主，伴有持续性红斑，伴有毛囊炎、丘脓疱疹和脓疱。治疗上建议避免刺激，并局部使用甲硝唑、壬二酸或伊维菌素。对于持续性面部红斑，也可使用局部血管收缩剂苯甲酰胺或氧美甲唑林。对于治疗难治和严重的玫瑰痤疮，建议系统性治疗。首选药物是低剂量多西环素，也可以推荐低剂量异维 A 酸。眼部玫瑰痤疮局部用环氯霉素眼药水、阿奇霉素、伊维菌素或甲硝唑。

酒渣鼻是一种常见的慢性炎症性疾病，主要影响面部（尤其是脸颊和鼻子，偶尔也会影响额头和下巴），但也可能影响眼睑。好发于 Fitzpatrick I 型和 II 型中年人群。

流行病学

关于玫瑰痤疮流行病学几乎没有可靠的数据。英国研究发现患病率为 165/10万。玫瑰痤疮的患病率因研究而异。有荟萃会析发现患病率在 0.09%-22.41%之间，平均为 5.46%。

玫瑰痤疮好发于 Fitzpatrick I 型和 II 型中年人群，IV–VI 皮肤类型人群中则较少见，可能由于 IV–VI 型皮肤患者的临床表现较轻，诊断差距更大引起。

国内 2019 年一项 10 095 例长沙市社区居民调查结果显示，该地区玫瑰痤疮患病率为 3.48%； 2020 年两所大学共 9 227 名大学生人群流行病学调查显示，玫瑰痤疮患病率为 3.4%。

发病机制

遗传和环境因素共同促成了玫瑰痤疮的发展。导致早期玫瑰痤疮形成的机制仍不清楚。与其他慢性炎症性皮肤病一样，先天和适应性免疫反应，以及血管系统（血液和淋巴系统）和神经系统在玫瑰痤疮的发病中发挥作用。多态性和双胞胎的遗传学研究表明，玫瑰痤疮的遗传倾向非常明显。然而，这种易感性与玫瑰痤疮典型的分子级触发因子之间的联系仍不明确。

通常认为玫瑰痤疮可能是在一定遗传背景基础上，由多种因素诱导的以天然免疫和神经血管调节功能异常为主导的慢性炎症性疾病。

临床表现

玫瑰痤疮好发于面中部隆突部位，如颧部、颊部、眉间、颏部及鼻部等，部分可累及眼和眼周，少数可发于面部以外部位。

玫瑰痤疮的典型症状包括潮红或持续性红斑伴有毛发血管扩张，随后还会出现丘疹、脓疱和淋巴水肿。可能还会有水肿、皮肤干燥、面部斑斑以及眼睛受累。

诊断

国际上较为公认的诊断标准是美国国家玫瑰痤疮专家委员会提出的 2002 版和 2017 版标准，现以 2017 版为国际通用标准。

2017 版诊断标准提出，面中部可能周期性加重的持续性红斑及增生肥大改变为玫瑰痤疮的 2 个诊断性特征，符合 1 条及以上，就可以诊断玫瑰痤疮；阵发性潮红、丘疹和/或脓疱、毛细血管扩张和部分眼部表现（睑缘毛细血管扩张、睑缘炎、角膜炎、结膜炎和角膜巩膜炎等）为玫瑰痤疮的主要特征，2条及以上的主要特征可提示玫瑰痤疮诊断。

2020 年国内学者提出了分部位诊断标准的探讨，面颊部和鼻/口周部两个部位中只要 1 个满足诊断标准，即可诊断玫瑰痤疮。

2021版中国玫瑰痤疮诊断标准
部位	必要性表现	选择性表现
面颊部a	伴有阵发性潮红的、可能周期性加重的持续性红斑	①阵发性潮红； ②毛细血管扩张； ③丘疹和脓疱； ④增生肥大改变；⑤眼部症状（睑缘毛细血管扩张、睑缘炎、角膜炎、结膜炎、角膜巩膜炎）
口周/鼻部b	可能周期性加重的持续性红斑
注：a 面颊部满足必要性表现就可诊断玫瑰痤疮，无论是否有选择性表现；b 口周/鼻部在满足必要性表现的基础上需合并至少1种选择性表现才可诊断玫瑰痤疮。两个部位中只要 1 个满足诊断标准，即可诊断玫瑰痤疮，诊断过程中需要排除其他诱因引起的阵发性潮红或持续性红斑，包括外用药物（如糖皮质激素类、维 A 酸类等）、系统药物（如烟酸、异维 A 酸等）、局部化学治疗或光电治疗、月经期或围绝经期症状和系统疾病（如类癌综合征、系统性肥大细胞增生症、一些腺体的髓样癌等）

治疗

一般治疗

强烈建议防晒，一方面避免直射阳光，另一方面则佩戴帽子或太阳镜，同时涂抹防晒霜。

研究表明，紫外线照射可诱发玫瑰痤疮症状，可促进多种炎细胞因子的表达。

强烈建议避免导致血管扩张的食物（如酒精、辛辣食物、过热的食物或饮料）。

局部治疗

强烈建议根据玫瑰痤疮的表型特征、急性度和皮肤类型，为患者选择最合适的外用药物
对于治疗难治性和严重性玫瑰痤疮，建议联合系统治疗

局部治疗通常治疗轻中度玫瑰痤疮，重症需联合系统治疗。

德国获批用于玫瑰痤疮的局部治疗药物有：0.75% 甲硝唑，15% 壬二酸凝胶，0.33% 溴莫尼定（Brimonidine）凝胶，1% 伊维菌素乳膏等。

溴莫尼定和羟甲唑啉

溴莫尼定（Brimonidine）是 α-2肾上腺素能受体激动剂，2013年获美国FDA批准用于治疗玫瑰痤疮。

羟甲唑啉（Oxymetazoline）也是 α-肾上腺素能受体激动剂，具有良好的外周血管收缩作用，从而减轻炎症所致的充血和水肿。

上述两种药物可用于玫瑰痤疮引起的红斑和血管扩张。

甲硝唑

具有杀灭毛囊蠕形螨及抗炎抗氧化的作用，外用甲硝唑对丘疹、脓疱有较好疗效，对红斑也有一定治疗效果，对血管扩张无效。

伊维菌素

伊维菌素是阿维菌素的半合成衍生物，自 1987 年以来被热带医学用作预防或治疗河盲症（Onchocercosis，盘尾丝虫病）或罗阿丝虫病（Loa loa Filariasis）等寄生虫病的患者。1994 年用于治疗疥疮。

伊维菌素治疗玫瑰痤疮的疗效很可能源于两种不同的成分。一方面，伊维菌素分子的大环内酯结构具有抗炎作用，另一方面，伊维菌素对非脊椎动物有强烈的神经毒性，因此可以杀灭寄生虫。同样，伊维菌素可以减少玫瑰痤疮中的螨虫，显著改善玫瑰痤疮的皮肤状况。

与含甲硝唑乳膏不同，伊维菌素乳膏每天只使用一次，对伴有丘疹和脓疱的严重炎症性玫瑰痤疮效果尤其显著。

壬二酸

能够减少 KLK5 和抗菌肽的表达以及抑制紫外线诱导的细胞因子释放，改善玫瑰痤疮丘疹、脓疱。国内暂无此药上市，缺乏相关临床数据。

其他外用药物

克林霉素或红霉素：克林霉素常用剂型为乳膏或凝胶，常用浓度为 0.3％和 1％；红霉素为乳膏剂型，常用浓度为 2%。两种药物均对丘疹、脓疱有一定的疗效，对红斑和毛细血管扩张效果欠佳，每日1 ~ 2 次，可用于丘疹、脓疱的二线治疗。

阿达帕林：与 0.75%甲硝唑凝胶相比，0.1% 阿达帕林凝胶对炎症性病变效果更为明显，但在减少红斑方面表现较差。阿达帕林的起效可能比甲硝唑延迟较大。

钙调磷酸酶抑制剂：他克莫和吡美莫司有抗炎作用，因此可以用于治疗玫瑰痤疮。

过氧化苯甲酰：具有抗微生物作用而用于玫瑰痤疮治疗，但有红斑、鳞屑及局部瘙痒等常见不良反应。由于玫瑰痤疮患者皮肤敏感性增加，该药仅用于鼻部或口周丘疹脓疱型患者，点涂于皮损处。

系统治疗

抗生素

系统性治疗应适用于严重或较轻但治疗难治的酒渣鼻。目前最常用的药物是四环素类药物，特别是多西环素和米诺环素。

如果四环素不耐受、治疗难治性酒渣鼻或妊娠等禁忌症的情况下，可以使用大环内酯类药物，如红霉素、克拉霉素和阿奇霉素。

甲硝唑也可用于治疗玫瑰痤疮。研究发现用甲硝唑 200 毫克口服一天两次，配合 1%氢化可的松软膏，在 14 名患者中有 10 名玫瑰痤疮的得到了改善。甲硝唑治疗期间，类似二硫仑的效应可能会引发酒精诱发的头痛。因此应避免饮酒。

异维A酸

有抗基质金属蛋白酶及抑制炎症细胞因子的作用，可作为增生肥大型患者的首选系统治疗以及丘疹脓疱型患者在其他治疗效果不佳情况下的二线选择。

常用 10 ~ 20 mg/d，疗程一般 12-16 周。

不良反应：可能会出现皮肤、口唇干燥，引起红斑、阵发性潮红加重等，须配合使用保湿润肤制剂及润唇膏等，以减少皮肤干燥、唇炎等不良反应。还要注意致畸以及对肝功能和血脂的影响。

异维 A 酸不可与四环素类药物同时使用。

β 肾上腺素能受体抑制剂

维地洛兼有 α1 受体阻滞和非选择性 β 受体阻滞作用，可作用于心肌 β1⁃肾上腺素受体而减慢心率，减缓患者的紧张情绪，主要用于难治性阵发性潮红和持续性红斑明显的患者。

剂量为 3.125-6.25 mg 每日 1-3 次，疗程 6-28 个月。

物理治疗

物理治疗也是玫瑰痤疮的一种有效的治疗方案，具体可参阅皮肤激光治疗S2k指南部分。

via: Clanner-Engelshofen BM. S2k guideline: Rosacea. J Dtsch Dermatol Ges. 2022

皮肤激光治疗S2k指南

noreply@blogger.com (brainu) — Fri, 28 Nov 2025 15:09:00 +0800

本指南旨在提高激光和强脉冲光（IPL）的治疗效果和安全性。该指南包含色素性疾病如雀斑、咖啡斑、无色素真皮痣、贝克尔痣、太田痣、伊藤痣和黄褐斑的治疗建议。也包括没有黑色素细胞数量增加的皮肤损伤（晒斑、炎症后色素沉着过度，光敏性皮炎、脂溢性角化病、文身和金属沉积物）、色素减退（白癜风）、良性非色素性肿瘤（鼻纤维丘疹、皮脂腺痣、表皮痣、神经纤维瘤、皮脂腺增生、汗管瘤、睑黄色瘤）、炎症性皮肤病（痤疮）丘疹脓疱/聚合性痤疮、反痤疮、面部肉芽肿、硬化性苔藓、红斑狼疮、寻常型银屑病、玫瑰痤疮、鼻赘）、皱纹/除皱、激光脱毛、疤痕（萎缩、肥厚、瘢痕疙瘩、烧伤/烫伤疤痕）、激光辅助皮肤愈合、甲真菌病、癌前病变和恶性肿瘤（光化性角化病/区域癌化、光化唇炎、基底细胞癌）、血管性皮肤病变（血管角化瘤、血管瘤、血管瘤、血管畸形、蜘蛛静脉、毛细血管扩张、化脓性肉芽肿、红斑（毛囊间红细胞病、眉部瘢痕性红斑）、炎性痣、毛细血管扩张症和遗传性出血性毛细血管扩张症等疾病的激光治疗，以及病毒性皮肤病变（尖锐湿疣、传染性软疣、扁平疣/寻常疣/跖疣）等疾病的治疗。

本 S2k 指南《皮肤激光治疗》的目标是帮助提高激光治疗皮肤疾患安全性和有效性，减少不良反应发生。

本指南将列出一般性和适应症针对皮肤激光治疗的建议（包括具有类似效果的光学光源治疗）。

本指南采用了 Kaminski-Hartenthaler 的推荐强度。表 1 是详细说明。

表1：Kaminski-Hartenthaler 推荐说明
推荐强度	用词	符号	说明
强烈推荐	强烈推荐	↑↑	专家一致同意该方法是迄今最好的方法
治疗现存是比较好的方法	推荐	↑	大多数专家同意该治疗方法，但是部分专家不支持该观点
可能是一种治疗方法	可使用	0	可能是一种可行的方法，但是缺少有力证据
反对	不推荐	↓	反对此治疗方法

黑素细胞成分增加性色素性皮肤病

当使用激光治疗黑素细胞成分增加的皮肤病变时，需要格外小心。

黑子和咖啡斑

强烈推荐纳秒或皮秒级 q-sw 694 nm 红宝石激光、q-sw 532 nm KTP Nd:YAG 激光， 100%同意
强烈推荐皮秒级 q-sw 755 nm 紫翠宝石激光，100%同意
推荐纳秒或皮秒级 q-sw 1064 nm Nd:YAG 激光，100%同意
推荐毫秒级 595-585 nm 脉冲染料激光，532 nm KTP 激光，755 nm 紫翠宝石激光，100%同意
推荐 IPL，100%同意
可使用 10,600 nm CO2 激光（连续波，剥脱点阵），100%同意
可使用 2940 nm Er:YAG 激光（剥脱或非剥脱点阵），100%同意，1人弃权

色素痣

不建议激光治疗色素痣，如果因美容需求需要激光治疗，需有经验医师，且须先经过皮肤科医师评估

真皮痣

强烈推荐 10,600 nm CO2 激光（连续波，CW），83.3 %同意
强烈推荐 2940 nm Er:YAG 激光（剥脱），83.3 %同意

贝克尔痣/色素性毛发性表皮痣

可使用皮秒或纳秒级 q-sw 694 nm 红宝石激光和 q-sw 532 nm KTP（Nd:YAG）激光，100%同意。
可使用皮秒或纳秒级 q-sw 755 nm 紫翠宝石激光或 q-sw 1,064 nm Nd:YAG 激光，100%同意
不建议毫秒级 595–585 nm 的染料激光器（脉冲）、532 nm KTP 激光和 755 nm 紫翠宝石激光，100%同意
不建议使用 IPL，100%同意
不建议使用 10,600 纳米的 CO2 激光（CW），100%同意
不建议使用 2940 纳米 Er:YAG 激光（剥脱），100%同意

太田痣/褐青色痣/伊藤痣

可使用皮秒或纳秒 q-sw 694 nm 红宝石激光和 q-sw 532 nm（Nd:YAG）激光，100%同意
可使用皮秒或纳秒 q-sw 755 nm 紫翠宝石激光或 q-sw 1,064 nm Nd:YAG 激光，100%同意
不建议使用毫秒级 595–585 nm 的染料激光、532 nm KTP 激光和 755 nm 激光，100%同意
不建议使用 IPL，100%同意
不建议使用 10,600 nm CO2 激光（CW），不建议使用2,940 nm Er:YAG 激光（剥脱），100%同意

黄褐斑

推荐皮秒或纳秒级 q-sw 694 nm 红宝石激光、q-sw 532 nm KTP（Nd:YAG）激光，以及 Q-sw 755 nm 755 nm 紫翠宝石激光，输出能量要低。83%同意，1人弃权
推荐低能量 1927 nm 铥激光，80%同意，1人弃权
推荐皮秒或纳秒级 q-sw 为 1064 nm Nd:YAG 激光，能量输出要低。100%同意
可使用纳米级 595–585 脉冲染料激光器、532 nm KTP 激光，毫秒级 755 nm 紫翠宝石激光。100%同意
Fitzpatrick III–V 型皮肤，可使用 1550 nm 激光（如铒玻璃激光，半导体激光）（非剥脱点阵），100%同意
可使用 IPL，100%同意
不建议 10,600 nm 的 CO2 激光（CW）和 2940 nm Er:YAG 激光（剥脱）。100%同意

无黑素细胞成份增加性疾病

雀斑

推荐皮秒或纳秒级 q-sw 694 nm 红宝石激光、q-sw 532 nm KTP（Nd:YAG）激光，100%同意
推荐皮秒级 q-sw 755 nm 紫翠宝石激光，100%同意
可使用皮秒或纳秒级 q-sw 1.064 nm Nd:YAG 激光，100%同意
推荐毫秒级 595-585 nm 脉冲染料激光器、532 nm KTP 激光和 755 nm 紫翠宝石激光，100%同意
推荐 IPL，100%同意
不建议使用 10,600 nm 的 CO2 激光和 2940 nm Er:YAG 激光，100%同意

炎症后色素沉着

推荐皮秒或纳秒级 q-sw 694 nm 红宝石激光、q-sw 532 nm KTP（Nd:YAG）激光，q-sw 755 nm 紫翠宝石激光，83%同意
可使用皮秒或纳秒级 q-sw 为 1064 nm Nd:YAG 激光器，67%同意
可使用毫秒级 595-585 nm 脉冲染料激光、532 nm KTP 激光和 755 nm 紫翠宝石激光，100%同意
可使用 1927 nm 铥激光和1540–1570 nm 半导体和铒玻璃非剥脱点阵激光，100%同意
可使用 IPL，100%同意
不建议使用 10,600 nm 的 CO2 激光和 2940 nm Er:YAG 激光，100%同意

药物诱导的色素沉着（如胺碘酮、米诺环素、博来霉素、氯喹、吩噻嗪、三环类抗抑郁药）

药物诱发的深层色素沉着很难治疗，因此，本指南时不能给出具体建议。
在尝试激光治疗药物诱发的药物诱导的色素沉着之前，应先进行一次试验治疗
如果可能，应停止诱发色素沉着的药物。
由于药物诱导的色素沉着影响大面积皮肤，且治疗中常使用 q 开关激光，疗效有限，需事先与患者商议

脂溢性角化病

推荐皮秒或纳秒级 q-sw 694 nm 红宝石激光、q-sw 532 nm KTP（Nd:YAG）激光，100%同意
推荐皮秒级 q-sw 755 nm 激光或 q-sw 为 1.064 nm Nd:YAG 激光，，输出能量要低，100%同意
推荐毫秒级 532 nm KTP 激光，100%同意
可使用 IPL，100%同意
强烈推荐 10,600 nm 的 CO2 激光（CW模式）和 2940 nm Er:YAG 激光（剥脱），100%同意

外伤性文身

强烈推荐纳秒或皮秒建 q-sw 694 nm 红宝石激光器和 q-sw 532 nm KTP（Nd:YAG）激光，100%同意
强烈推荐 q-sw 755 nm 紫翠宝石激光或 q-sw 1064 nm（Nd:YAG）激光，100%同意
不建议使用 IPL，100%同意
可使用 10,600 nm 的 CO2 激光和 2940 nm Er:YAG 激光，100%同意

装饰性文身

强烈推荐纳秒或皮秒级的 q-sw，相关颜色波长如表 2。
不建议使用 IPL，100%同意
如果其他方法疗效不佳，可小范围内使用 10,600 nm 的 CO2 激光器（CW模式）和 2,940 nm 的Er:YAG 激光，83 %同意
推荐联合使用 10,600 纳米 CO2 激光器（点阵模式）与纳秒或皮秒级的 q-sw 激光，83%同意
建推荐联合使用 Er:YAG 激光（点阵模式）与纳秒或皮秒级的 q-sw 激光，83%同意

表2：文身颜色激光选择
颜色	1064nm (Nd:YAG)	532nm (Nd:YAG)	755nm	694nm 红宝石	510 染料	585 染料
黑色	佳	差	佳	佳	差	-
蓝色	可	差	可	可	差	可
紫色	可	差	可	佳	差	-
绿色	可	差	可	可	差	佳
红色	差	佳	差	差	佳	-
橙色	-	可	-	-	-	-
黄色	差	可	-	差	差	佳
皮色/白色	差	差	差	差	差	-

金属沉积

强烈推荐皮秒或纳秒级 q-sw 694 nm 红宝石激光、q-sw 532 nm KTP（Nd:YAG）激光，83%同意
强烈推荐皮秒或纳秒级 q-sw 755 nm 紫翠宝石激光或 q-sw 1064 nm（Nd:YAG）激光，83%同意
不建议使用 IPL，83%同意

色素减退性疾病

白癜风

推荐 308nm 准分子光或激光，67%同意

良性无色性肿瘤

鼻部纤维性丘疹（Fibrous papule of the nose）

对于血管明显部分（血管纤维瘤）患者，强烈建议使用皮秒或纳秒级 q-sw 1,064 nm Nd:YAG 激光，100%同意
推荐毫秒级的 532 nm KTP 激光，83%同意
对于血管明显部分（血管纤维瘤）病例，可使用 IPL（短脉冲）或染料激光，100%同意
强烈推荐 10,600 nm 的 CO2 激光和 2940 nm Er:YAG 激光（传统剥脱模式或连续模式），100%同意

皮脂腺痣

强烈推荐 10,600 nm 的 CO2 （连续模式），100%同意
强烈推荐 2940 nm Er:YAG 激光（传统剥脱模式），100%同意

表皮痣

推荐 10,600 nm 的 CO2 激光和 2940 nm Er:YAG 激光（传统剥脱模式或连续模式），100%同意

神经纤维瘤

强烈推荐 10,600 nm 的 CO2 （连续模式），100%同意
强烈推荐 2940 nm Er:YAG 激光（传统剥脱模式），100%同意

皮脂腺增生

可使用 595–585 nm 脉冲染料激光，100%同意
可使用 532 nm KTP 激光器，100%同意
可使用 1064 nm Nd:YAG 长脉冲激光，100%同意
推荐 10,600 nm 的 CO2 激光和 2940 nm Er:YAG 激光（剥脱模式），100%同意

汗管瘤

推荐 10,600 nm 的 CO2 （剥脱模式），100%同意
强烈推荐 2940 nm Er:YAG 激光（剥脱模式），100%同意
可使用 532 nm KTP 激光，100%同意

睑黄瘤

可使用 1064 nm Nd:YAG 长脉冲激光，100%同意
可使用 595–585 nm 脉冲染料激光，100%同意
可使用 532 nm KTP 长脉冲激光，100%同意
不建议使用 IPL，100%同意
推荐 10,600 nm CO2 激光和 2940 nm Er:YAG 激光（剥脱或连续模式均可），100%同意
可使用10,600 nm 的 CO2 激光和（点阵模式），100%同意

炎性皮肤病

丘疹脓疱型痤疮/聚合性痤疮

可使用 585–595 nm 脉冲染料激光减轻炎症，100%同意
可使用 IPL，100%同意

化脓性汗腺炎

可使用 595 nm 脉冲染料激光减轻炎症，100%同意
强烈建议 10,600 nm CO2 激光或 2940 nm Er:YAG 激光来清除脓肿和瘘管，100%同意
推荐 10,600 nm 的 CO2 激光点阵模式改善瘢痕，100%同意
强烈推荐 1064 nm Nd:YAG 激光、755 nm 紫翠宝石激光、808 nm 半导体激光或 IPL，100%同意

面部肉芽肿

建议使用 595 nm PDL 脉冲染料激光，100%同意
可使用 532 nm KTP 激光，100%同意
可使用 10,600 nm 的 CO2 点阵激光利于药物渗透，100%同意
可使用 10,600 nm 的 CO2 剥脱激光，100%同意

硬化苔藓

急性炎症病灶可使用 595 nm PDL 脉冲染料激光器，100%同意
推荐点阵激光（如 1,927、2,940、2,970、10,600 nm）利于药物渗透，100%同意
严重情况如阴唇融合，可使用 10,600 nm CO2 激光（CW），100%同意

玫瑰痤疮

毛细血管扩张

推荐 585–595 nm 脉冲染料激光，100%同意
推荐 1064 nm Nd:YAG 长脉冲激光，100%同意
强烈推荐 532 nm KTP 激光（以及类似激光系统），100%同意
强烈推荐 IPL，100%同意

面部潮红

推荐 585–595 nm 脉冲染料激光，100%同意
可使用 1064 nm Nd:YAG 长脉冲激光，100%同意
可使用 532 nm KTP 长脉冲激光（仅适用于> 0.5 cm 红斑点），100%同意
可使用 589 nm 半导体激光，100%同意
强烈推荐 IPL，100%同意

鼻赘

强烈推荐 10,600 nm CO2 激光（剥脱模式，早期可点阵模式），100%同意
强烈推荐 2940 nm Er:YAG 激光（剥脱模式，早期可点阵模式），100%同意

除皱

皱纹

可使用 1064 nm Nd:YAG 长脉冲激光、1,540–/1,550–/1,565 nm 铒玻璃激光/半导体激光或 1,927 nm 铊激光，100%同意
可联合使用非剥脱激光与光热解激光（如脉冲染料激光、Nd:YAG激光）或 IPL 的结合，100%同意
推荐 10,600 nm 的 CO2 非剥脱点阵激光（非剥脱点阵），100%同意
强烈推荐 10,600 nm 的 CO2 激光（剥脱点阵），100%同意
推荐 2940 nm Er:YAG 激光（非剥脱点阵），100%同意
可使用 2940 nm Er:YAG 激光（剥脱点阵），100%同意

扩张纹

推荐 1,540nm，1,550nm，1,565 nm 铒玻璃剥脱激光，100%同意
可使用 IPL 治疗伴发的红斑，100%同意
可使用 10,600 nm 的 CO2 点阵激光，100%同意
可使用 2940 nm Er:YAG 点阵激光，100%同意

脱毛

不建议 694 nm 长脉冲红宝石激光。由于波长短，穿透深度有限，100%同意
强烈推荐 755 nm 紫翠宝石激光及 800 nm、808 nm、810 nm、940 nm 和 980 nm 的半导体激光，100%同意
肤色较深者，推荐 1064 nm Nd:YAG激光（脉冲）
强烈推荐高能、多波长的非相干 590–1,200 nm IPL，100%同意

瘢痕

萎缩性瘢痕

强烈建议使用 1,540–1,550 nm 激光（如铒玻璃激光，半导体海拉尔）（非剥脱性点阵），100%同意
强烈建议使用脉冲染料激光治疗疤痕的红斑，100%同意
强烈建议使用 IPL 治疗疤痕的红斑，100%同意
可使用 10,600 nm 的 CO2 点阵激光，100%同意
可使用 2940 nm Er:YAG 点阵激光，100%同意

增生性疤痕

建议使用 595 nm、585 nm 染料激光减少红斑，100%同意
建议联合使用 1,540–1,550 nm 点阵激光（如铒玻璃激光，半导体），100%同意
如果疤痕较厚或肤色较深，可使用 Nd:YAG 激光减少红斑，100%同意
可使用 IPL 作为染料激光替代方案，100%同意
对于稳定、线状增生明显瘢痕，推荐 10,600 nm 的 CO2 点阵激光，100%同意
对于稳定、线状增生明显瘢痕，推荐 2940 nm Er:YAG 点阵激光，100%同意

瘢痕疙瘩

建议使用 595 nm、585 nm的染料激光减少红斑，100%同意
可使用 1,540–1,550 nm 点阵激光（如铒玻璃激光，半导体激光）联合曲安奈德瘢痕内注射，100%同意
如果疤痕较厚或肤色较深，可使用 Nd:YAG激光减少红斑，100%同意
可使用 IPL 作为染料激光替代方案，100%同意
瘢痕面积较大时，可使用 10,600 nm 的 CO2 剥脱性激光，100%同意
不建议点阵激光治疗活动性瘢痕疙瘩，100%同意
稳定期瘢痕疙瘩，推荐使用剥脱性激光联合曲安奈德注射，或激光辅助药物渗透，100%同意

烧伤或烫伤瘢痕

建议使用 595 nm、585 nm 染料激光减少红斑，100%同意
推荐铒玻璃和半导体点阵激光，100%同意
可使用 IPL 作为染料激光替代方案，100%同意
瘢痕增生，推荐剥脱性点阵激光，或激光辅助药物渗透，100%同意
稳定期瘢痕，推荐使用 10,600 nm 的 CO2 点阵激光，100%同意
稳定期瘢痕，推荐使用 2940 nm Er:YAG 点阵激光作为二线治疗，100%同意

激光辅助愈合

可使用 1210 nm、1540 nm、1550 nm 或 1565 nm 点阵激光器（如铒玻璃激光，半导体激光），100%同意

甲真菌病

激光单用治疗甲真菌病不佳，因此不建议单独使用激光治疗甲真菌病。但激光联合局部药物使用比单用外用药物更有效。因此可使用非剥脱激光（如 1064 nm）预处理，配合局部或全身药物治疗。也可使用非剥脱点阵激光（10,600 nm CO2 激光，2940 nm Er:YAG 激光）联合外用药物。

癌前病变与恶性肿瘤

日光性角化/区域癌化

Olsen I–III 级日光性角化，建议使用 2940 nm Er:YAG 剥脱激光，100%同意
Olsen I–III 级日光性角化，强烈建议 10,600 nm 的 CO2 连续激光，100%同意
区域癌化，强烈建议 10,600 nm CO2 点阵激光联合光动力治疗，100%同意
区域癌化，强烈建议 2940 nm Er:YAG 点阵激光联合光动力治疗，100%同意
可使用 10,600 nm CO2 点阵激光辅助药物渗透，83%同意

光化性唇炎

推荐 10,600 nm CO2 点阵激光联合光动力治疗，83%同意
可使用 2940 nm Er:YAG 剥脱激光，100%同意
推荐 10,600 nm 的 CO2 连续激光，100%同意

基底细胞癌

激光治疗仅适用于低风险基底细胞癌，且手术或局部治疗禁忌患者。

推荐 10,600 nm 的 CO2 连续激光，100%同意
强烈建议 10,600 nm CO2 或 2940 nm Er:YAG 点阵激光联合光动力治疗，100%同意
可使用 10,600 nm 的 CO2 点阵激光辅助药物渗透，71%同意

血管性皮肤病

血管角皮瘤

强烈推荐 532 nm KTP 激光器（以及类似的激光，如 577 nm 半导体激光器），100%同意
建议 1064 nm Nd:YAG 长脉冲激光或染料激光，100%同意
角化过度患者，推荐 10,600 nm 的 CO2 点阵激光，100%同意

良性血管病变 (血管瘤、婴儿血管瘤、血管畸形)

表浅血管病变

强烈推荐 532 nm KTP 激光器（以及类似的激光），100%同意
强烈推荐 1064 nm Nd:YAG 长脉冲激光（以及类似的激光），光斑要小，100%同意
强烈推荐 585 nm–610 nm 脉冲染料激光，光斑要小，100%同意
推荐 IPL 治疗表浅血管，100%同意

深在血管病变

可使用 532 nm KTP 激光器（以及类似的激光），100%同意
推荐 585 nm–610 nm 脉冲染料激光，100%同意
强烈推荐 1064 nm Nd:YAG 激光（以及类似的激光），100%同意
强烈推荐 1064 nm Nd:YAG 激光（以及类似的激光）联合 585 nm–610 nm 的脉冲染料激光，100%同意
可使用 755 nm 紫翠宝石激光，100%同意
推荐 1064 nm Nd:YAG 激光（以及类似的激光）联合 IPL，100%同意

蜘蛛痣

可使用 532 nm KTP 激光器（以及类似的激光），100%同意
推荐 585 nm 和 610 nm 脉冲染料激光，100%同意
强烈推荐 1064 nm Nd:YAG 激光，100%同意

化脓性肉芽肿 (激光联合手术治疗)

可使用 532 nm KTP 激光器（以及类似的激光），100%同意
可使用 585 nm–610 nm 脉冲染料激光，100%同意
推荐 980 nm 半导体激光，100%同意
强烈推荐 1064 nm Nd:YAG 激光，100%同意
强烈推荐 10,600 nm 的 CO2 点阵激光，100%同意

红斑（面部毛囊红斑黑变病、面部萎缩性红色毛发角化病）

推荐 585 nm–610 nm 的脉冲染料激光，100%同意
如果面积大，可使用 532 nm KTP 激光器（以及类似的激光），100%同意
强烈建议 IPL，100%同意

血管畸形

不建议 532 nm KTP 激光器（以及类似的激光），100%同意
强烈推荐 585 nm–610 nm 脉冲染料激光，100%同意
可使用 755 nm 紫翠宝石激光，100%同意
强烈推荐 1064 nm Nd:YAG 激光，100%同意
推荐 IPL，40%同意，3人弃权

毛细血管扩张症

强烈推荐 532 nm KTP 激光器（以及类似的激光），100%同意
强烈推荐 585 nm–610 nm 脉冲染料激光，100%同意
强烈推荐 1064 nm Nd:YAG 激光，100%同意
可使用 589 nm 半导体激光，100%同意
强烈推荐 IPL，100%同意

病毒性皮肤病

尖锐湿疣

可使用 585 nm–610 nm 脉冲染料激光，100%同意
强烈推荐 10,600 nm CO2 激光或 2,940 nm Er:YAG 激光，100%同意
推荐 1064 nm Nd:YAG 激光，100%同意

传染性软疣

推荐 585 nm或 595 nm 脉冲染料激光，100%同意
可使用 532 nm KTP 脉冲激光，100%同意
可使用 IPL，高能短脉冲，100%同意
可使用 10,600 nm CO2 或 2940 nm Er:YAG 剥脱激光，100%同意

扁平疣

可使用 532 nm KTP 脉冲激光，100%同意
推荐 585 nm或 595 nm 脉冲染料激光，100%同意
可使用 10,600 nm CO2 或 2940 nm Er:YAG 剥脱激光，100%同意

寻常疣和跖疣

推荐 595 nm 脉冲染料激光，根据实际情况联合其他治疗方案，100%同意
可使用 1064 nm Nd:YAG 激光，100%同意
推荐 10,600 nm CO2 或 2940 nm Er:YAG 剥脱激光，100%同意

via：Paasch U. S2k guideline: Laser therapy of the skin. J Dtsch Dermatol Ges. 2022 Sep;20(9):1248-1267

腋臭的治疗进展

noreply@blogger.com (brainu) — Sun, 26 Oct 2025 21:58:00 +0800

腋臭是由位于腋窝的大汗腺排泄的不饱和支链脂肪酸被腋窝皮肤的细菌代谢产生独特的气味。腋臭患者通常腋窝汗腺组织数量和体积增加。扩大的腺腔含有更多的分泌细胞，导致汗液分泌增加。据调查，中国人腋臭患病率为 6%，白种人的患病率高达 90%，非洲人后裔的患病率高达 99.5%。

腋臭的治疗有很多，如局部药物、注射疗法、光疗和其他物理治疗，以及手术治疗，每种方法都有其自身的优点和局限性。

腋臭的发病机制及治疗原则

腋窝含有大量的大汗腺，这些腺体最初分泌的汗液是无菌的。然而，与产气荚膜梭菌等微生物相互作用后，汗液中的有机成分会分解，产生短链脂肪酸和氨，从而产生腋臭独特的气味。此外，研究发现 ABCC11 （MRP8）基因在腋臭发病机制中的关键作用。ABCC11 在定位和表达于汗腺，亚洲人中流行的一种常见的 538G-A 单核苷酸多态性（SNP），导致腋臭发病率很低。

目前治疗腋臭的方法主要是去除大汗腺、抑制汗液分泌和抑制细菌生长。这些治疗方法大致可分为非手术干预和手术干预。

原发性腋臭的特征是由交感神经过度活跃引起的出汗过多引起。但是有些人由于身体疾病而出汗增多，例如甲状腺功能亢进、内分泌失调、精神疾病和更年期激素失调等，这种情况被称为继发性腋臭。

腋臭的诊断标准一般分为 0 级、1 级、2 级、3 级等（表 1）。

表1：腋臭的分级
0级	汗液过多，无异味
1级	剧烈运动后产生异味，可自己闻到
2级	日常活动后出现异味，近距离可闻到
3级	无活动时可出现异味，远距离可闻到

对于出现轻度腋臭（0 级和 1 级）的患者，鉴于其成本效益和疗效，药物或注射疗法是可行的选择。中度腋臭（2 级），建议进行激光治疗或手术干预。重度腋臭（3 级），建议手术治疗。

腋臭的非手术治疗

局部治疗

局部治疗经济方便，无明显不适，发生并发症和副作用的风险更低，患者的接受度高。主要适用于出汗过多或有轻微气味的患者，但局部外用药物不能治愈腋臭，且对中度至重度腋臭无效。

长期使用可能会导致皮肤刺激和其他问题。表 2 概述了当前药物治疗腋臭的机制。

表2：腋臭的外用药物
外用药物	治疗机制	优点	缺点
除臭剂	降低脂肪酸气味	使用方便、价格便宜，舒适度高	长期使用可引起皮肤刺激
香料	消除或掩盖气味
抑/杀菌剂	抑制或杀灭产生气味病原菌
止汗	抑制汗液分泌
激素	干扰脂蛋白或雄激素分泌

除臭剂

除臭剂是一类常见的局部应用药物，其作用是中和和减少异味脂肪酸的影响，有效消除异味。 Takeshi 等人开发了一种白色活性炭，可吸附异味，从而有效减少腋臭。然而，该产品生产工艺复杂，未能得到广泛应用。

香料

香料是一种化学物质，可以中和或掩盖难闻的气味，或将臭味转化为好闻的气味。

然而，含有人造香料的除臭产品可能引起过敏，并可能对皮肤健康产生不利影响。 Lam 等人进行了一项前瞻性研究，评估柠檬治疗腋臭的疗效。虽然柠檬可掩盖气味和酸碱中和作用，可以减轻某些胺引起的气味，但一些患者会出现局部皮肤刺等不良反应。

抗菌剂或杀菌剂

抗菌剂或杀菌剂主要用于抑制或杀灭导致腋臭产生的病原菌。然而，这些抗菌剂不仅针对有害细菌，还会破坏正常皮肤菌群的生长，从而扰乱皮肤局部微生物平衡。皮肤与共生菌群之间存在相互使用关系，皮肤为菌群的生长提供了有利的环境，而皮肤菌群的生理活动有助于屏障保护。随着对皮肤微生物群的了解不断深入，人们研发了选择性调节皮肤菌群生长的新型抗菌活性物质，特别是针对引起异味的主要物种，而不会破坏常驻的皮肤细菌。

止汗剂

止汗药物可诱导小分泌腺管的机械阻塞，从而导致分泌腺小囊泡萎缩，最终抑制汗液排出，提供除臭效果。

常用的药剂有氧化铝、氯化铝和尿囊素基化合物。止汗药一般为酸性物质，可刺激皮肤，导致皮肤发红等不良反应。为了规避这个问题，Lolla 等人开发了一种新型吸湿材料丙二醇。这种材料在汗液接近汗腺出口时促进汗液蒸发，导致几无汗液。此外，它还在汗腺出口内形成天然凝胶状盐塞，有效阻挡进一步的汗液排出。通过利用这种技术，消除了外部金属盐密封汗管的必要性，从而防止了金属盐对皮肤造成的潜在刺激。然而，该材料防止汗水排出的持续时间较短。

激素调节剂

大汗腺的分泌功能只有在青春期开始后才变得活跃。研究表明，顶泌汗腺的次级上皮细胞中存在雄激素受体，与正常水平的患者相比，腋臭患者的浓度更高。这表明腋臭与体内雄激素受体的存在之间可能存在关联。Gregoriou 等人进行了一项研究，他们应用外用甘氨酸-大豆类固醇复合物成功治疗腋臭，机制可能是通过调节脂蛋白或雄激素的分泌，从而减少恶臭化合物。

关于通过激素水平调节抑制或根除腋臭的研究仍然不足，需要进一步的基础实验和临床试验来证实其潜在应用。

注射治疗

药物注射疗法是一种微创治疗方法，临床上有多种注射药物可供临床使用。然而，除了 A 型肉毒杆菌毒素外，大多数这些药物缺乏大量的临床试验数据。因此，需要进一步进行大规模临床试验和基础研究来验证这些注射剂的疗效和安全性。

A 型肉毒杆菌毒素

A 型肉毒杆菌毒素通过抑制神经肌肉接头神经轴突释放乙酰胆碱来发挥作用，从而阻碍乙酰胆碱介导的外分泌和大汗腺的分泌。因此，肉毒杆菌毒素可用于治疗腋臭和/或多汗症。

肉毒素的治疗效果可持续 6-9 个月甚至更长时间，注射后约 2-4 天即可出现出汗减少和腋臭减轻。该方法具有手术时间短、起效时间相对较短的特点，既方便又有效。但是除臭效果并非永久性，需要多次注射才能获得持续的效果，治疗成本较高。此外，腋臭患者对 A 型肉毒杆菌毒素治疗的初始反应性较低并不一定表明对长期治疗的反应低。

无水酒精

Han 等人对 165 例诊断为双侧腋臭的患者进行了经皮乙醇注射，大多数患者在 14.5 个月的随访期内表现出良好或良好的结果。Asilian 等人对 30 例患者进行了透皮乙醇注射，其中 50%的患者预后都有显着改善，均未出现任何严重并发症。该方法具有多种优点，如操作简单、侵入性小、不留疤痕和恢复迅速。然而，如果发生外渗，使用无水酒精会带来局部皮肤坏死的风险，因此需要控制注射深度，另外该方法长期并发症有待研究。

硬化剂

硬化剂如聚桂醇、聚多卡醇等，通过注射到汗腺组织中，导致汗腺萎缩、闭合，从而达到治疗目的。这种方法创伤小、恢复快，但可能需要多次注射。

其他药物

中草药芍药素、5-氟尿嘧啶等多种制剂已被用于局部注射，旨在通过靶向汗腺或汗管进行破坏来治疗腋臭。

与外用药和手术干预相比，局部药物注射提供了一种更简单的方法。安全性取决于所用药物类型和注射深度等因素。这些治疗的有效性差异很大，争议也较大，需要进一步的研究。

口服药物

目前用于治疗腋臭的口服药物主要依赖于抗胆碱能药物。这些药物通过阻碍汗腺分泌发挥作用，从而有效地缓解腋臭和多汗症。

菠萝蛋白酶和奥昔布宁是常用治疗腋臭抗胆碱能药物。这些药物可产生广泛的抗胆碱能作用，不良反应和禁忌症较多，如口干、眼干、尿潴留和头痛。此外，停药通常会导致复发，不易长期使用。

激光

激光治疗腋臭的疗效主要源于激光诱导的光热效应。黑色素细胞吸收激光后，产生热效应，导致局部毛囊、大汗腺和周围组织的破坏。同样，其他治疗方法，如射频和微波疗法，也主要通过热效应破坏大汗腺来发挥作用，从而达到治疗效果（表 4）

Nd:YAG（掺钕钇铝石榴石）激光

目前，有两种治疗腋臭的 Nd:YAG 激光方法。一种非侵入式的，使用 Nd:YAG 激光烧灼皮肤表面破坏汗腺的功能。另一种是浸入式的，需要在肿胀麻醉后在腋窝外围形成多个穿刺孔。然后分离表皮和真皮，然后通过 1-2 毫米的金属管将光纤直接插入皮下层。直接在皮肤下烧灼，以有效治疗腋臭。

上述方法各有优缺点。Lee 等人进行了一项比较研究，左腋窝使用非侵入式 1444 nm Nd：YAG 激光治疗，右腋窝的使用侵入式。非侵入式术后瘀伤和运动障碍的恢复明显更快，但治疗效果较第二种术式欠佳。

Youn 等人研究发现，1444 nm 激光束比 1064 和 1320 nm 治疗效果更强。1444 nm 的波长有更强大的脂肪分解作用，从而提高效率并限制向周围组织的热扩散。因此，这种波长能够更有效地破坏脂肪组织中的汗腺，而对周围组织的热影响有限。

CO2 激光

治疗需将腋毛区域外扩 1 厘米。治疗终点为出现黄色浑浊液体或治疗孔散发出烧焦的气味为止。但是二氧化碳激光也有明显的副作用，治疗过深易留疤，过浅治疗效果不佳。

半导体激光

半导体激光作用范围大，能量分布更均匀，克服了与传统激光照射角度小和光热聚焦相关的问题。980 nm 半导体激光能有效靶向浅表皮下脂肪组织和汗腺，通过光热作用治疗腋臭。此外，波长为 810 、 980 和 1440 nm 的激光器也有加热水分子的能力。特别值得注意的是，810 和 980 nm 波长激光器能够穿透皮肤约 1.5 毫米的深度，能够有针对性地消除腋窝区域的浅表皮下脂肪组织和大汗腺，同时保持高度的安全性，同时对表皮的影响最小。

射频

通过与汗腺组织中存在的水分子共振，产生热量，促进所述组织的破坏，从而解决臭汗症。Li 等人对射频微针和手术干预进行了比较分析，发现疗效无统计学意义差异。但射频治疗患者术后 1 个月满意度更高，并且并发症更少。Cho 等人研究了长传导时间和低功率与短传导时间和高功率在治疗腋臭疗效。研究结果表明，长传导时间和低功率组疗效更人士。

射频的优点是简单、禁忌症少、侵入性低。患者在术后早期可能只会出现红斑和轻微瘀伤，术区域的色素沉着过度和轻度皮肤感觉麻木通常会在短期内消退。缺点易复发。

微波

微波是频率在 300 MHz 至 300 GHz 之间的电磁信号。利用电磁波固有的热能，微波选择性地靶向加热富含水分的真皮和汗腺。Johnson 等人提供的证据表明，微波技术可以有效地将热量集中在皮肤和皮下组织之间的界面，该区域与汗腺的分布重合，而不受皮肤厚度的变化。因此可治疗腋臭。继 Johnson 开创性地将微波技术应用于腋臭治疗之后，许多学者进行了相关的临床研究。Hsu 等人发现微波治疗腋窝腋臭具有疗效稳定，不良反应小的优点。

高频电针

通过毛孔对汗腺进行高频电针，利用电凝破坏汗腺组织，减少汗液分泌，从而治疗腋臭。这种治疗的疗效直接取决于术者的经验，结果不同，并可能出现不良反应。虽然一些学者和小型机构继续使用这种方法，但随着新工具和技术的出现，其使用正在减少。

β粒子腋臭治疗仪

β粒子腋臭治疗仪可发出的β射线，用于照射腋窝的汗腺，导致其分泌功能受到抑制。其主要作用机制是电离损伤。用于治疗腋臭的一般是利用⁹⁰锶(⁹⁰Sr)/⁹⁰钇(⁹⁰Y)的β粒子，由于β射线的短距离性，辐射暴露最小。在适当的吸收水平下，周围的皮肤不会面临辐射损伤的风险。

手术治疗

手术干预是目前治疗腋臭的最有效方法之一。但是术后恢复期长，以及每种术式可能存在相应的并发症，也是其缺点之一。

局部皮肤切除

双侧腋毛区域皮肤梭形切除，切除深度达腋窝浅筋膜层上方，确保完全切除大汗腺组织。随后游离切缘缝合即可。术后疤痕愈合，甚至部分患者可能会因瘢痕挛缩出现上肢运动受限。

为了解决这些问题，有人采用 Z 形成形术来修改疤痕的张力线，将线性疤痕转变为弧形疤痕。通过改变疤痕的张力线，可以避免疤痕挛缩畸形的发生，从而减少其对上肢功能的影响。

此种术式近几年来已被淘汰。

小切口根治性术

小切口可以在腋毛处，也可在腋窝后方。有人开一小口，有人建议开两口。然后游离皮肤，剪除皮下脂肪和汗腺组织。

Dai 等人增加了多个长度约为 3 毫米的微穿孔，以促进手术区域的引流并降低皮下血肿的发生率，但作者没有解决微穿孔部位是否留下色素沉着或疤痕的问题。 He 等人使用细剪刀将皮肤与皮下组织层分离，从而保留了皮下血管网络。随后，他们用电刀分离皮下组织到腋窝浅筋膜层，去除了汗腺-浅筋膜组织，包括大汗腺的分布区域。该方法保留皮下血管网络，以尽量减少皮瓣坏死的风险。然而，目前临床研究的结果表明，大汗腺主要分布在真皮附近的皮下脂肪层，这引发了人们对切除到腋浅筋膜层深度的必要性的问题。此外，腋浅筋膜下方的筋膜下区域以具有丰富的血管。因此，筋膜下血管如果受损可能导致出血增加和术后并发症。

Yoshikawa 等人采用双横切口方法，在中央腋窝内合并两个切口。单个切口会导致皮肤过度拉伸以无法充分观察，从而导致伤口愈合不佳。双横切方法满足了增强可视化的需求，并提供了更大的便利性，同时最大限度地减少了手术过程中皮肤的过度拉伸。然而，这种方法的一个缺点是手术后存在额外的切口疤痕。

Li 等人在腋毛区域的两个远端实施两个 W 形切口，以去除汗腺组织。这种修改不仅减轻了疤痕，而且由于切口位置原因，还有助于改善伤口引流。此外，将切口定位在腋窝的两个远端可以降低术后色素沉着过度的可能性。

小切口刮除法

在腋毛区域制作两个长约 1 厘米的小切口，以进入皮下组织。使用臭汗症刮勺，小心地刮掉皮下脂肪和汗腺组织，同时还针对毛囊的破坏，直到皮肤表面出现薰衣草色。

这种手术技术有效地根除汗腺组织以减轻腋臭，尽管由于腺体破坏不完全而导致的复发风险较大。

Wang 等人推出了一种新型锯齿状刮刀，与传统刮刀相比，疗效更佳，但是皮肤坏死风险的增加。

一些医生联合使用剪切和刮除法。在直接可视化下，仔细切除毛囊、汗腺和脂肪组织，然后使用腋窝刮刀刮除残留的皮下脂肪、毛囊和汗腺组织。这种双重作方法尽管涉及两次手术干预，但可以提高治疗效果并降低复发的可能性。

超声乳化

肿胀麻醉后做一个 5 毫米的小切口。使用超声波空化效应诱导组织乳化和碎裂，辅以负压刮除，有效靶向汗腺组织和毛囊，达到治疗效果。

这种方法的特点是简单、疤痕最小，并且超声能够同时分离和破碎组织，同时促进凝血止血，从而最大限度地减少出血。然而，长时间暴露于皮下超声可能会导致局部皮肤损伤和坏死。因此，在此过程中必须仔细注意肿胀麻醉的剂量和皮下超声的持续时间。 47

吸脂术

在腋毛外侧 1 厘米范围内注射肿胀麻醉剂，在外轮廓线的最低点切开约 1 厘米的切口。随后，使用眼科剪刀或锋利的吸脂管将皮下脂肪与浅筋膜层细致地分离。随后通过在负压下用钝吸脂插管抽吸，直到内表面皮肤达到瓷白色外观。如果发现残留汗腺，可以使用刮勺或眼科剪刀修剪。

这种技术加快了手术过程，降低了术中感染的风险，并且由于切口极小，术后疤痕最小。还有助于减少术后引流、改善治疗结果和降低复发率，从而提高患者满意度。然而，设备作和技术执行的熟练程度至关重要。由于这种方法需要在手术过程中将皮下脂肪与表层筋膜层完全分离，因此但仍可能出现皮肤与皮下组织接触不足，可能导致皮肤缺血和坏死。

Zhang 等人通过一到两个大约 1 厘米的切口改进这项技术，该切口根据肿胀麻醉后治疗区域的大小量身定制。随后，他们使用眼科剪刀将皮下脂肪与表层筋膜层巧妙地分离。通过在负压下使用专用旋转切割机抽吸，然后用刮勺仔细清除残留的汗腺组织，从而破坏汗腺。手术后，为了引流目的，制作了四到五个微穿孔，使用三到五卷凡士林纱布涂抹油酊剂，将皮瓣固定到皮下组织上。值得注意的是，与传统的钝吸脂插管抽吸方法相比，使用专门的旋转切割装置可以提高精度和易于作来破坏汗腺。有利地确保了腋窝皮下汗腺的均匀抽吸和切割，从而降低了与吸脂相关的过度修剪或修剪不足的风险。此外，术后结合引流孔和油酊固定技术，有效防止术后伤口积液，减少伤口表面皮肤坏死的可能性。

内窥镜辅助腋臭治疗

Hu 等人分别在腋中和腋后线分别切开了 10 毫米和 5 毫米的切口。使用 10 mm 套管针和 5 mm 套管针进行观察和手术。术中注入二氧化碳气体，使用内窥镜剪刀破坏大汗腺。该方法切口小，术中视野清晰，复发率低，治疗效果可。但是需要特定设备。

FUE 毛囊提取技术

Li 等创新性地将毛囊单位提取（FUE）技术应用于腋臭的治疗。使用相应内径毛囊提取器，沿与毛囊生长相同的方向打孔，插入至约 2.5 毫米的皮肤深度，并提取所有毛囊。

FUE 技术在术后仅产生少数点状出血点，其特点是创伤最小，术后并发症少，对日常活动的干扰可以忽略不计。随访期间气味明显改善，表明治疗效果明显。但需要进行全面的临床试验来验证其有效性并完善作方案。

胸交感神经切除术

该手术通过破坏交感神经节的纤维来进行，导致腋窝汗液分泌停止。虽然这种方法有效地消除了汗液的产生，但可能会出现潜在的术后并发症，例如代偿性出汗、感觉异常、霍纳综合征、神经痛或气胸。此外，该手术的成本更高，导致患者接受度差。

结论

目前对腋臭的治疗主要集中在去除或抑制汗腺分泌以及控制细菌生长。目前尚无普遍理想的治疗方法，应根据腋臭的严重程度、患者偏好、医院可用资源和经济考虑等因素进行选择。

对于轻度病例或有疤痕体质患者，外用药物是一种方便、经济高效的选择，副作用最小，但是疗效有限且无法治愈。如果局部治疗无效，可以考虑注射疗法和非手术选择。

肉毒杆菌毒素注射因其疗效明确、安全性高、不良反应小，以及对日常活动的影响有限而被普遍选择。然而，由于临床数据有限，替代注射药物的安全性和有效性需要进一步研究。

通常不推荐口服药物，因为它们可能会产生严重的副作用。

物理治疗提供了侵入性较小的替代方案，但对汗腺缺乏特异性，与手术干预相比，导致复发率更高。某些设备的普及率低，需要操作人员经验。

症状严重者可以考虑手术治疗。手术仍然是彻底减少汗腺和改善腋臭症状的最有效选择。手术技术的进步减少了并发症，例如疤痕挛缩和皮瓣坏死。引入了负压抽吸和负压旋转切割等创新设备，以提高手术效果。尽管 FUE 作为一种新的手术方法显示出前景，但其疗效需要通过广泛的临床实践来验证。

via：Zhang J, Han P, Yang F, Jiang B. Advances in the treatment of axillary bromhidrosis. Skin Res Technol. 2024 Aug;30(8):e13895. doi: 10.1111/srt.13895. PMID: 39096181; PMCID: PMC11297419.

特应性皮炎历史

noreply@blogger.com (brainu) — Sat, 26 Jul 2025 17:48:00 +0800

一般认为是 Fred Wise (1881–1950) 和 Marion Sulzberger 在 1933 年将「特应性皮炎」引入到皮肤病学。该定义基于 Arthur Coca (1875–1959) 和 Robert Cooke (1880–1960) 在 1923 年提出的「atopy」一词。当时他们认为过敏性鼻炎和哮喘之间存在关联。在医学词典中，特应性皮炎的历史至少可以追溯到早在公元 69-140。

古代和近代

特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）的最早描述可以追溯到罗马历史学家 Suetonius 时代（69-140年）。他在著作《罗马十二帝王传》中详细描述了奥古斯都皇帝的一种皮肤病，「a number of hard, dry patches suggesting ringworm, caused by an itching of his skin」以及「季节性疾病」，「a tightness of the diaphragm; and when the sirocco blew, catarrh.」。3个世纪后，在公元543年，Aetius of Amila（502-575）第一次使用「湿疹」。埃提乌斯用这个词来表示「沸腾」，指的是「内热，它像沸腾的液体一样将身体的体液从表面驱走」。这是古老医学「体液」理论疾病和治疗的重要基础，直到20世纪，一些医生仍遵循其学说。虽然很难确定Aetius 在谈到湿疹时所指的皮肤状况，但有人认为他可能指的是疖子。

1572年，意大利医生 Giorlamo Mercurialis（1530-1606）撰写了第一篇皮肤病学书籍，他使用「achores」一词描述哺乳期婴儿中出现的瘙痒渗出症。后来其他医生也描述了类似的 AD 表现，如英国外科医生 Daniel Turner（1667-1740）在1714年描述了儿童的结痂和瘙痒，以及法国医生和植物学家 François Boissier de Sauvages de Lacroix（1706-1767）于 1763 年描述了一种干燥和鳞状的疾病，被称为「乳癣」。不久之后，法国皮肤病学的创始人 Jean-Louis Alibert（1768-1767 1837年）在 1806 年描述了一种「乳癣」疾病，表现为婴儿皮肤渗出，伴有瘙痒。其中一些症状，特别是「乳癣」，实际上可能是指婴儿脂溢性皮炎，而不是 AD；然而，其中几种疾病中瘙痒可能表明 AD 是潜在的诊断。

19世纪

Robert Willan（1757-1812）和 Thomas Bateman（1778-1821）创造了一种创新的分类方案，该方法根据皮肤的主要病变对皮肤病进行分类，但是该方案当时因缺乏对病因和病理生理学的区分而受到一些人的批评。Willan 和 Bateman 还进一步提出了「湿疹」这一术语，用以描述「一种由非传染性密集的小水疱组成，水疱吸收后形成薄片或痂皮。这种皮疹通常是内部或外部刺激的结果」。此外，虽然已知湿疹表现为众多水疱，但缺乏对急性和慢性湿疹区别的描述。

法国医生 Pierre-François Olive Rayer（1793-1867）在《皮肤疾病理论与实践》(A Theoretical and Practical Treatise on the Diseases of the Skin)一书中，对湿疹进行了大量论述，同 Willan 一样，他把湿疹分为三种类型，包括单纯性湿疹、红皮病性湿疹和脓疱性湿疹。Rayer 还认识到湿疹是一种反复发作和缓解的慢性疾病，并指出他“曾「见过这种疾病在几个月内好转复发12-14次」。然而在历史上的大部分时间里，接触性皮炎和特应性皮炎之间缺乏明确的区分，如前所述，「湿疹」一词似乎在这一时期常被用来指代当人暴露于阳光、汞、有毒化学物质和刺激物时出现的病症。因此，Rayer 可能将几种不同的瘙痒性皮肤病归为湿疹一类。尽管如此，他在书中指出应将湿疹与其他水疱性皮疹相鉴别，如由日光诱导产生的水疱性皮疹。

AD 史上另一位杰出的人物是 Erasmus Wilson 爵士（1809-1884），他是他那个时代最伟大的皮肤科医生。他提出了急性湿疹和慢性湿疹的区别，指出急性期]湿疹以红斑充血和渗出和主要表现，慢性期以浸润、脱屑和皮肤增厚为主要表现。Wilson 将湿疹的慢性期标记为牛皮癣和糠疹，因此尚不清楚他是否将慢性湿疹视为急性湿疹不同的疾病过程。Wilson 于1871年在英国皇家外科学院（Royal College of Surgeons of England）发表的许多演讲中经常谈到湿疹。正是在这段时间里，Wilson 提出了许多关于湿疹的临床表现、并发症和治疗理念。例如，Wilson 认为湿疹的各种病变（即水疱和鳞屑）可能归因于疾病的持续时间以及其他因素。此外，Wilson 还指出湿疹与呼吸道症状的关系，指出支气管炎和痰基本上是粘膜湿疹。Wilson 也还对婴儿湿疹进行了详细描述，婴儿湿疹除了成人湿疹的水疱等表现之外，还可能存在其他原发性皮疹，如丘疹。

Ferdinand Ritter Von Hebra（1816-1880）后来描述了一种与现在 AD 最相似的疾病。Von Hebra 是一位多才多艺的医生，他是欧洲德语区第一所也是最重要的皮肤病学校维也纳学校的创始人。1860年，Von Hebra 报道了一例与 AD 非常相似的疾病，后来被称为 Hebra 痒疹。Hebra 痒疹是婴幼儿的一种慢性疾病，最初认为是荨麻疹，可最终表现为躯干和四肢的瘙痒性丘疹。Von Hebra 报道几例此类疾病。其中一例为一名7岁儿童瘙痒剧烈，病程慢性。导致孩子无法入睡，病情冬季加重，夏季稍轻。病理检查示皮肤增生，特别是乳头状增生，周围有细胞浸润。

法国皮肤科医生 Ernest Besnier（1831-1909）创造了「活检」一词，并教育大众如何使用它来确保诊断。然而，他提出了的瘙痒症，可能是婴儿湿疹的前兆。Besnier 最著名的理论是他认为患有全身性瘙痒症的个体具有遗传易感性，另外患者还可能存在食物过敏，随着时间的发展，还可能出现呼吸道症状。距 Suetonius 首次在奥古斯都皇帝描述了似乎的特应性关联的几个世纪之后，Besnier 的痒疹理论似乎是特应性和湿疹研究的重大进展。

虽然19世纪末和20世纪初对皮肤病的理解有了显着改善，但很明显，湿疹和AD的病因尚不清楚。1890年，以开发Unna靴（一种绷带）而闻名的 Paul Gerson Unna （1850-1929）大胆断言，湿疹的病因是由于「接种了一种细菌」。他的理论通过 Louis Duhring（1854-1913）传播，他表示 Unna 相信「这种细菌无疑是植物性的，可能表肤状况适合其存活和发育，因此其仅在表皮结构中存活和增殖」。Unna 最终将湿疹定义为「皮肤的慢性寄生虫性粘膜炎，伴有脱屑和瘙痒，因刺激可出现渗出和明显的炎症反应」，并且考虑到这一说法，Unna 认为局部治疗应该「始终考虑到表皮深处每一个细菌的破坏」。直到近125年后的今天，我们才真正有令人信服的证据证明金黄色葡萄球菌在 AD 中的作用。

20世纪

20世纪，研究人员和临床医生必须巩固并完善既往的历史，以便更具体地描述特应性皮炎。如果没有 Clemens von Pirquet （1874-1929）在1906年提出的「过敏」以及 Arthur Coca（1875-1959）和 Robert Cooke 在1923年提出的「atopy」等概念的发展，这是不可能实现的。当第一次被创造出来时，过敏（allergie）代表「反应性改变」，而特应性来自希腊语单词「atopia」，意思是「无法解释的（without place）」。这些术语的提出是历史上的关键点，将指导我们努力提高对过敏现象的理解，包括特应性皮炎。不久之后，1933年，Fred Wise 和 Marion Sulzberger 提出了「特应性皮炎」一词，指一种由婴儿湿疹性疾病，局限于面部和褶皱部位，并有特应性疾病家族史。Sulzberger 和 Wise 使用这个术语将 AD 与瘙痒性皮肤疾病和神经性皮炎相区别。Coca 和 Sulzberger 后来将这个术语添加到了花粉过敏和哮喘等遗传易感过敏性疾病中。Coca 继续发展了过敏理论，并提出「食物引起不良反应（dverse reactions to foods）」的概念。Coca 对食物过敏有着超出常人的关注，据报道他因食物过敏的的理论导致他饮食和烹饪习惯发了生改变，例如他所食用的糖都是个人定制，糖需连续9次透析，或使用水解乳糖精。甚至他只阅读在烤箱中预热的报纸，并且不吃用铝锅或煤气炉制成作的食物。虽然 Sulzberger 最初也认为食物过敏原在 AD 的发病机制中起作用，但在进行暴露和消除实验后，他后来得出结论，其他决定因素在 AD 的发病中也起作用。

我们对过敏过程和 AD 的理解不断进步，1967 年，Gunnar Johansson（1911-1998）和 Hans Bennich 发现了免疫球蛋白 E (IgE)，随后证明其血清水平与过敏性哮喘有关。这一发现和关系很快扩展到 AD；例如，1978 年 Bruno Wüthrich 发表了一篇论文，证明 AD 患者的血清 IgE 平均水平高于对照组，这种关系在之前的几项研究中也有报道。Wüthrich 坚信 IgE 不仅仅是一个相关发现，而且在特应性皮炎的皮肤变化的产生过程中发挥着重要作用；然而，这一发现与 AD 发病机制的相关性至今仍未完全了解。尽管如此，这一发现最终还是引发了大量研究，包括最近对血清 IgE 作为预测结果的生物标志物的效用研究，以及评估抗 IgE 治疗（例如奥马珠单抗）疗效的研究。这一发现是 AD 第一个诊断标准中的一个次要标准。

1980 年，Jon Hanifin 和 Georg Rajka 提出了第一套广泛使用的 AD 诊断标准，如表1。

表1：Hanifin & Rajka 标准
基本特征	1. 瘙痒； 2. 典型的皮疹形态和分布：成人屈侧苔藓化或条状表现，婴儿和儿童面部及伸侧受累； 3. 慢性或慢性复发性皮炎； 4. 个人或家族特应性疾病史（哮喘、过敏性鼻炎和AD ）
次要特征	1. 干皮症； 2. 鱼鳞病/掌纹症/毛周角化症； 3. 即刻型（Ⅰ型）皮试反应； 4. 血清IgE 增高； 5. 早年发病； 6. 皮肤感染倾向（特别是金黄色葡萄球菌和单纯疱疹）/细胞介导免疫受损； 7. 非特异性手足皮炎倾向； 8. 乳头湿疹； 9. 唇炎； 10. 复发性结膜炎； 11. Dennie⁃Morgan 眶下褶痕； 12. 圆锥角膜； 13. 前囊下白内障； 14. 眶周黑晕； 15. 苍白脸/面部红斑； 16. 白色糠疹； 17. 颈前皱褶； 18. 出汗时瘙痒； 19. 羊毛与脂类溶剂不耐受； 20. 毛周隆起； 21. 食物过敏； 22. 病程受环境/情绪因素影响； 23. 白色划痕征/延迟发白。
符合基本特征中3 条或3 条以上，加次要特征中3 条或3 条以上即可诊断

Hanifin & Rajka 标准实际上是AD 几乎所有临床表现的汇总，达27 条之多，从中选出了4 条基本特征。该标准对AD 的诊断产生了深远影响，被欧洲过敏与临床免疫学会/美国过敏、哮喘与免疫学会（EAACI/AAAAI ）指南［2 ］以及欧洲皮肤性病学会特应性皮炎工作小组（ETFAD/EADV ）指南［3 ］推荐。有学者认为， Hanifin & Rajka标准是AD 诊断的 “金标准”。有研究显示， Hanifin& Rajka 标准的敏感性为87.9% ~ 96.0%，特异性为77.6% ~ 93.8%［4 ］。这一标准的内容成为制定其他AD 诊断标准的重要参考。但由于该标准内容较多，不易记忆，部分特征出现频率并不高（如圆锥角膜，前囊下白内障），有的主观成分较多或特异性稍差（羊毛与脂类溶剂不耐受、病程受环境/情绪因素影响），有的难以界定（如细胞介导免疫受损），因此主要用于临床研究。

此后 AD 的新的诊断标准不断完善和提出。1997 年，Williams 等人对Hanifin & Rajka 标准进行了进一步简化，提出了Williams 标准，也称英国标准。

Williams 标准（主要标准：皮肤瘙痒；次要标准：① 屈侧受累史，包括肘窝、腘窝、踝前、颈部（ 10 岁以下儿童包括颊部皮疹）； ② 哮喘或过敏性鼻炎史（或在 4 岁以下儿童的一级亲属中有特应性疾病史）； ③ 近年来全身皮肤干燥史； ④ 有屈侧湿疹（4 岁以下儿童面颊部/前额和四肢伸侧湿疹）；⑤2 岁前发病（适用于 > 4 岁患者）。确定诊断：主要标准 + 3 条或 3 条以上次要标准）。

总之，特应性皮炎（AD）的历史源远流长，众多先驱者为此做出了贡献，最终促成了我们现代对它的认识。虽然特应性皮炎可追溯至古代，但其大部分演变都发生在近几个世纪。20世纪尤其多产，包括特应性和过敏的引入、特应性皮炎一词的诞生、免疫球蛋白E（IgE）的发现，以及首个特应性皮炎诊断标准的提出。最后随着研究的深入，我们最终可以揭开特应性皮炎剩余的复杂面纱。

Kramer ON, Strom MA, Ladizinski B, Lio PA. The history of atopic dermatitis. Clin Dermatol. 2017 Jul-Aug;35(4):344-348. doi: 10.1016/j.clindermatol.2017.03.005. Epub 2017 Mar 23. PMID: 28709563.

HPV介导的恶性肿瘤-2025 更新

noreply@blogger.com (brainu) — Fri, 11 Jul 2025 19:50:00 +0800

人乳头瘤病毒 (HPV) 是一种 DNA 病毒，是多种癌症的病原体，HPV 致瘤原因是持续感染和特定 HPV 基因型的致癌潜能。高危 HPV 毒株，尤其是 HPV-16 和 HPV-18，是全球 70% 以上宫颈癌的病因，也是相当一部分生殖器癌和头颈癌的病因。这些病毒的致癌活性是由 E6 和 E7 癌蛋白的过度表达驱动的。这些癌蛋白会扰乱细胞周期，抑制细胞凋亡，并促进 DNA 损伤的积累，最终将正常细胞转化为癌细胞。本文旨在全面概述 HPV 相关癌症生物学和流行病学的最新进展。重点阐述了 HPV 驱动的致癌分子途径，重点关注病毒癌蛋白在改变宿主细胞靶标和破坏细胞信号通路中的作用。探讨这些病毒蛋白的治疗潜力，讨论目前 HPV 相关癌症的诊断和治疗策略。此外还强调了 HPV 在各种恶性肿瘤发展中的关键作用，尽管疫苗接种和治疗策略取得了进展，但在抗击这些癌症方面仍面临持续的挑战。重点介绍了利用生物标志物（例如 mRNA、miRNA、lncRNA、蛋白质和基因标记）监测癌症治疗反应的最新进展。

简介

HPV 感染是全球最常见的性传播感染，社会影响重大。男女均可感染 HPV，且女性更易感染，据估计，80% 的女性在 50 岁之前可能感染生殖器 HPV。HPV 已被世界卫生组织确认为是多种癌症的病原体。大约 5% 的人类恶性肿瘤，如宫颈癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌、头颈部癌，尤其是口咽部和口腔癌，都是由 HPV 引起的。每年有超过 40 万人死于这些癌症。其中大约 90% 以上的宫颈癌是由 HPV 感染引起的。 HPV 相关恶性肿瘤的主要诱因是病毒的持续感染及其致癌基因的活性。由于缺乏明显症状，HPV 感染通常无症状，但在生殖器官中可观察到一些可能发展为侵袭性恶性肿瘤的病变。

目前已知的 HPV 基因型有很多，根据其致癌能力分为高危 HPV (HR-HPV) 和低危 HPV (LR-HPV)。国际癌症研究机构 (IARC) 现已确认 229 种 HPV 基因型，并且还在不断增加。HR-HPV 基因型是导致大多数 HPV 相关癌症的病因。例如，已知基因型 [ 16 , 18 , 26 , 31 , 33 , 35 , 39 , 45 , 51 – 53 , 56 , 58 , 59 , 66 , 68 , 72 , 81 ] 可导致人类口咽和肛门生殖器恶性肿瘤。HPV16 和 HPV18 是 70% 以上宫颈癌病例的病因，而 HPV16 则导致了全球 87% 的 OPSCC (oropharyngeal squamous cell carcinoma，口咽鳞状细胞癌) 病例。相比之下，LR- HPV 毒株很少导致恶性肿瘤，但可能诱发生殖器、肛门、口腔和咽喉病毒疣（例如 HPV 6 和 11）。

HPV 感染的严重程度与病变强度以及致癌 HPV 基因型的患病率之间存在明显的相关性，这表明这些基因型与癌症的发展之间存在联系，如宫颈癌 (CC)、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)、肛门癌以及不太常见的癌症，如阴茎癌、阴道癌和外阴癌等等。Harald Zur Hausen 研究发现宫颈癌与人乳头瘤病毒 (HPV) 之间的因果关系，彻底改变了当代人们对宫颈癌的理解。1976 年，他提出了 HPV 是宫颈癌病原体的假说。他细致的研究也加深了人们对 HPV 在各种癌症中作用的理解。他的发现促进了 HPV 疫苗的进步，而 HPV 疫苗是预防宫颈癌和降低全球 HPV 相关发病率和死亡率的重要工具。通过疫苗和筛查方法预防 HPV 相关癌症已取得了显著进展。尽管取得了这些进展，但仍存在一些困难，例如中低收入国家的疫苗接种率低，以及需要在全球范围内更广泛地部署 HPV 预防项目。

本文探讨了 HPV 相关癌症生物学和流行病学的最新进展，重点强调了 HPV 在致癌作用中的作用。文中阐明了 HPV 诱发的致癌机制以及病毒癌蛋白对宿主细胞靶点和信号通路的影响。此外，我们还介绍了 HPV 与各种癌症的相关领域、现有的诊断和治疗方法、针对癌症癌蛋白的治疗潜力和策略、各种生物标志物以及现有的疫苗。这些潜在的靶点和生物标志物为通过早期干预、个性化治疗以及可能的治愈性药物来减轻全球 HPV 相关疾病的负担提供了途径。该领域的进一步研究对于深入了解癌蛋白介导癌症转移的分子机制，并为 HPV 诱发的转移性疾病患者制定新的诊断和治疗方法至关重要。

HPV 诱发的癌症流行病学

男性和女性均能感染 HPV。研究估计，超过 80% 的性活跃个体会在 45 岁之前感染 HPV。90% 的 HPV 感染平均在 2 年内消退。然而，尖锐湿疣和恶性肿瘤是持续感染可能导致的疾病之一。HPV-16 和 18 导致 90% 的 HPV 相关恶性肿瘤；HPV 31、33、45、52 和 58 相关肿瘤发闰率也在一直上升。

HPV 感染与相关恶性肿瘤的发病率存在显著的地区差异。非洲、南美洲和欧洲部分地区的国家 HPV 感染率最高（≥ 33.87%），其次是欧洲和澳大利亚部分地区（16.93%～33.87%），北美和南美部分国家的感染率较低（16.93%～16.93%）。亚洲的 HPV 感染率总体较低，但在 2004 年至 2017 年期间呈上升趋势。世界各地的 HPV 感染率各不相同，发展中国家的患病率（42.2%）高于发达国家（22.6%）。

研究表明，高达 99.99% 的宫颈癌（CC）感染 HPV，两者有很强的相关性。全球每年约有 57 万例宫颈癌因感染 HPV 引起，占所有女性恶性肿瘤的 8.6%。由于筛查和预防措施，宫颈癌的患病率已显着下降。然而低收入和中等收入国家，尤其是南美洲、非洲和亚洲的国家，面临着不成比例的高 HPV 相关 CC 负担。世界卫生组织（WHO）于 2020 年发起了全球消除宫颈癌倡议，并预计 2030 年要实现的目标。此外，宫颈 HPV 感染与肛门癌患病率增加有关。多年来已经证明，男性肛门感染 HPV 相当普遍。富裕国家与 HPV 相关的头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs）的比例正在上升，尤其是口咽鳞状细胞癌（OPSCC）。来自更发达国家的男性 HPV 阳性 OPSCC 的负担明显更高。欧洲约为 50%，但北美的频率最高，估计为 65%。尽管有预防措施，但 HPV 相关恶性肿瘤仍然是全球发病率和死亡的主要来源，尤其是在欠发达国家。

传播

HPV 传播的最有据可查的途径是性接触，主要是通过接触传播。经口 HPV 传播主要与性活动有关，几乎没有证据表明 HPV 可通过唾液或日常接触传播。然而，非性传播途径也是可能的，包括接触污染物、自我接种、通过手间接传播，以及在直接接触受感染母亲的生殖道或通过上行感染（尤其是在胎膜早破后）从母亲传给孩子的垂直传播。此外，研究表明 HPV 可以通过血液传播。临床采取有效措施以防止 HPV 意外传播至关重要，因为即使经过标准消毒，病毒仍可在医疗设备上存活。提高认识并实施适当的消毒方案对于减少传播及其相关的健康影响至关重要。

HPV 生命周期

HPV 基因组

HPV 是一种无包膜病毒，属于瘤病毒属 papovaviridae 家族。所有 HPV 都有一个约 7.9 kb 的双链环状 DNA 基因组（图 1 A）。它由以下部分组成：（1）早期（E）区编码与感染、病毒复制和肿瘤发生相关的 E1、E2、E1^E4、E5、E6、E7、E8^E2 蛋白;（2）晚期（L）区编码 L1、L2 蛋白 [ 47 ]。（3）上游调控区（URR），也称为长链非编码控制区（LCR），负责病毒早期启动子转录和 DNA 复制，但不负责蛋白质编码功能。URR 的多样性最高，包含 p97 启动子和调节基序。此功能（URR 分析）可用于 HPV 分类。表达的 HPV 基因的主要特征总结于表 1 。包裹基因组的二十面体壳由 360 个拷贝的单个蛋白质组成，L1 排列成 72 个五聚体帽粒，很可能在中心仅包含一个 L2 拷贝。HPV 还具有早期（PE）和晚期（PL）启动子以及聚腺苷酸化位点（pAE 和 pAL）。

图 1: HPV 基因组。HPV 的基因组约为 7.9 kb 的环状双链 DNA，由大约 8 个开放阅读框（ORF）组成，在功能上可分为三个主要区域：E 区、L 区和长控制区（LCR）。早期启动子（p）分别表示为 p97 和 p670；早期多聚腺苷酸化位点（pAE）和晚期多聚腺苷酸化位点（pAL），在环状基因组上方以直线表示。B，HPV 感染始于基底上皮细胞损伤/创伤/通透性改变，最终在最顶端终末分化上皮细胞组装并释放病毒体。EE1、E2、E6、E7、E4、E5 等早期基因以及 L1 和 L2 等晚期基因在基底层至表层表达。完整的病毒体以非溶解的方式从鳞状上皮表面脱落。(看不到图片点这里)

表1: HPV 基因
基因	功能
E1	解旋酶;参与基因组复制
E2	病毒生命周期的主调节因子病毒基因转录调节因子，分割病毒基因组，降低 E6 和 E7 的表达
E1^E4	在晚期表达为病毒晚期基因，帮助病毒通过破坏宿主细胞角蛋白网络逃逸宿主细胞
E5	小的疏水跨膜蛋白，具有致癌性，有助于病毒的生产生命周期
E6	癌蛋白；抑制 p53，通过防止细胞凋亡抵消 E7 的抗病毒作用
E7	癌蛋白，抑制 pRb，设置永生化和复制的细胞条件
E8^E2	抑制基因表达和病毒复制
L1	病毒衣壳的关键结构元件；在细胞分化后显示
L2	一种小衣壳蛋白，在整个感染过程中积极促进 HPV 病毒的组装
E，早期基因和 L，晚期基因

生命周期

HPV 的生命周期与上皮细胞中宿主角质形成细胞的分化密切相关（图 1 B）。病毒的生产期及其 DNA 随机整合到宿主染色体中的过程特异性地靶向上皮细胞的基底层。病毒需要皮肤或粘膜的微损伤/小破口才能进入。HPV L1 衣壳蛋白附着在基底层细胞表面的细胞受体。硫酸肝素蛋白聚糖（HSPGs）似乎是初始结合的主要受体。HPV 入口受体包括整合素（α6 整合素）、层粘连蛋白、多配体蛋白聚糖-1、膜联蛋白-A2 异四聚体、波形蛋白和富含四跨膜蛋白的膜微结构域。HPV 基因型和细胞类型决定了受体途径。病毒通过内吞作用进入。病毒在小囊泡内穿过膜结合的胞质成分、反式高尔基体网络和内质网 (ER) 。病毒衣壳被去除，由于囊泡中的一系列相互作用和结构改变，病毒基因组在靠近核膜的地方被释放。当核膜破裂时，通过核孔或有丝分裂进入细胞核。在病毒进入细胞核后，进入基底层的分裂细胞，其早期启动子被激活，表达多顺反子 RNA。这种多顺反子 RNA 经过广泛的选择性 RNA 剪接以表达病毒 E6、E7、E1、E2。早期蛋白质有助于维持感染。 E1 和 E2 促进初始游离型病毒基因组复制。E6 和 E7 蛋白通过抑制细胞分化、促进细胞周期进程和防止发育中细胞凋亡来帮助维持复制。E4 蛋白是最常见的病毒调节因子，可能有助于分化角质形成细胞，从而促进病毒生命周期后期的病毒基因组扩增。晚期 DNA 复制产生了数千个病毒基因组，它需要增强的早期蛋白质来完成和释放病毒体。细胞进入上皮最外层的角质层后，新合成的病毒 DNA 与免疫原性衣壳蛋白 L1 和 L2 包裹，形成病毒体组装体，随后病毒体被释放，生命周期重新开始。新的病毒体沉积在角质层中并不断脱落。HPV 不会诱导完全细胞裂解。病毒生命周期的持续时间有一个下限，因为基底细胞分化并迁移到上皮表面大约需要 3 周。

HPV 致癌性

大多数 HPV 感染是无症状的，会随着时间的推移自行消退。尽管有大量证据表明 HR-HPV 与多种恶性肿瘤有关，但 HPV 感染发展为癌症的情况很少见。基底细胞和干细胞上皮细胞的持续感染是导致癌症发展的主要因素。然而，在极少数情况下，特别是 HPV 16 型和 18 型，潜伏性 HPV 感染的再激活可能导致恶性肿瘤。持续感染期间，病毒基因组与宿主基因组的整合会改变宿主细胞的状况，从而促进恶性肿瘤的发生和进展。HPV 基因组的整合通常涉及病毒 DNA 大片段的缺失和 E2 基因的破坏（图 2）。在这种整合形式中，E6 和 E7 基因保持完整，并且可以从位于整合位点上游的长控制区（LCR）转录。E2（以及负向调节 E6 和 E7 表达的 E2 阻遏蛋白）的破坏，以及整合位点附近细胞启动子元件的改变可导致 E6 和 E7 表达增加。无论感染的解剖部位如何，这种表达增加都是感染进展为恶性肿瘤所必需的关键改变。过表达的 E6 和 E7 活性干扰肿瘤抑制基因（p53 和 Rb）的转录、染色体不稳定、抑制分化并促进细胞增殖，共同增加恶性肿瘤的风险。此外，表观遗传修饰失调还会加速癌症的进展。例如，HPV DNA 和宿主细胞基因组会导致肿瘤抑制基因功能障碍，从而加速恶性肿瘤。

图 2: HPV 基因组整合到宿主基因组中会诱导 E2 基因的破坏，导致癌基因 E6 和 E7 的连续表达，导致诱导细胞永生化、转化，并最终导致癌 ( 看不到图片点这里)

癌蛋白改变宿主细胞靶点

HPV 癌蛋白最为人熟知的作用是降解重要的抑癌蛋白，导致细胞生长失控。E7 与肿瘤抑制因子 pRb（一种视网膜母细胞瘤蛋白）相互作用，导致致癌作用，并与其他视网膜母细胞瘤口袋蛋白（如 p107 和 p130）相互作用，导致 Rb 被抑制或被蛋白酶体降解。E7 利用保守的典型 LXCXE（L，亮氨酸；C，半胱氨酸；E，谷氨酸；X，任何氨基酸）结合基序，与未磷酸化的 pRb 结合。这种结合可导致泛素化和随后的蛋白酶体破坏，释放转录因子 E2F，从而引发活性的 E2F 依赖性转录，促使细胞周期进入 S 期，促进细胞增殖，并同时促进病毒基因的转录。 E7 可以通过抑制或激活细胞周期调节蛋白（例如细胞周期蛋白 A 和 E，以及细胞周期蛋白激酶抑制剂 p21 和 p27）的表达，进一步促进细胞周期进入 G1-S 期。此外，E7 还会触发 DNA 甲基转移酶的激活，导致 DNA 甲基化程度失控。这种干扰还会干扰细胞过程的表观遗传调控。靶向 Rb-E2 F 和其他细胞周期调节因子可产生上调 p53 的生物学效应，p53 是另一种肿瘤抑制因子，通常会通过阻止细胞生长和触发细胞凋亡来抵消这些效应。为了防止这种情况，另一种名为 E6 的癌蛋白会干扰另一种肿瘤抑制蛋白 p53 和促凋亡蛋白 BAK，抑制它们的功能，防止细胞凋亡，并允许病毒 DNA 继续复制。 E6 与泛素连接酶结合，称为 E6 相关蛋白 (E6 AP)，导致蛋白酶体降解和 p53 抑制。如图 3 所示，表达 E6 的细胞中 p53 水平显著下降，这使得它们更容易积累突变和染色体畸变，从而增加发生转化、发育不良和癌症的可能性。其他靶点涵盖多种重要成分，包括参与凋亡、调节细胞信号传导和粘附的蛋白质，以及参与分化调控和细胞周期控制的 p300/CBP 转录激活因子。此外，E6 还能触发端粒酶逆转录酶 (TERT) 的转录，这对细胞永生化至关重要。由于 DNA 受损，细胞会激活 DNA 损伤反应 (DDR)。为了促进病毒基因组复制，HPV 还会破坏宿主的 DNA 损伤反应，从而增加复制压力并增加基因组不稳定性。研究表明，在单链或双链 DNA 断裂的情况下，E7 和 E6 分别激活 ATM 和 Rad3 相关 (ATR) 以及毛细血管扩张性共济失调突变 (ATM) DNA 损伤修复途径。细胞周期停滞是由于这些 DNA 损伤修复途径的激活而发生的；然而，E7 通过导致 claspin 降解（DNA 损伤检查点修复所必需的蛋白质）来阻止这种情况的发生。头颈癌也与 DNA 损伤反应的操纵有关，因为 HPV16 E7 以 Rb 依赖的方式造成 DNA 损伤，当与其他 DNA 修复异常结合时会导致肿瘤生长。随着宫颈鳞状上皮内病变严重程度的进展，磷酸化 CHK1、pCHK2、FANCD2 和 BRCA1 等 DNA 修复因子的表达增加，表明这些途径在恶性肿瘤进展中可能发挥作用。图 3 列出了 E6 和 E7 的宿主细胞靶标。

图 3: HPV E6/E7 介导和调节的事件 (看不到图片点这里)

HR-HPV 的典型感染生命周期依赖于所有这些相互作用。然而，这些细胞调控网络和信号通路可能由于 E6/E7 表达升高而失调，从而导致肿瘤进展。此外，HPV E5 蛋白也可能促进癌变的发生。E5 似乎增强了 E6 和 E7 在肿瘤生长中的作用，并且它具有许多已知的可能有助于转化过程的活性。研究还表明，HPV16 E5 癌蛋白与宫颈病变相关，并可能在癌变过程中影响细胞凋亡、细胞增殖和分化。

改变细胞信号通路的癌蛋白

HPV 早期蛋白通过控制多种肿瘤相关信号通路的异常激活或失活，促进肿瘤细胞的恶性发展（图 4 ）。E5 在调节细胞增殖、病毒复制以及触发肿瘤发生的多种信号通路中至关重要。E5 可以与表皮生长因子受体（EGFR）结合，启动 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路。EGFR 激活 MEK 1/2 和 PI3K，进而分别磷酸化 ERK1/2 和 AKT。血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键元素，最终会升高。AKT 激活导致 p21 和 p27 磷酸化，导致其在细胞质中积累，并失去抑制细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）4/6-细胞周期蛋白 D1 活性的能力，从而促进细胞从 G 期向 S 期转变。 S 期延长，导致基底层细胞增殖增加，病毒基因组复制加速。此外，MAPK 激活维持细胞周期蛋白 D1 的表达，从而促进细胞增殖并激活激活蛋白 1 (AP-1)，这对于启动和维持 E6 和 E7 表达至关重要，进而扩增病毒表达 [ 107 ]。研究表明，在 HPV 阳性 CC 患者中，c-Jun（AP-1 二聚体）高表达与不良预后相关。E5 还通过下调主要组织相容性复合体 (MHC)-I 表达和抑制 MHC II 转运至细胞表面进行抗原呈递来逃避免疫反应。

图 4: HPV E6/E7 调控的肿瘤相关信号通路(看不到图片点这里)

E6 能够诱导细胞增殖失控。E6 调控 PI3K/Akt/mTOR 通路。mTORC2 磷酸化 Akt 可激活 mTORC1，抑制自噬，促进病毒复制和细胞增殖。它还通过下调细胞周期蛋白抑制激酶（如 p21、p27 和 CDK）的表达，导致细胞增殖失控。研究表明，E6/E7 可以靶向 Notch1 来避免细胞衰老。激活的神经源性基因位点 Notch 同源蛋白 1（Notch 1）可维持 HPV16 E6 和 E7 诱导的转化，并阻止 p53 诱导的细胞凋亡。E6 通过 Ras 相关的 C3 肉毒杆菌毒素底物 1/NF-κB 通路促进 IL-6 的产生，从而增强 STAT3 信号转导。STAT3 随后可增强 E6 的表达。激活的 STAT3 可促进与细胞增殖相关的基因转录。HPV 相关的恶性肿瘤也表现出 wnt/β-catenin 通路的上调，这是另一条负责细胞分裂、迁移和增殖的信号通路。据报道，E6 可促进 Wnt 信号下游靶基因（如细胞周期蛋白 D1 和 C-myc）的产生，并有助 β-catenin 核易位，从而促进细胞生长和增殖 E6 促进 MZF1 的表达，从而导致 NKX2-1 和 FOXM1 的转录。FOXM1 增强 β-catenin 的转录和易位。在 HPV-16 和 HPV-18 阳性细胞中，E6 可增加细胞外囊泡 Wnt7b，Wnt7b 可显著增强 β-catenin 信号传导，从而增强血管生成和癌症侵袭。干扰素调节因子 3 与 E6 相互作用，抑制其磷酸化、转录活性和易位，从而抑制下游 IFNβ 的产生，使 HPV 逃避免疫反应。

另一种致癌蛋白 E7 可引发 DNA 损伤和基因组不稳定性，从而促进癌症的发生和发展。研究发现，HR-HPV16 E7 可刺激 PI3K 信号传导。AKT 表达增加会促进 Pirin 表达，进而激活 NF-κB 信号级联，从而促进 CC 和口腔癌细胞的细胞迁移和 EMT。E7 与凝溶胶蛋白相互作用，驱动细胞骨架肌动蛋白重组并促进 pYAP 在细胞质中滞留，也可诱导 EMT。YAP1 激活超过致癌阈值会导致宫颈癌。E7 可能调节 EMT 相关转录因子 Slug 的表达，从而增加波形蛋白表达并降低 E-钙粘蛋白表达，同时促进 EMT 和细胞迁移。 HPV-16 E7 和 E6 协同增强 β-catenin 在细胞核内的积累，上调 c-Myc 和转录因子的表达，并促进 EMT 的发生。据报道，HPV16 E7 可能通过增强长链非编码 RNA lnc-FANCI-2 的表达来阻止 p70S6K、4E-BP1 和 AKT 的磷酸化。上调 c-MYC、Bax 和胰岛素受体的表达，导致细胞增殖和癌症进展。E7 还通过抑制 RIG-1 和 cGAS-STING 通路激活以及 IFN 的产生和释放来帮助免疫逃避。这些是受 HPV 癌蛋白调节以促进致癌作用的各种致癌信号通路。

HPV 与癌症

HPV 相关恶性肿瘤的主要风险因素是 HPV 感染。HPV 感染通常处于免疫系统的控制之下，会在一两年内从体内消失。长期高危 HPV 感染会导致细胞发生改变，如果不及时治疗，可能会随着时间的推移而恶化，最终发展为癌前病变和癌症。六种癌症与 HPV 有关：宫颈癌、外阴癌、阴茎癌、阴道癌、口咽癌和肛门癌。如图 5 所示，据估计，90%的宫颈癌和肛门癌、70%的外阴癌和阴道癌、60%的阴茎癌以及 70%的口咽癌是由慢性高危 HPV 感染引起的。这些器官的内表面覆盖着感染 HPV 的鳞状薄扁平细胞。大多数与 HPV 相关的癌症被称为鳞状细胞癌。某些宫颈恶性肿瘤，例如腺癌，是由 HPV 感染腺细胞引起的。

图 5: HPV 相关癌症(看不到图片点这里)

宫颈癌

80% 从事性活动的女性在其一生中的某个阶段会感染 HPV。大约 90% 的受感染女性已被证实病毒被清除。然而，10% 的受感染女性仍会继续感染病毒，导致 E5、E6 和 E7 介导的突变，这些突变可能引发癌症。鳞状细胞癌 (SCC) 和腺癌 (AC) 是宫颈癌的两种组织学亚型。SCC 源自宫颈外口的鳞状细胞，占 75% - 83%；而 AC 源自宫颈内产生粘液的腺细胞，占 12% - 25%。鳞状细胞癌进展过程中，HPV 感染后，宫颈上皮鳞状细胞会发生发育不良改变，这些病变被称为宫颈上皮内瘤变 (CIN) 。构成 CIN 的上皮改变可分为三类：CIN1 至 CIN3。CIN1 病变，也称为低级别 CIN，是保留了产生病毒颗粒和完成 HPV 生命周期的能力的扁平疣。在这种情况下，增殖较低，占据上皮底部三分之一。CIN2 病变占据下上皮三分之一到三分之二的基底细胞。CIN3 病变是宫颈癌的早期阶段，占据上皮厚度的三分之二。鉴于CIN2 和 CIN3 发展为宫颈癌的倾向，被视为高级别 CIN。只有 10% 至 20% 的持续性 HPV 感染有可能发展为宫颈癌，大多数感染在感染几年后会消失。如果已经形成持续性感染，HPV 可以整合到宿主基因组中，这在癌症的发展中起着关键作用，其中 HPV-人融合转录本是恶性转化的主要驱动因素；80% 的 HPV-16 阳性宫颈癌和 100% 的 HPV-18 阳性宫颈癌都可观察到病毒整合。目前使用的治疗方法包括手术、放射疗法和化学疗法，但创新的免疫疗法有可能改善预后并提高患者生存率。多年来，对 HPV 生物学特性的深入了解已导致人们鉴定出多种生物标志物，这有助于开发更有效的治疗方法和更好的预后。

头颈部鳞状细胞癌

头颈癌每年新发病例 47,813 例，死亡 10,492 例，约占美国所有新发癌症病例的 3%。头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 可发生于上呼吸消化道的各个部位，如口腔、鼻咽、鼻窦、口咽、下咽和喉。其中，男性 OPSCCa 发病率最高，且因 HPV 而呈上升趋势。据报道，所有 HPV 阳性 OPSCCa 中至少 85% 与 HPV-16 有关。据预测，未来十年病例数还会增加，到 2029 年每年将超过 3 万例。这是由于过去 50 年来口交行为增多，尤其是年轻人。研究发现，HPV 相关 HNSCC 的发病机制受肿瘤内异质性的影响，包括遗传、表观遗传和组织病理学变异。临床试验观察到的治疗反应均受这种异质性的影响。

肛门生殖器癌

40%-85%的肛门癌、阴茎癌、阴道癌和外阴癌与 HPV 有关。肛门生殖器感染可以作为宫颈感染的病毒储存库，而宫颈感染又可以作为肛门生殖器感染的 HPV 病毒储存库。

肛门癌

HPV 感染与 90% 的肛门癌密切相关，其中 HPV16 是最常见的类型，占 75%。肛门癌在男女发病率越来越高；在高危人群中更常见，如 HIV 阳性者和男同性恋者。常先发生癌前病变。鳞状细胞癌 (SCC) 是肛门直肠区域最常见的肿瘤组织学类型。20–30% 肛门 SCC 患者通常没有症状，因此诊断变得困难或延迟。最近研究表明，治疗肛门高级别鳞状上皮内病变 (HSIL) 可显著降低罹患肛门癌的风险。 HPV 疫苗接种可有效预防肛门 HPV 的早期感染。高分辨率肛门镜检查 (HRA) 是筛查和诊断肛门发育不良和癌症的金标准。然而，肛门细胞学分析和肛门 HPV 检测均存在局限性，而高分辨率肛门镜检查由于其价格昂贵且普及性有限，并非一种实用的筛查方法。因此，需要开展更多研究来增强肛门 HSIL 检测的筛查算法。

外阴癌和阴道癌

阴道癌和外阴癌相对罕见，但全球发病率正在上升。部分与 HPV 感染流行病学的加速有关。高收入国家这两种癌症的发病率往往更高。78% 的阴道癌与 HPV 感染有关；25% 的外阴癌与 HPV 感染有关。两者会导致外阴浸润性鳞状细胞癌 (VSCC)；三分之一的外阴鳞状细胞癌与 HPV 相关。这种差异可以从其之前的病变中看出，分别称为分化型外阴上皮内瘤变 (dVIN) 和 HSIL。dVIN 比 HSIL 发展为癌症的可能性更大。

另一方面，衰老和持续性炎症性疾病（如硬化性苔藓 (LS)）与 HPV 阴性外阴癌及癌前病变有关。晚期外阴癌患者的治疗效果不佳，早诊断早治疗预后会更好。外阴癌的发病率远低于宫颈癌，但其发病率高于阴道癌。与宫颈复发相比，HPV 疫苗接种在预防外阴阴道复发方面的有效性证据不足。

阴茎癌

阴茎癌 (PC) 是男性泌尿生殖系统中一种罕见的恶性肿瘤，根据全球癌症统计数据 (GLOBOCAN)，2020 年全球估计有 36,068 例新发病例和 13,211 例死亡。PC 主要由生殖器疣和癌前病变发展而来。阴茎上皮内瘤变 (PeIN) 发生在粘膜上皮区域，最常见于阴茎龟头和包皮，HPV DNA 感染率为 45.5%。研究还表明，阴茎癌的恶性转化有两种可能的途径，具体取决于是否存在 HPV 感染。与外阴癌一样，大多数（高达 90%）阴茎癌的癌前病变 PeIN 为 HPV 阳性，其中 HPV 16 是最常见的基因型（40%）。

相大约一半（50%）的阴茎癌与 HPV 有关。其他如包茎、慢性炎症、肥胖、吸烟、UVA 光疗、免疫抑制、多名性伴以及社会经济因素也是引起阴茎癌及其癌前病变的因素。HPV 疫苗是预防 HPV 诱发癌症的主要策略。这些疫苗可以降低 HPV 感染的可能性。HPV 疫苗对高危 HPV 亚型（如 HPV 16 和 18）诱发的相关癌前病变和癌症非常有效。定期筛查和 HPV 检测对成年人以及高危患者很重要。包皮过长可能感染 HPV 等性传播疾病的风险较高，因为包皮过长男性由于生殖器粘膜更多地暴露于 HPV 而更容易患上生殖器疣。所有年龄段的 HPV 感染率似乎都较高；然而，HPV 相关的外阴癌和阴茎癌的发病率明显低于宫颈癌，这表明外阴和阴茎上皮可能更感染 HPV 产生病毒子代（或更可能受宿主免疫控制），而非更容易进展为恶性转化增殖性感染。阴道癌也符合这些原则。

诊断

期诊断 HPV 至关重要。由于 HPV 感染的复杂性，定期筛查对于监测 HPV 相关病变至关重要( 表 2 ）。

表 2，HPV 诊断方法
方法	优点	缺点
细胞学或巴氏涂片	操作简单，易学习，成本低，实验室要求低	灵敏度差、特异性低、重复性不足
醋酸白试验	快速有效，操作简单	有假阳性
阴道镜	无创无痛、灵敏度高	特异性较低
液基薄层细胞检测	检出率更高	专业性要求高
HPV DNA PCR	灵敏性和特异性高	不能指导预后
mRNA PCR	灵敏性和特异性高，可反应病毒的转录，可指导预后	所需更多的专业知识

细胞学筛查

识别由 HPV 感染引起的癌前病变和癌性病变的主要方法是细胞学筛查，包括巴氏染色（巴氏涂片）、阴道镜检查或目视检查分析。

细胞学检查或巴氏涂片检查

巴氏涂片检查可发现异常宫颈上皮细胞，这些细胞可能是宫颈癌或癌前病变的征兆，并可作为常规宫颈癌筛查。巴氏涂片检查已显著降低宫颈癌的发病率和死亡率。巴氏涂片检查的主要临床局限性包括敏感性有限、特异性低、可重复性不足，以及需要每年或每三年进行一次检测。

醋酸白试验

醋酸白试验 ( VIA ) 是细胞学检查的良好替代品。巴氏涂片检查步骤繁琐，需有细胞病理学专业知识人员。醋酸白相对简单。使用 3-5%的醋酸溶液涂抹在宫颈上一到两分钟，观察宫颈变化，如出现白色变化，则提示有感染 HPV 可能。研究表明，早期采用 VIA 进行诊断可将宫颈癌发病率降低 25%，死亡率降低 35%。尽管 VIA 灵敏度更高，但其假阳性率也较高，因此大规模筛查时很少用到 VIA。

阴道镜检查

阴道镜它是一种介于裸眼和低倍显微镜检查之间的中间诊断技术。该技术可以识别肉眼难以察觉的细微病变，精确定位病变，并可取样进行组织病理学分析，从而提高诊断准确性，尤其对于无症状的早期宫颈癌。该检查费用低廉，人员培训简单，且操作过程无创无痛，患者依从性高。然而，该技术敏感性高，但特异性低。

液基薄层细胞检测（TCT）

采用液基薄层细胞检测系统检测宫颈细胞并进行细胞学分类诊断，它是一种宫颈癌细胞学检查技术，与传统的宫颈刮片巴氏涂片检查相比明显提高了标本的满意度及宫颈异常细胞检出率。同时还能发现部分癌前病变，微生物感染如霉菌、滴虫、病毒、衣原体等。

液基细胞学检查优于巴氏涂片检查，检出率更高，涂片质量更高，有效率超过 95%。它有助于宫颈癌的早期预防、发现和管理，从而降低相关死亡率。由于其非侵入性和便捷性，该检查适用于常规妇科检查。

HPV 检测

HPV 检测比单独的巴氏涂片检查更敏感，并且宫颈病变的假阴性率更低。目前已开发出多种 HPV 检测技术，例如第2代杂交捕获法(HC2)和多重荧光聚合酶链反应(PCR)，可以识别与宫颈癌相关的高危 HPV 基因型。在许多发达国家，HPV 检测作为一种额外的宫颈癌筛查技术。由于 PCR 检测具有高灵敏度、特异性以及同时检测多种 HPV 类型的能力，因此常用于诊断生殖器疣、宫颈癌筛查和其他 HPV 相关疾病。虽然 HPV DNA 检测可用于确诊 HPV 感染，但它无法显示感染的进展情况。因此，人们创建了其他检测方法，特别是针对病毒癌蛋白或 E6/E7 mRNA 的检测方法，以确定病毒在受感染细胞中的活跃转录，并提供有关疾病预后的更精确信息。基于 PCR 的检测被视为金标准，常用于在核酸水平上识别 HPV。

近年来，出现了更先进的分析工具，例如等温扩增技术 (IAT) 和基于 CRISPR-Cas 的系统，这些工具可能在易用性、经济实惠或时间效率方面具有优势。例如，在宫颈癌和口咽鳞状细胞癌中，环介导等温扩增 (LAMP) 已成为一种快速且经济地识别高危 HPV 亚型的可行方法。它与目前的金标准 PCR 灵敏度和特异性相当。此外，AmpFire HPV 检测在识别患者和临床医生采集的样本中的 CIN2 + 和 CIN3 + 时表现出与基于 PCR 的检测相似的灵敏度，使其有资格用于大规模筛查计划。同样，CRISPR-Cas 系统也已用于检测 HPV。科学家们已经创建了基于 CRISPR-Cas12a 的检测方法，该方法在识别各种临床样本（例如血浆和肛拭子）中的 HPV16 和 HPV18 DNA 方面表现出极高的灵敏度和特异性。通过将 CRISPR-Cas 技术与重组酶聚合酶扩增 (RPA) 等恒温扩增技术相结合，这些检测方法可在 35-80 分钟内得出结果，无需昂贵的设备或高水平的技术能力。

联合检测

人们正逐渐从单纯依赖细胞学检测转向采用联合检测，即将细胞学检测和分子检测结合起来，以提高筛查效果。一项研究报告称，联合检测对 CIN 3 级或更高级别 (CIN3 +) 的检出灵敏度高 (99.4%)。另一项研究发现，联合检测对检测 AIN2 + 的灵敏度可达 93%。然而，联合检测的假阳性率高于单独使用巴氏试验。这些筛查方法凸显了在高危 HPV (HR-HPV) 感染和异常细胞病变（如癌前病变）发展为恶性肿瘤之前发现它们的潜力。

筛查标准

许多协会已根据年龄和 HIV 合并症情况，为处于平均风险水平的女性提供了筛查标准，包括宫颈癌和 HPV 筛查标准。这些指南基于 WHO、USPSTF（美国预防服务工作组）和 CDC 的建议（表 3 ）。CDC 目前不建议男性常规筛查 HPV 感染，因为目前尚无获批的检测方法。但是，对于有肛交行为或 HIV 阳性的男性，可以进行肛门巴氏涂片检查。HPV 筛查主要针对高危人群，重点是宫颈癌和肛门癌。因此，筛查 HPV 相关口咽癌的机会有限。需要进一步研究以制定检测和筛查其他癌症（如口咽癌）HPV 感染的有效策略。

表 3，CDC、USPSTF 和 WHO 有关HPV 筛查的建议
人群	WHO	CDC 和USPSTF
< 21	不建议	不建议
21-30	不建议	3 年一次巴氏涂片
30-65	5-10 年一次HPV DNA；2 次阴性检测结束	3 年一次巴氏涂片，5 年一次巴氏涂征和HPV DNA 联合检测，或每 5 年一次HPV DNA检测
HIV 感染	25 岁始，每 3-5 年一次HPV DNA 检测	21 岁始每年 1 次巴氏涂片或巴氏涂片联合HPV DNA 检测，持续 3 年，然后每 3 年 1 次持续终身
USPSTF : United States Preventive Services Task Force，美国预防临床服务指南工作组

为了支持宫颈癌消除战略，需要扩大和加强基于监测的有效宫颈筛查项目。利用基于调查的方法，开展基于人群的筛查研究，鼓励女性参与筛查项目，实施细胞学或免疫印迹法（VIA）的常规筛查，以及改善资源匮乏地区的基础设施和医务人员条件。此外，世界卫生组织强调，HPV DNA 筛查允许自我采样，有助于提高筛查率，因为一些女性可能更喜欢自我采样，而不是传统的由医疗服务提供者进行检测的方法。

生物标志物

生物标志物在检测和预测与 HPV 相关的恶性肿瘤方面发挥着重要作用。这些标志物可以改善临床治疗方案，并可能通过促进 HPV 感染及其进展的早期诊断来挽救生命，尤其是在发展中国家。表 4 列出了几种有望用于诊断和管理 HPV 感染的生物标志物。

表 4，宫颈癌和 HR-HPV 感染筛查和诊断的生物标志物
生物分子	肿瘤类型	生物标志物	表达	结果
mRNA	CC	E6/E7	高	皮损加重
	CC	CAPZB	高	区分宫颈 LSIL- 和 HSIL+
	HNSCC	TP53	低	提高生存率有关
		NRF2	低
		KEAP	高
		NQO1	低
		ZNF540	高	提高总生存率
		FDCSP	高	提高总生存率
miRNA	CC	miR-21	高	疾病进展
		miR-29a	低
		miR-15a-5p	高	HPV 阳性宫颈癌患者表达更高
		miR-17-5p
		miR-21-5p
		miR-218	低	下调参与宫颈癌发病机制
		miR-375	低	宫颈癌进展
	OPSCC	miR-182-5p	高	预后指标
		miR-133a-3p
		miR-205-5p
	TSCC/BOTSCC	miR-155	高	提高总生存率和无进展生存期
lncRNA	CC	RUSC1-AS1	高	预后指标
		LINC01411
		LINC01990
		LINC02099
		LINC00452
		ADPGK-AS1
		C1QTNF1-AS1
		H19
		LINC01101 和LINC00277	低	随病变和癌症进展而降低
	HNSCC	PRINS	高	提高总生存率和无进展生存期
蛋白质标志物	CC	P16INK4a	高	预后指标
		MCM2	高	预后指标
		CA-125	高	用于宫颈癌和卵巢癌的诊断
		SCCAg	高	治疗反应不佳和生存率较低
	OPSCC	P16INK4a	高	预后指标
	肛门癌	TOP2 A	高	预后指标
DNA 甲基化	CC	DAPK1, RARB, TWIST1, EPB41L3, LMX1, HPV16 L1	DNA 甲基化模式的表观遗传修饰	预后生物标志物和潜在诊断指标
遗传标志	CC	P53、PTEN、PIK3 CA、Kras 突变	基因改变	与治疗耐药、预后不良、预测治疗反应和总生存期相关
CC，宫颈癌；HNSCC，头颈部鳞状细胞癌；OPSCC，口咽鳞状细胞癌；TSCC/BOTSCC，扁桃体和舌根癌；

mRNA 生物标志物

多年来，人们已充分证实 mRNA 可以作为基因转录活性的精确指标。HPV E6/E7 mRNA 检测可作为宫颈癌筛查的潜在生物标志物。多项研究已评估了检测宫颈刮片中的 mRNA 转录本以识别宫颈癌前病变的效果。研究表明，为了在 HPV 检测呈阳性的女性中识别 HSIL，宫颈脱落细胞中的 E6/E7 mRNA 检测方法与细胞学分诊类似。另一项研究报告称，在与病变进展相关的高级别病变中，E6/E7 mRNA 的阳性率为 100%。这些发现表明，检测 E6/E7 mRNA 可以作为宫颈癌的宝贵生物标志物和筛查工具，有可能减少不必要的检查并减轻患者的担忧。

此外，最近的研究发现，CAPZB mRNA 水平可作为 HR-HPV 感染的补充标志物。HPV 阳性 HNSCC 患者， KEAP1 基因高表达以及 NRF2 、 TP53 和 NQO1 基因低表达预示更高的生存率。ZNF540 mRNA 表达较高的 HPV 阳性 HNSCC 患者总体生存率 (OS) 较高。另一项研究表明，趋化因子相关的预后生物标志物滤泡树突状细胞分泌蛋白 (FDCSP) 表达增加与 HPV 阳性 HNSCC 患者预后改善相关。

ncRNA 生物标志物

非编码 RNA（ncRNA）在 HPV 驱动的恶性肿瘤中发挥着重要作用。长链非编码 RNA（lncRNA）和微小 RNA（miRNA）属于在 HPV 相关恶性肿瘤中失调的非编码 RNA（ncRNA），与肿瘤预后和进展相关。这些 RNA 在追踪妇科恶性肿瘤的不同细胞功能方面发挥着重要作用，目前已有多项临床试验正在进行中，旨在寻找 ncRNA 的生物标志物和潜在的治疗益处。

miRNAs

miRNA 可作为宫颈癌诊断和 HPV 感染的生物标志物。miRNA 失调可能是宫颈癌发展的一个重要因素，因此特定 miRNA 可能为癌症筛查和预后评估的标志物。据报道，在浸润性宫颈癌的进展中，miR-16、miR-21、miR-25、miR-92a、miR-378 的上表达，以及 miR-22、miR-27a、miR-29a 和 miR-100 的下表达是最常见的 miRNA 表现形式。其他研究结果显示宫颈癌组织中几种 miRNA 水平上调，包括 miR-15a-5p、miR-17-5p 和 miR-21-5p。据报道，与 68 个正常组织相比，170 个宫颈癌组织中的 miR-375 表达大幅下降。此外，当使用六种升高的 miRNA 标志物（miR-20a、miR-92a、miR-141、miR-183*、miR-210 和 miR-944）组合时，可提高宫颈癌诊断的准确性。在 HPV 阳性的 OPSCC 中，已证实 miR-182-5p、miR-133a-3p 和 miR-205-5p 过表达，因此可用作预后指标。据报道，HPV 阳性扁桃体癌和舌根癌 (TSCC/BOTSCC) 患者的总生存期和无进展生存期 (PFS) 增加，这与 miR-155 表达增加显着相关。

lncRNAs

lncRNA 也可作为 HPV 诱发恶性肿瘤的潜在生物标志物和调节剂。的研究确定了 8 个 lncRNA 组（RUSC1-AS1、LINC01411、LINC01990、LINC02099、LINC00452、H19、ADPGK-AS1 和 C1QTNF1-AS1）作为预后指标。LINC01101 和 LINC00277 的表达水平也与 HPV 存在显着相关。在宫颈病变和宫颈癌中观察到它们的表达降低。据报道，lncRNA lnc-FANCI-2 的表达是改善宫颈癌患者生存的潜在生物标志物。在 HPV 阳性 HNSCC 中，lncRNA MEG3 和 H19 似乎下调，而 PRINS CDKN2B-AS1 、 TTTY15 和 TTTY14 则被发现上调。由于免疫细胞的强浸润，HPV 阳性 HNSCC 中 PRINS 高表达的患者总体生存率和无病生存率显著较高。

蛋白质标记物

多种蛋白质标志物已可作为 HPV 相关癌症生物标志物的潜力。P16INK4a 是一种肿瘤抑制蛋白标志物，常用于识别高级别宫颈病变和区分良恶性宫颈组织。它也用于评估头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 中的 HPV 状态；其表达可改善头颈部鳞状细胞癌 (OPSCC) 的生存率。其他几种蛋白质生物标志物正在用于宫颈癌检测的研究，包括 survivin、Ki-67、基质金属蛋白酶 (MMP) 和组织金属蛋白酶抑制剂 (TIMP)。联合使用 p16 和 Ki-67 染色可提高诊断的准确性，尤其是在区分高级别和低级别病变。其他包括微染色体维持蛋白 2 (MCM2) 和拓扑异构酶 II α (TOP2 A)，它们的表达分别与 HPV 诱发的宫颈病变和肛门癌相关。这两种蛋白质都有可能作为识别癌前病变和癌性病变的生物标志物。值得注意的是，MCM2 在 HSIL 中表现出强表达，且在 CIN 和 SCC 中的 MCM2 表达远高于正常宫颈组织。癌抗原 (CA-125) 是另一种在宫颈腺癌 (ADC) 中升高的蛋白质生物标志物。SCCAg 是一种 SCC 肿瘤标志物，其水平升高提示 CC 患者的治疗反应不佳，生存机会减少。因此，蛋白质生物标志物在改善宫颈癌的早期发现、诊断和治疗方面具有巨大潜力。

DNA 甲基化

人类和 HPV 基因的 DNA 甲基化是宫颈癌筛查和预后的潜在生物标志物。研究宿主和病毒 DNA 甲基化的变化及其与宫颈癌发展的关系，可以为该疾病的机制提供宝贵的见解，从而有助于治疗和预防工作。研究表明，宫颈病变的严重程度与宿主和病毒基因甲基化频率和水平的增加密切相关。甲基化生物标志物可以识别早期修饰，以区分高级别病变和癌症，并提高宫颈癌筛查的有效性。某些基因已显示出区分癌前病变、侵袭性恶性肿瘤和正常组织的潜力，包括 DAPK1、RARB、TWIST1、EPB41L3、LMX1 和 HPV16 L1。通过使用高度敏感且特异的高甲基化 DNA 标记物 FMN2 、 EDNRB 、 ZNF671 、 TBXT 和 MOS，可以对患有 HSIL +宫颈疾病的女性（无论 HPV 阳性还是阴性）进行准确及时的分类。在临床部署之前，特定的生物标记物需要进行额外的评估和自动化处理。

遗传标记

宫颈癌的基因修饰包括多种 DNA 序列异常，这些异常可作为检测、诊断、预后和治疗反应的指标。例如，在宫颈癌侵袭期最常见的 p53 抑癌基因突变可能具有预后意义。另一个抑癌基因 PTEN 的突变通过激活 PI3K/Akt 通路促进肿瘤发生。因此，评估 PTEN 的突变可以提供预后信息并指导宫颈癌的治疗决策。与宫颈癌相关的其他基因变异包括 PIK3CA 和 Kras 突变，这些突变可能对靶向治疗产生影响。这些基因变异是宫颈癌检测、风险评估和治疗选择的重要生物标志物。然而，仍需要进一步研究来验证这些生物标志物的治疗用途，并建立标准化的检测方案，以将其整合到标准临床实践中。

治疗方法

针对 HPV 早期蛋白

HR-HPV 早期 (E) 蛋白在 HPV 介导的癌症的启动中起着重要作用。通过开发针对 E 蛋白的新型治疗方法，有可能显著清除所有癌细胞。E6 和 E7 蛋白被认为是宫颈癌和头颈癌的主要致癌基因。

靶向 E6 癌蛋白

E6 通过与 E6 AP 形成复合物而导致肿瘤抑制蛋白 p53 被破坏。通过抑制该复合物形成的有效治疗策略，可能重新激活 p53 的作用。化合物 Cpd12 通过干扰 E6/p53 相互作用，阻断 E6 介导的 p53 降解，已显示出令人鼓舞的效果。该方法对宫颈癌和头颈癌细胞具有广泛的活性，并且对多种高危 HPV 毒株（例如 HPV16、HPV18、HPV45 和 HPV68）有效。此外，尽管已尝试靶向 p53 或其负调节因子，但美国食品药品监督管理局 (FDA) 或欧洲药品管理局 (EMA) 尚未批准任何 p53 药物研发项目。为了开发 E6 靶向疗法，人们进行了许多尝试，例如使用 siRNA、化学物质（包括亲和体、纳米抗体、胞内抗体）和小分子抑制剂。此外，针对多种 HPV 的治疗干预可行方法是靶向 E6 与细胞蛋白的相互作用，这些蛋白包括 PDZ 结合基序或富含酸性亮氨酸的 LxxLL 基序。多羟基类黄酮、LxxLL 衍生的小蛋白和基于 LxxLL 的肽均已被用于靶向 HPV16 E6 LxxLL 结合槽。

靶向 E7 癌蛋白

E7 导致肿瘤抑制因子 pRb 失活，这还会导致细胞内游离 E2F 转录因子家族 (E2F) 增多。这些事件会增加细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂 p16 (p16INK4a) 的表达，并导致异常增殖，这表现为 Ki-67 表达升高。这种对 p16INK4a 的依赖性依赖于其抑制 CDK4/CDK6 活性的能力，并由组蛋白去甲基化酶 KDM6B 介导。HPV 相关恶性肿瘤的一个潜在治疗靶点是 p16INK4a 依赖性。在 p16 依赖性细胞系中，KDM6B 的小分子抑制剂，包括组蛋白去甲基化酶 JMJD3/UTX 的选择性抑制剂 GSK-J4，已被证明可有效导致细胞死亡。未来的治疗可能受益于 E7 与 HDAC 抑制剂相互作用的结果，HDAC 抑制剂是一个很有前景的抗病毒靶点。由于 HDAC 的过度表达在癌症发展中起着重要作用，近期临床试验正在研究多种 HDAC 抑制剂，以抑制 E7 的活性。此外，I/IIa 期临床试验已测试了一种针对晚期 HPV 相关恶性肿瘤患者的 p16INK4a 肽疫苗接种方法，这表明存在针对 p16INK4a 进行免疫治疗的可能性。此外，E2 蛋白已被研究作为一种潜在的治疗药物；VP22-E2 融合蛋白已被证明能够穿透细胞并诱导细胞凋亡。这些癌蛋白代表了 HPV 相关癌症有希望的治疗靶点。

利用基因组编辑技术进行治疗

近期研究展示了多种利用基因组编辑技术抑制 HR-HPV 相关宫颈癌中 E6/E7 表达的方法。体外和体内研究表明，局部注射 CRISPR/Cas9，同时靶向 E6 和 E7，可有效导致细胞死亡并抑制肿瘤生长。沉默这些基因可导致 HPV18 和 HPV16 癌细胞死亡，并诱导 p53 和 pRb 表达。此外，还可以通过另一种方法，即基因敲除链式反应(GKCR)，靶向 HPV18 E6/E7，实现 p53/Rb 蛋白过表达和 HeLa 细胞生长抑制。因此，该技术有望用于治疗 HPV 感染及其相关的宫颈癌。转录激活因子样效应核酸酶 (TALEN) 和锌指核酸酶 (ZFN) 是另外两种基因组编辑技术，也已被研究用于宫颈癌治疗。

其他疗法

根据疾病的临床分期，宫颈癌的治疗方案包括手术、化疗和放疗。历史上，以顺铂为基础的化疗一直是标准治疗方案。然而，由于单药耐药性的增加，以顺铂为基础的化疗已被证明与其他疗法（例如贝伐单抗、拓扑替康、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或博来霉素）联合使用时更有效。此外，中国新药红色诺卡氏菌细胞壁骨架可以缓解 T 细胞耗竭，增强 HPV 感染或确诊为宫颈上皮内瘤变（CIN）患者的局部免疫反应。此外，免疫疗法，例如免疫检查点抑制剂 (ICI)，例如曲美木单抗、帕博利珠单抗、纳武单抗和度伐利尤单抗，单独使用或联合使用，最近作为晚期或复发性宫颈癌的治疗选择而受到关注。对于 HPV 阳性口咽癌，免疫检查点抑制剂 (ICI) 联合放射疗法也报告了令人鼓舞的结果。针对 HPV 蛋白免疫反应的治疗方法正备受关注。例如，肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TIL 疗法) 提供的抗肿瘤免疫力有望对宫颈癌有效。此外，利用靶向 E7 的 T 细胞受体 (TCR) 工程化 T 细胞进行工程化 T 细胞疗法，在治疗难治性 HPV 相关癌症（包括宫颈癌、外阴癌、肛门癌和口咽癌）方面非常有效。在临床前研究中，E7 特异性 TCR 工程化 T 细胞表现出较高的功能亲和力，并在体外和小鼠模型中有效杀死 HPV-16 阳性癌细胞。针对 HPV-16 E6 的类似方法也在临床前研究中显示出潜力。这些发现支持了 TCR 工程化 T 细胞在治疗 HPV 相关上皮癌方面的治疗潜力。此外，咪喹莫特、鬼臼毒素和西多福韦等外用药物，以及手动去除或销毁，都是治疗生殖器疣的有效方法。

疫苗接种

目前已研发并推广了多种疫苗来预防 HPV 相关癌症。疫苗接种通常与其他疗法相结合，包括放疗、化疗和免疫疗法。预防性疫苗的广泛应用显著（54–83%）降低了 HPV 相关恶性肿瘤的患病率。二价、四价和九价是三种主要的疫苗。最新的疫苗是 Gardasil ® 9，是一种九价疫苗，针对 HPV 6、11、16、18、31、33、45、52 和 58。二价疫苗针对 HPV 16 和 18，而四价疫苗针对 HPV 6、11、16 和 18。治疗性疫苗旨在通过激活对抗原 T 细胞活性有特异性的树突状细胞 (DC) 来消除亚临床 HPV 相关疾病。美国疾病控制与预防中心 (CDC) 表示，HPV 疫苗可提供至少 12 年的持续免疫力。这是由于刺激了记忆 B 细胞，而记忆 B 细胞对于保存免疫记忆至关重要。世界卫生组织 (WHO) 建议 9 至 14 岁的女孩遵循一剂或两剂的接种方案。对于 15 至 20 岁的女孩和妇女，则采用单剂或双剂计划。对于 21 岁以上的女性，则间隔 6 个月接种两剂。就疫苗接种而言，9 至 14 岁（即开始性行为之前）的女性是主要目标人群。在条件可能且经济条件允许的情况下，建议为次要目标人群（例如年龄更大的女孩和男孩）接种疫苗。通过使用九价 HPV 疫苗，可以预防 3%的喉癌、4%的口腔癌、21%的口咽癌、23%的外阴癌、25%的阴茎癌、61%的阴道癌、79%的肛门癌和 90%的宫颈癌。尽管取得了这些进展，但由于获取途径和知识储备有限，全球疫苗接种率仍然很低，这凸显了采取更好的预防措施和教育举措的必要性。

结论

综上所述，HPV 与多种恶性肿瘤（包括宫颈癌、头颈癌和生殖器癌）密切相关，凸显了其作为全球重大健康问题的重要性。尽管目前已有针对最常见致癌毒株的疫苗，但 HPV 相关癌症的发病率仍在持续上升，这凸显了持续研究的必要性。深入了解 HPV 诱发癌变的复杂分子机制，尤其是病毒癌蛋白在破坏宿主细胞功能中的作用，对于开发更有效的诊断和治疗策略至关重要。此外，发现新的生物标志物和靶向治疗方案，对于改善 HPV 相关癌症的预后也大有裨益。持续研究病毒的生物学特性及其与宿主细胞的相互作用，对于降低全球 HPV 感染造成的高发病率和死亡率仍然至关重要。

via: Baba SK, Alblooshi SSE, Yaqoob R, Behl S, Al Saleem M, Rakha EA, Malik F, Singh M, Macha MA, Akhtar MK, Houry WA, Bhat AA, Al Menhali A, Zheng ZM, Mirza S. Human papilloma virus (HPV) mediated cancers: an insightful update. J Transl Med. 2025 Apr 29;23(1):483. doi: 10.1186/s12967-025-06470-x. PMID: 40301924; PMCID: PMC12039116.

HPV相关恶性肿瘤

noreply@blogger.com (brainu) — Sat, 21 Jun 2025 09:41:00 +0800

人乳头瘤病毒是世界上最常见的性传播感染。大多数 HPV 感染在感染后 2 年内会自行清除；然而，持续感染可导致多种疾病，甚至可以引起肿瘤。大多数宫颈癌、肛门癌和口咽癌均由 HPV 感染引起，而宫颈癌是全球女性癌症死亡的主要原因之一。HPV 感染对 HIV 感染者的影响尤为严重，导致病毒清除率下降、癌症发病率上升和死亡率上升。已证明 HPV 疫苗可使 HPV 相关疾病的发病率大幅下降。首次性行为前接种该疫苗可有效预防宫颈癌，其有效性接近 100%。由于缺乏疫苗获取途径以及对 HPV 的了解有限，全球 HPV 疫苗接种率仍然很低。提高对 HPV 的认识并促进疫苗接种，对于降低全球癌症及 HPV 相关疾病的发病率和死亡率至关重要。

HPV 是一种无包膜的双链 DNA 病毒。1949 年，Strauss 等人首次使用电子显微镜发现了此病毒呈二十面体形。1976 年，Harald zur Hausen 假设 HPV 与宫颈癌之间存在联系，并在随后的十年内，他的团队成功从宫颈癌活检样本中分离出两种新型毒株，HPV 16 和 18，这项实验后来为他赢得了诺贝尔医学奖。如今已经确认了 170 多种 HPV 基因型，可分为低危和高危基因型。其中，至少有 12 种高危菌株，如 HPV 16、18、31 和 45 是导致 HPV 的大多数癌症的病因。低风险菌株，如 HPV 6 和 11，很少导致癌症，但可导致生殖器、肛门、口腔和喉咙的病毒疣。

HPV 感染机制尚不完全清楚。最普遍接受的机制是 HPV 通过内吞作用穿过上皮基底膜的微病变进入细胞，然后转位到细胞核进行基因组复制和转录。HPV 基因组有八个开放阅读框：E1、E2、E4、E5、E6 和 E7；以及两个晚期区域：L1 和 L2。这些阅读框促进复制和转录，而这些过程由宿主蛋白完成。研究主要集中在 E6 和 E7 框上，因为它们在破坏细胞生长和分化方面发挥作用。晚期区域 L1 和 L2 的作用是将扩增的基因组包装成病毒体，形成二十面体衣壳。最终，病毒通过自然脱落离开细胞，通常感染上皮细胞。

HPV 通过性接触传播，通常通过皮肤-皮肤或皮肤-粘膜接触。80% 以上的性活跃成年人在其一生中会接触 HPV。极少数情况下，HPV 可以在围产期垂直传播。有罕见的报道称，从未有过性接触的个体也会发生自身接种或间接感染。

疾病患病率

HPV 感染通常无症状。低危 HPV 病毒株可导致跖疣、寻常疣或生殖器疣，以及局灶性呼吸道乳头状瘤病；高危 HPV 病毒株则与宫颈上皮内瘤变 (CIN) 以及宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、阴茎癌和口咽癌有关。据估计，90% 的宫颈癌和肛门癌、70% 的外阴癌和阴道癌、60% 的阴茎癌以及 70% 的口咽癌均由持续性高危 HPV 感染引起，如图 1 所述。

图1. HPV相关肿瘤（看不到图片点这里）

HPV 感染导致癌症，这是因为 HPV 基因组中 E6 和 E7 阅读框上调，从而分别抑制宿主细胞中的 p53 和 Rb。E6 和 E7 的上调可导致顿挫性感染，即病毒基因组失调，从而阻止传染性病毒的产生。HPV 还可导致增殖性感染，从而使病毒的生命周期正常运作。HPV 感染后致癌的具体机制因感染部位而异。宫颈癌通常发生在宫颈从复层鳞状上皮过渡到柱状上皮（称为移行区）的地方。据推测，该区域由充当干细胞的储备细胞组成。一旦感染 HPV，病毒基因表达将无法调节，导致化生并最终导致癌症。储备细胞中病毒生命周期的失调是由于顿挫性感染增加，而不是增殖性感染增加。 HPV 感染导致的肛门癌与宫颈癌的发病模式相似，因为 HPV 通常会感染肛门移行区导致癌症。HPV 相关的口咽癌的发病机制可能与宫颈癌和肛门癌的 HPV 致癌机制不同。口咽部由扁桃体隐窝上皮构成，更容易感染 HPV，因此更容易发生顿挫性感染而非增殖性感染。这增加了病毒基因表达失调的风险，从而导致癌症。

根据世界卫生组织 (WHO) 2022 年全球癌症观察站的数据，宫颈癌是第八大常见癌症，也是第九大癌症死亡原因。宫颈癌是非洲和东南亚女性中第二大常见癌症，乳腺癌是最常见的癌症。口咽癌是全球第 24 大常见癌症，每年新发 106,400 例。其中，估计 70% 是由高危 HPV 感染引起的。

HPV 筛查通常仅针对女性进行，但并非普遍进行。因此，难以获得真实的患病率。中低收入国家 (LMIC)，宫颈癌筛查率估计为 44%。美国筛查率估计为 72.4%。2019 年对乌干达西部 1892 名患者的研究发现，从自我采集的样本中，25 至 49 岁女性中高危 HPV 的患病率为 21%。中国，2021 年对 427,401 名 20 岁或以上女性进行的一项研究显示，宫颈 HPV 的患病率为 15.0%，高危 HPV 的患病率为 12.1%。美国，15 至 59 岁男性和女性的 HPV 总体患病率为 40.0%，其中男性高危患病率分别为 24.2% 和 19.9%。男性通常不会接受 HPV 筛查。然而，最近的一项荟萃分析估计，15 岁以上男性中，三分之一男性曾经感染过 HPV，21% 的人感染了高危 HPV。

诊断和预后

美国和许多其他资源丰富的地区，筛查最常用的是宫颈巴氏涂片 (Pap) 。根据美国预防服务工作组 (USPSTF) 和美国阴道镜和宫颈病理学会的建议，建议 21 岁起的女性每三年进行一次巴氏涂片检查。30 岁以上的女性，每五年进行一次 HPV 联合检测和宫颈巴氏涂片检查、每五年单独进行一次 HPV 检测或每三年进行一次巴氏涂片检查，如果之前的检测结果为阴性，则所有检测截止到 65。美国疾病控制与预防中心建议 HIV 感染女性从 21 岁开始每年筛查一次，连续三年，然后每三年终生进行一次巴氏涂片检查或巴氏涂片检查和 HPV 联合检测。如果宫颈巴氏涂片检查和 HPV 检测均为阴性，则五年内患 CIN III 或更高级别病变的发病率为 0.7%。自 2021 年起，世界卫生组织建议所有女性从 30 岁起仅进行 HPV DNA 检测筛查，而不是巴氏涂片细胞学检查或醋酸白检测，每 5 至 10 年间隔一次，并在两次筛查检测阴性后结束。HIV 感染女性，此建议有所改变。HPV DNA 检测的初次筛查从 25 岁开始，间隔 3 至 5 年。指南的比较显示在表 1 中。

荷兰一项纳入 12,113 名女性的研究发现，仅使用 HPV DNA 检测进行筛查时，高危 HPV 的患病率为 8%。2453 名伊朗女性的 HPV DNA 筛查显示，10.3% 患有高危 HPV。世界卫生组织指出，HPV DNA 筛查可自我采样，可提高筛查率，因为有些女性感觉自我采样比传统的医疗采样更舒适。

表1. HPV筛查指南
年龄	USPSTF 和 CDC	WHO
21岁以下	不推荐	不推荐
21-30	每3年一次巴氏涂片	不推荐
30-65	每5年一次巴氏涂片+HPV，或每5年一次HPV，每3年一次巴氏涂片	每5-10年一次HPV检测，如果两次阴性则结束
合并HIV感染	21岁始，每年一次巴氏涂片检查，如果连续3年阴性，则每年一次巴氏涂片检查或巴氏联合HPV检查，并持续终生	25岁起，每3-5年进行一次HPV检测
注：USPSTF，United States Preventative Services Task Force，美国预防服务工作组

有许多方法可以检测 HPV 感染。美国通常 HPV 检测联合宫颈细胞学涂片检测，一般诸如 Digene® HPV 检测或 Cervista® HPV 高危检测试剂盒。聚合酶链反应（PCR）检测和病毒载量定量也可用于检测 HPV。美国疾病控制和预防中心（CDC）目前不建议对男性进行 HPV 感染筛查，因为目前没有有效的测试；但是有肛交史或感染 HIV 男性可以使用肛门巴氏试验检测。

由于巴氏涂片需要专业的病理设备和专业人员，因此许条件无法满足时可使用醋酸白试验 (VIA)。一般使用 3-5% 醋酸，将其涂于子宫颈 1 至 2 分钟。如果宫颈变白则表明可能存在潜在感染。2015 年一项针对 39,740 名女性的研究分析了醋酸白试验的诊断准确性，结果显示，7.1% 的筛查女性醋酸白试验呈阳性，其中 92.8% 的宫颈正常或 CIN I 病变，表明醋酸白试验筛查的阳性预测值较低。

HPV 筛查主要集中高危患者。这意味着筛查通常是针对宫颈癌和肛门癌的，而 HPV 相关口咽癌的筛查有限。有人使用 ctHPVDNA 的血浆循环标志物筛查 HPV。一项纳入 97 例局部局限型 HPV 相关口咽鳞状细胞癌患者的研究发现，90 例患者中检测到 HPV16 ctDNA，在 3 例患者中检测到 HPV33 ctDNA。这表明 ctHPVDNA 测试的敏感性为 95.6%。所有对照均呈阴性，因此特异性100% 。虽然该检测主要用于研究，但其高灵敏度和特异性有望用作筛查检测，特别是筛查与 HPV 相关的口咽癌。

总体而言，HPV 感染本身的预后仍然良好。在 12-24 个月内，90% 的感染无法检测到，表明病毒自发清除 [ 30 ]。未清除的感染可引起临床疾病。HPV 导致的死亡最常见的原因是宫颈癌。在对 2013 年至 2019 年美国所有阶段宫颈癌的分析中，所有个体的 5 年生存率为 67.2% [ 31 ]。如果癌症已经转移，5 年生存率下降到 19% [ 31 ]。2022 年一项分析 ICD-10 代码的研究显示，患有 HPV 相关口咽癌的个体的总生存率在男性中为 81.5%，在女性中为 80.6% [ 32 ]。

治疗

目前针对 HPV 感染的治疗未有充分的研究，现有的治疗方法主要是针对 HPV 感染引起的症状和疾病，例如疣或癌症。

尖锐湿疣的治疗方法有局部治疗和物理切除或破坏。局部疗法有咪喹莫特、鬼臼毒素、赛儿茶素和异维 A 酸，最常用的选择是咪喹莫特和鬼臼毒素。物理切除和破坏治疗包括简单的手术切除、液氮消融、电灼和光动力疗法。

CIN II 或 III 的治疗选择有锥切术、冷冻疗法和环形电外科切除术（LEEP）。对于宫颈癌，分期对于确定治疗方法很重要。由于中低收入国家宫颈癌的负担明显较高，因此历史上宫颈癌的分期系统基于临床。该系统能够根据现有资源更好地诊断和分期宫颈癌。2018 年，国际妇产科联合会（FIGO）将横断面成像和病理学纳入分期系统。早期阶段可以用简单的子宫切除术或锥切术治疗，而晚期可能需要子宫切除术、放疗和/或化疗。化疗历来以顺铂为基础；随着对单药治疗的耐药性增加，现在多以顺铂为基础的化疗与另一种疗法（如拓扑替康、紫杉醇、5-氟尿嘧啶或博来霉素）联合使用时，治疗更有效。对于局部晚期宫颈癌，通常建议放疗与联合化疗方案一起进行。

与宫颈癌一样，肛门癌的治疗也依赖于分期。局部切除可用于不涉及括约肌且通常不需要进一步治疗的小病变。病情更晚期的患者需要在切除前进行治疗，通常是放疗和化疗。最常用的多模式方法是局部切除，然后进行丝裂霉素、5-氟尿嘧啶和放疗。如果癌症是转移性的，则需要加用基于顺铂的治疗。

HPV 相关口咽癌的治疗模式与其他 HPV 相关癌症相似。切除通常是第一种治疗方法，可以通过开放手术或微创的激光和机器人手术选项来完成。切除后的护理标准是放疗联合以顺铂为基础的化疗。

预防

预防 HPV 感染的方法旨在防止接触病毒。性传播是 HPV 最常见的传播方式。HPV 的一级预防可以通过禁欲或在性活动前接种疫苗来实现。研究发现，与终生性伴侣少于 5 人的女性相比，拥有 5 个或更多终生性伴侣的 35-60 岁女性对高危 HPV 的检出率增加了两倍多。荟萃分析发现，安全套有保护作用。研究发现，母亲在怀孕期间 HPV 检测呈阳性的新生儿中有 5.2% 也检测到 HPV。由于垂直传播率低，如果母亲感染了 HPV，不建议进行剖宫产。2016 年的一项研究发现，剖宫产后病毒的围产期传播减少了 46%；然而，15% 的剖宫产患者发生了 HPV 感染。防止母婴垂直传播的最佳方法是保护母亲免受 HPV 感染。为了防止自体接种和间接接触，良好的手部卫生仍然很重要。

HPV 疫苗和功效

2006 年美国首次获批使用HPV 疫苗。目前有三种主要类型的疫苗可用：二价、四价和九价。二价疫苗针对 HPV 16 和 18，四价疫苗针对 HPV 6、11、16 和 18，最新的疫苗是默克公司品牌 Gardasil® 下的九价疫苗，针对 HPV 6、11、16、18、31、33、45、52 和 58。

HPV 疫苗是一种非感染性重组疫苗，由 L1 蛋白的病毒样颗粒制成，该颗粒从每种相关的 HPV 类型中纯化。预计超过 98% 的人在完成疫苗系列接种后一个月会出现抗体反应。尚未确定最低保护性抗体滴度水平。该疫苗还通过改变循环中的抗体类型来提高 B 细胞免疫力。为了响应自然的 HPV 感染，会形成非中和抗体。如果在感染 HPV 16 后接种一剂疫苗，则会形成中和抗体。CDC 指出，HPV 疫苗可提供持久的感染保护，免疫力至少 12 年不会减弱。

HPV 疫苗的功效可以通过其预防低风险和高危 HPV 感染和疾病的能力。预防尖锐湿疣方面，四价疫苗显示尖锐湿疣的风险显著降低（OR = 0.03， 95% CI 0.01-0.09）和尖锐湿疣数量显著减少（OR = 0.36， 95% CI 0.26-0.51）。预防宫颈癌方面，Palmer 等人在苏格兰进行的一项研究分析了 1988-1996 年出生的女性的癌症登记和疫苗记录，以评估 HPV 疫苗与宫颈癌之间的联系。项研究表明，12-13 岁时接种二价 HPV 疫苗的女性没有浸润性宫颈癌病例，表明疫苗的有效性为 100%。接种三剂疫苗的 14-22 岁女性中，每 100,000 人中有 3.2 人患有宫颈癌，而未接种疫苗的女性每 100,000 人中有 8.4 人患有宫颈癌。研究表明，早期接种人瘤病毒疫苗可有效预防宫颈癌，并且对 13 岁或以下的女孩最有效。

这些疫苗还被证明可以减少口咽和肛门感染，从而预防后续癌症。2021 年的一项系统评价发现，接种疫苗的人口腔和口咽 HPV 感染的相对降低百分比为 82.7%。对于肛门 HPV 感染，荟萃分析发现，与对照组相比，接种 HPV 疫苗后肛门癌的发病率显著降低（RR = 0.42,95% CI 0.31-0.57;p = 0.02）。

疫苗接种建议

CDC 建议 11 岁和 12 岁的儿童（包括女孩和男孩）接种两剂 HPV 疫苗，每剂间隔 6 到 12 个月。15-26 岁且以前未接种过疫苗的个体应接种三剂 HPV 疫苗。然而，根据早期性行为首次亮相或免疫功能低下状态等因素，CDC 建议最早在 9 岁时接种疫苗，补种疫苗接种长达 45 岁。

WHO 建议 9-14 岁的女孩和 15-20 岁的女性接种一剂或两剂，21 岁以上的女性接种两剂，间隔 6 个月。如果一个人免疫功能低下或感染 HIV，WHO 建议至少接种两剂，如果可行，应接种三剂。HPV 疫苗接种的年龄范围为临床实践提供了灵活性。然而，如果在首次性行为之前接种疫苗，则疫苗最有效。因此，应对所有患者进行风险评估和共同决策，以确定完成疫苗接种系列的最佳年龄。

该疫苗并非在世界上每个国家都有。截至 2020 年 6 月，194 个 WHO 会员国中有 107 个已经引入了至少一种类型的 HPV 疫苗。美洲、欧洲、大洋洲、亚洲和非洲提供 HPV 疫苗接种的国家百分比分别为 85%、77%、56%、40% 和 31%，如图 2 所示。

图 2: WHO 提供的各大洲 HPV 疫苗接种率 (看不到图片点这里)

由于疫苗供应不足，很难确定疫苗的全球接种率，非洲和大洋洲国家尤其低。全球估计表明，疫苗系列的完成率为 15%。乌干达北部 9-14 岁女孩的疫苗接种率为 19.6%，中国的总体接种率为 24.4%，美国 13-15 岁女孩的疫苗接种率为 58.5%。这些数据表明，国家的经济状况可能会影响疫苗接种率。

2017 年 CDC 的一项调查 HPV 疫苗接种相关的因素。与高收入家庭相比，来自低收入家庭的青少年更有可能接种疫苗（OR = 1.21; 95% CI 1.04–1.43）。这项研究还发现，男性（OR = 0.74; 95% CI 0.66-0.83）和家庭医生不建议接种疫苗的青少年（OR = 0.57; 95% CI 0.49-0.05）接种疫苗的可能性较小，对疫苗没有安全担忧的青少年更有可能接种疫苗（OR = 3.24; 95% CI 2.68-3.93）。并非每个国家都能获得疫苗，学校活动、分享有关疫苗有效性和安全性的信息、倡导更多国家将 HPV 疫苗添加到推荐的疫苗接种计划中，以及改变政策以允许或建议男孩和男性也在全球范围内接种疫苗等措施可能提高接种率。

HPV 和 HIV 的混合感染

人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种以人类辅助性 T 细胞（称为 CD4 T 细胞）为目标的病毒，随着病毒继续攻击 T 细胞，可导致免疫缺陷。HIV 感染的最后也是最严重的阶段是获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。当患者的 CD4 T 细胞计数低于每毫升血液 200 个细胞或患者发生机会性感染时，就会发生艾滋病。HIV 影响全球 3900 万人，非洲国家更为严重，每 25 名非洲成年人中就有 1 名感染 HIV。众所周知，HIV 会导致感染和癌症的风险增加。HIV 和 HPV 感染之存在联系，浸润性宫颈癌被是艾滋病的相关疾病。与未感染 HIV 的患者相比，HIV 感染者的 HPV 感染率是其两倍，HPV 清除率是其一半。乌干达的一项研究发现，49% 的产后妇女感染了高危 HPV 基因型，感染 HIV 的妇女的 HPV 患病率为 86%，而没有 HIV 的妇女为 59% （p = 0.003）。与未感染 HIV 的人相比，HIV 感染者清除 HPV 感染的可能性降低（HR = 0.31;95% CI 0.21–0.45）。随着 HPV 清除率降低，尤其是高危 HPV，进展为癌症的风险增加。2018 年全球所有新诊断的宫颈癌中，5.8% 是感染 HIV 的女性。HIV 与宫颈癌之间的联系最大的是非洲。25% 的新诊断宫颈癌非洲妇女也感染了 HIV。其他地区的关联性明显较低，美洲为 1.7%，欧洲为 1.5%，东南亚为 1.4%。浸润性宫颈癌和 HIV 患者死于癌症的风险增加（HR = 1.95;95% CI 1.20 至 3.17）。由于混合感染的风险增加，WHO 建议 HIV 感染者应完成三个系列的 HPV 疫苗接种。大多数建议还包括增加 HIV 感染者的 HPV 筛查。

HPV 疫苗的前瞻性治疗应用

治疗策略的进步为治疗 HPV 感染带来了希望，以期预防其相关疾病。实现这一目标的途径之一是开发治疗性疫苗。这些是全新的药物，与目前可用的疫苗相似，只是因为它们是通过注射给药的。Ibrahim Khalil 等人于 2023 年完成的一项系统评价和荟萃分析分析了多种新开发的治疗性 HPV 疫苗治疗宫颈癌的有效性。本研究中使用的治疗性疫苗是基于肽、基于蛋白质、病毒载体、细菌载体、基于 DNA 和基于细胞的疫苗。许多治疗性疫苗的靶点是 E6 和 E7 蛋白，它们是影响感染和致癌作用的主要蛋白。据推测，靶向 E2 蛋白可能是治疗性疫苗的理想靶标，因为 E2 蛋白充当 E6 和 E7 蛋白的阻遏蛋白，因此可以防止 p53 和 Rb 失调。该分析发现，如果对 CIN II 或 III 患者接种治疗性疫苗，则合并结局是病变恢复到正常或 CIN I 的 54%。相比之下，患有 CIN II 或 III 并接受安慰剂疫苗的患者的回归率为 27%。荟萃分析的一项研究着眼于仅针对 E2 蛋白的治疗性疫苗，结果显示 CIN I、II 或 III 病变个体的病灶完全清除。目前有多种治疗性疫苗正在进行 II 期和 III 期试验，但尚未获得临床使用批准。然而，这些发现表明，使用治疗性 HPV 疫苗治疗 CIN 可能是可行的，并且可能有助于降低进展为宫颈癌和相关死亡率。

一些研究人员还研究了使用广泛使用的预防性 HPV 疫苗作为 HPV 相关疾病的潜在治疗方法。如上所述，预防性疫苗不同于治疗性疫苗，因为预防性疫苗通常是由病毒样颗粒制成的重组疫苗。Karimi-Zarchi 等人在伊朗进行的一项随机对照试验分析了目前可用的预防性四价 HPV 疫苗作为治疗剂的效果。这项研究表明，在接受两剂或更多剂疫苗的患者中，CIN I、II 和 III 病变的消退率分别为 75.6%、78% 和 72.1%。这些消退率可以与对照组进行比较，对照组的 CIN I 消退率为 45.7%，CIN II 消退率为 40%，CIN III 病变消退率为 41.2%。在比较接种疫苗的人和未接种疫苗的人时，所有三个等级的回归率都显著降低（p = 0.02， 0.03， 0.03）。Jentschke 等人在 2020 年对预防性疫苗的荟萃分析报告了接种疫苗前通过锥切手术切除宫颈病变对于降低 CIN 病变风险的重要性。这项研究发现，在锥切术和随后的 HPV 疫苗接种后，CIN II 或更高的复发风险为 3.1%，而有锥切术但未接种疫苗的人的复发风险为 5.3%。

接种疫苗前需要手术切除可能是由于宫颈 TNF-α 和促炎细胞因子减少，这降低了 HPV 感染持续存在的可能性，从而使 HPV 疫苗接种的目标类似于幼稚的环境。在这些情况下，疫苗基本上是预防再次感染，而不是实际治疗它，但尽管如此，CIN 复发的风险似乎确实较低。2023 年的一项审查还讨论了预防性疫苗接种的潜在机制，指出切除后 HPV 相关疾病需要非感染细胞的新感染，这可以通过 HPV 疫苗接种来预防。该分析强调，虽然疫苗可以防止 HPV 的新感染或再次感染，但如果残留病灶仍然存在，预防性疫苗仍然不太可能阻止疾病进展。

尽管目前可用的预防性 HPV 疫苗和新开发的治疗性 HPV 疫苗在治疗和预防 HPV 相关疾病方面显示出前景，但需要进一步研究来确定每种疫苗类型的功效。临床指南反映了对额外数据的需求，因为它们尚未更改以包括有关预防和治疗性 HPV 疫苗使用的任何建议。

结论

HPV 感染是一个全球性的公共卫生问题，与从良性疣到危及生命的恶性肿瘤等疾病有关。过去半个世纪的研究为了解病毒的生物学特性及其临床影响提供了重要的见解。成功疫苗的开发减少了 HPV 相关疾病，并为用于治疗带来了希望;然而，这种疫苗仍然存在障碍，尤其是在低收入和中等收入国家。需要努力开展教育、疫苗接种运动和持续研究，以降低全球与 HPV 相关的发病率和死亡率。

via: Jensen JE, Becker GL, Jackson JB, Rysavy MB. Human Papillomavirus and Associated Cancers: A Review. Viruses. 2024 Apr 26;16(5):680. doi: 10.3390/v16050680. PMID: 38793561; PMCID: PMC11125882.

非感染性炎症性皮肤病的免疫反应模式

noreply@blogger.com (brainu) — Thu, 29 May 2025 20:33:00 +0800

皮肤病学的疾病分类一直基于临床以及病理学特点。这种分类很复杂，有时甚至会产生误导。不同淋巴细胞亚群如何协调炎症反应，以及这些淋巴细胞如何与皮肤细胞相互作用并不清楚。

皮肤病学根据临床表型和组织学特点有 100 多种不同的非传染性炎症性皮肤病（Non‐communicable inflammatory skin diseases，ncISD）。银屑病和特应性皮炎是重要的 ncISD 。由于其影响和复杂性，ncISD 是现代医学的重大挑战。随着分子和信号通路的研究，相关的治疗也应用于临床。

根据淋巴细胞免疫学和分子遗传学，结合临床和组织学表型，皮肤免疫反应模式可以分成六种。

I型免疫细胞导致的免疫介导的角质形成细胞死亡为特征的苔藓样模式；
II 型免疫细胞引起表皮屏障受损、感染和嗜酸性粒细胞受损的湿疹模式以及上皮完整性丧失的大疱模式的基础；
Th17 细胞和 ILC3 介导以棘皮症、高代谢活性和中性粒细胞为特征的银屑病模式；
调节性 T 细胞的平衡失调会导致细胞稀疏和真皮增厚的纤维化模式
或导致肉芽肿形成的肉芽肿模式。

本文简要介绍上述 ncISD 的六种免疫反应模式，并介绍了针对关键淋巴细胞介质的治疗策略。

炎症性皮肤病的免疫学观点

非传染性炎症性皮肤病 (ncISD) 发病率较高，对患者的生活质量和个人健康均可造成严重的影响。ncISD 发病机制复杂，有遗传和环境的影响，可出现上皮功能受损和免疫改变。随着研究的进展，产生了很多的的特异性治疗方法。为了了解免疫疗法的最新进展，需要根据其免疫反应模式对 ncISD 进行分类（图1 、表1和2 ）。

图1：淋巴细胞亚群在皮肤的多种反应模式

图1. 在特定的微环境刺激下，幼稚前体细胞中分化出多种淋巴细胞亚群。淋巴细胞亚群有不同转录因子和细胞因子。这些细胞因子引起六种不同的皮肤反应模式。每种反应模式的代表性组织学和临床图片。看不到图片点这里

表 1. ncISD 免疫反应模式的标志
分型	1	2a	2b	3	4a	4b
分型	苔藓样	湿疹	大疱性	银屑病	纤维化	肉芽肿
临床表现	紫红色的多边形丘疹和斑块，表面细小鳞屑	湿疹样改变	水疱、大疱，破溃后糜烂结痂	银屑病样改变	皮肤肥厚，表成萎缩，毛细血管扩张	肉芽肿样改变
组织学表现	界面皮炎，颗粒层增厚，淋巴细胞深层浸润，胞閪小体	海绵状水肿，嗜酸性粒细胞浸润，水肿	棘层松解，表皮剥脱	角层内或角层下，可见由中性粒细胞构成的小脓肿（Munro小脓肿），乳头部的血管扭曲扩张	粘蛋白/淀粉样蛋白、纤维增厚、细胞稀疏、表皮正常或萎缩	肉芽肿，表皮正常或萎缩
发病机制	细胞调亡	上皮先天性免疫下调，屏障功能受损，嗜酸性粒细胞聚集，肥大细胞活化	抗体导致裂解	中性粒细胞聚焦，先天性免疫活化，上皮细胞迁移，上皮分化下降，血管形成	肽/肽聚糖/粘蛋白细胞外沉积，生长因子	肉芽肿形成
细胞因子	IFN-γ	IL‐4, IL‐5, IL‐13, IL‐31 IL-4、IL-5、IL-13、IL-31	IL‐4, IL‐5 IL-4、IL-5	IL‐17A, IL‐17F, IL‐21, IL‐22	TGF‐β, TGF-β / IL‐10 IL-10	IL‐10, IL-10 / TNF‐α (non‐Treg)
标志物	皮肤：CXCL10、RIP-3、Fas/FasL、Caspase 3	血液和皮肤：CCL17、CCL22	血液和皮肤：特异性抗体	皮肤：IL-36、NOS2	皮肤： Foxp3， COMP	皮肤：脂肪分化相关蛋白（Adipophilin）

表2. ncISD 免疫反应模式表现
1	2a	2b	3	4a	4b
苔藓样	湿疹性	大疱性	银屑病	纤维化	肉芽肿
斑秃持久性色素异常红斑（灰皮病）变态反应性/光毒性/刺激性/系统性良性苔藓样角化病接触性皮炎^a 药疹（苔藓样、固定性）皮肌炎多形红斑苔藓样移植物抗宿主病硬皮病样移植物抗宿主病^a Graham–Little–Piccardi–Lasseur综合征慢性苔藓样角化病^a 光泽苔藓线状苔藓扁平苔藓类天疱疮样扁平苔藓^a 红斑狼疮(盘状、亚急性、冻疮性、肿胀性) 皮肤淋巴细胞浸润症（Jessner-Kanof综合征）急性痘疮样苔藓样糠疹、慢性苔藓样糠疹多形性日光疹^a 绝经后前额纤维化性脱发（postmenopausal frontal fibrosing alopecia，PFFA）中毒性表皮坏死松解症白癜风	特应性皮炎儿童肉芽肿性口周皮炎接触性皮炎^a、变态反应性/光毒性/刺激性/系统性 DRESS 综合征海绵状药疹慢性荨麻疹（胆碱能性、自发性、物理性）慢性浅表性皮炎/小斑块状副银屑病嗜酸性粒细胞性蜂窝织炎（Wells 综合征）嗜酸性粒细胞性环状红斑嗜酸性毛囊炎（Ofuji）新生儿中毒性红斑 Gianotti-Crosti 综合征婴儿臀部肉芽肿（granuloma gluteale infantum）获得性鱼鳞病神经性皮炎慢性光化性皮炎钱币状湿疹口周皮炎斑片状糠疹样苔藓样湿疹^a 白色糠疹妊娠湿疹多形性日光性结节性痒疹色素性瘙痒症^a 脂溢性皮炎淤积性皮炎浆细胞性龟头炎	成人线性 IgA 大疱性皮肤病 Brunsting-Perry 瘢痕性类天疱疮瘢痕性类天疱疮大疱性类天疱疮（IgG、IgE 型）儿童慢性大疱性皮肤病疱疹样皮炎获得性大疱性表皮松解症扁平苔藓类天疱疮^a 妊娠类天疱疮天疱疮天疱疮性红斑狼疮（Senear-Usher综合征）疱疹样天疱疮 IgA 型天疱疮寻常型天疱疮增殖型类天疱疮	寻常痤疮瘢痕疙瘩痤疮暴发性痤疮化脓性汗腺炎嗜酸性毛囊炎急性发热性嗜中性皮肤病（Sweet）急性泛发性发疹性脓疱病急性泛发性脓疱性细菌疹慢性浅表性皮炎/小斑块副银屑病a 头皮穿掘性毛囊炎银屑病样药疹毛囊炎疱疹样脓疱病婴儿肢端脓疱病慢性苔藓角化病a 掌跖脓疱病 PAPA 综合征毛发红糠疹色素瘙痒症 a 银屑病（斑块状、反向、掌跖、点滴性）头皮银屑病泛发性或局限性脓疱型银屑病 Reiter 综合征玫瑰痤疮a SAPHO 综合征	淀粉样变性苔藓样淀粉样变性 Pasini-Pierini皮肤萎缩嗜酸细胞性筋膜炎硬皮病样移植物抗宿主病a 类脂质蛋白沉积症(Urbach-Wiethe病) 瘢痕疙瘩液性水肿性苔藓硬化性苔藓硬皮病肢端持续性丘疹性黏蛋白病肾源性纤维化皮肤病 Parry-Romberg 综合征胫前黏液性水肿网状红斑性黏蛋白病硬化粘液性水肿萎缩纹统性硬化症	光化性肉芽肿环状弹力纤维溶解性巨细胞肉芽肿肉芽肿性唇炎儿童肉芽肿性口周皮炎a 药物反应性间质肉芽肿面部无菌性肉芽肿异物肉芽肿环状肉芽肿间质性肉芽肿性皮炎类脂质坏死栅状嗜中性和肉芽肿性皮炎玫瑰痤疮a 结节病
a：多种形态，主导模式未解决

模式1：苔藓样

苔藓样模式的主要生理作用是处理可能被细胞内微生物感染或由于无法修复的 DNA 损伤而致癌的角质形成细胞。其特征是针对基底层角质形成细胞（“界面皮炎”）的细胞毒性免疫反应，由杀伤性 T 细胞 (Tc1)、Th1 细胞、ILC1、NKT 和 NK 细胞（1 型淋巴细胞）介导。这种细胞毒性反应是由 1 型淋巴细胞、IFN-γ 和细胞毒性颗粒（如颗粒溶素、穿孔素、颗粒酶 B 和 Fas/FasL）等驱动的。与该观察结果一致，病变扁平苔藓和红斑狼疮与非界面性皮肤病的转录网络比较显示，差异表达基因可归因于 1 型淋巴细胞以及 IFN-γ 对角质形成细胞的影响，如细胞凋亡和细胞坏死。此外，在异种移植或角质形成细胞反应性细胞毒性 T 细胞过继转移的小鼠模型中可诱导界面皮炎。细胞培养模型显示 FasL 会诱导特征性颗粒增多，而 IFN-γ 会导致角质形成细胞凋亡、细胞样体形成和 ICAM-1 表达。越来越多的证据表明，浆细胞样树突状细胞和 IFN-α 在苔藓样疾病的发病机制中发挥着额外且重要的作用，可能是通过界面皮炎的募集和放大。

这些分子改变具有可在组织学上观察到的直接后果：1 型淋巴细胞沿着基底膜形成条带，称为“苔藓样浸润”。角质形成细胞显示出细胞死亡的迹象，并且存在细胞样体。临床上，这会导致扁平的、多边形的丘疹，伴有光泽的脱屑；更严重者可导致糜烂或大疱。

模式2a：湿疹样

湿疹模式的主要生理作用是防御细胞外寄生虫。此外，最近的证据表明其在预防毒素方面发挥作用。皮肤病变以分泌 IL-4、IL-5、IL-13 和 IL-31 的 Th2 和 ILC2 细胞（2 型淋巴细胞）为主。这些细胞因子以两种方式影响表皮：IL-4和IL-13下调表皮分化复合物的基因，从而损害表皮屏障并导致皮肤干燥。此外，IL-4 和 IL-13 抑制皮肤先天免疫，这解释了为什么大多数受湿疹疾病影响的患者会遭受金黄色葡萄球菌或其他微生物定植的皮肤困扰。 Th2 衍生的 IL-31 也会影响表皮屏障，并且是瘙痒的关键介质，而瘙痒是大多数湿疹类型疾病的主要症状。 IL-5 是嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞以及肥大细胞的强激活剂。这些细胞释放大量介质导致水肿，并导致更多免疫细胞涌入皮肤。

2型免疫偏差导致组织学标志，例如急性期的海绵组织增生、血清结痂和由淋巴细胞和嗜酸性粒细胞组成的混合细胞浸润。慢性期的不规则棘皮症，这是湿疹模式的特征。临床上湿疹的表型表现为表皮皮炎，伴有水疱、丘疹、红斑、糜烂、脱屑以及皮肤干燥等症状。

模式2b：水疱样

由 2 型淋巴细胞介导的独特病理导致大疱性模式，其生理作用是中和细胞外微生物。 2 型淋巴细胞指示 B 细胞和浆细胞通过分泌 IL-4 形成抗体亚类 IgE、IgG1 和 IgG4，并通过分泌 IL-5 形成 IgA。其他淋巴细胞（例如滤泡辅助 T 细胞）对大疱性皮肤病致病性抗体形成的作用目前仍有争论。IgG、IgA 或 IgE 针对皮肤结构蛋白的抗体会引发大疱模式。它们可能直接导致角质形成细胞凋亡和细胞粘附丧失，或与其靶标结合并通过调理作用引起继发性炎症。

2 型淋巴细胞介导的自身抗体形成的组织学特征是由于棘层松解、表皮和真皮之间的间隙或真皮裂开而导致的皮肤完整性的破坏。可见到淋巴细胞、嗜酸性粒细胞或中性粒细胞组成的炎症浸润。使用免疫荧光可鉴别疾病。临床上主要的病变是周围有红斑的水疱；根据疱皮的厚度，还经常观察到糜烂和结痂。循环特异性抗体代表大疱性皮肤病的生物标志物。值得注意的是，苔藓样或湿疹型疾病可能表现出大疱性临床变异；由于其独特的主要病理学，这些变异不被视为大疱型疾病，而是分别被视为界面皮炎或海绵组织病。

模式3：银屑病模式

银屑病模式是由一组由 Th17、Tc17、ILC3 和 Th22 细胞（3 型淋巴细胞）组成的淋巴细胞介导的模式，这些细胞共同发挥生理作用，以保证屏障器官（如皮肤、肺和胃肠道粘膜）的稳态。这种模式是由表皮代谢增加以及先天免疫信号激活引起的。 IL-21和IL-22增加角质形成细胞增殖和迁移并抑制其分化，从而导致棘层肥厚和角化不全。IL-17A 和 IL-17F 诱导角质形成细胞分泌多种抗菌肽以及 CXCL8（一种将中性粒细胞募集至表皮的趋化因子）和刺激血管化的 VEGF。

组织学上引起伴有角化过度的棘层肥厚、表皮上层的（微）脓肿、真皮毛细血管扩张和淋巴细胞真皮浸润。临床上，3型淋巴细胞反应表现为界限分明的斑块和厚层鳞屑。无菌脓疱是银屑病模式的另一个标志。皮肤中的 IL-36 蛋白和诱导型一氧化氮酶 (NOS2) 以及血清中的抗菌肽 HBD-2 是银屑病模式的有效生物标志物。

模式4a：纤维化模式

纤维化模式是淋巴细胞抗炎活性延长的结果，通常是先前炎症反应的反调节。 iTreg、Th3 和 Tr1（4 型淋巴细胞）等致病性调节性 T 细胞 (Treg) 的主要调节细胞因子是 IL-10 和 TGF-β。纤维化模式是通过 TGF-β 介导的，TGF-β 在不同的组织细胞中诱导大量促纤维化基因。此外，它在内皮-间质转化成促纤维化肌成纤维细胞的过程中起着核心作用。其结果是细胞外基质过度产生、沉积和组织重塑（纤维化）。

组织学上调节性 T 细胞部门的改变会导致纤维化，表现为胶原束增厚和细胞数量减少。淋巴浸润通常是轻微的并且位于更深的皮肤层。表皮正常或萎缩。这反映在临床特征上，例如整个皮肤界限分明的增厚，以及活动性病变中可能被红斑包围的闪亮、萎缩的表皮。

调节性 T 细胞的改变在组织学上会导致纤维化，表现为胶原束增厚和细胞数量减少。淋巴样浸润通常较轻，位于皮肤深层。表皮正常或萎缩。这反映在临床特征表现为整个皮肤边界清晰的增厚，周围红晕，表皮萎缩。

模式4b：肉芽肿模式

肉芽肿形成是免疫系统在识别出无法消除的潜在有害分子后的一般机制。在皮肤中，此类分子可能具有感染性或退化的细胞外基质。 31最近，“免疫受损区”(Immunocompromised districts，ICD) 一词被提议用于描述创伤后皮肤的局部免疫失衡。有趣的是，肉芽肿性皮肤病经常发生在 ICD 好发部位。 32与其他模式相比，肉芽肿模式中单一淋巴细胞亚群起主导作用的证据水平较低。促炎性 T 细胞和调节性 T 细胞33都参与其中。 TNF-α 和 4 型淋巴细胞衍生的 IL-10 表达的平衡似乎对于肉芽肿的发展和可持续性至关重要。 34有趣的是，使用 TNF-α 阻断抗体治疗后，Treg 细胞减少，表明 Tregs 和 Th1/Th17 细胞通过 TNF 受体 2 存在功能联系。 35

肉芽肿的形成是免疫系统识别出无法清除的潜在有害分子后产生的一种普遍机制。皮肤中此类分子可能具有传染性或退化的细胞外基质。最近，「免疫功能低下区」(Immunocompromised districts，ICD) 用来描述创伤后皮肤的局部免疫失衡。值得注意的是，肉芽肿性皮肤病经常发生在 ICD 的好发部位。与其他类型相比，肉芽肿模式中单一淋巴细胞亚群占主导地位的证据水平较低。促炎性 T 细胞和调节性 T 细胞都参与其中。TNF-α 和 4 型淋巴细胞衍生的 IL-10 表达的平衡似乎对肉芽肿的形成和持续性至关重要。值得注意的是，Treg 细胞在接受 TNF-α 阻断抗体治疗后会减少，这表明 Treg 细胞和 Th1/Th17 细胞通过 TNF 受体 2 存在功能性联系。

肉芽肿的组织学结构由上皮样细胞和组织细胞中心组成，这些细胞和组织细胞可能融化成巨细胞或死亡并留下无细胞团块（干酪样肉芽肿）。该中心不同程度地被淋巴细胞包围。在皮肤中，肉芽肿发生在真皮中，表皮通常不受影响或萎缩。临床上，肉芽肿性疾病表现为界限分明的褐色丘疹，伴或不伴表皮脱屑。经常观察到图形或环形的表现。

肉芽肿的组织学结构由上皮样细胞和组织细胞组成，这些细胞可能融化成巨细胞或死亡，留下无细胞肿块（干酪性肉芽肿）。该中心被不同程度的淋巴细胞包围。皮肤肉芽肿发生于真皮层，表皮通常不受影响或萎缩。临床上，肉芽肿性疾病表现为边界清晰的褐色丘疹，伴或不伴表皮脱屑。通常呈圆形或环形表现。

概念限制

该模式原理仅解释具有上皮细胞和炎症浸润显着相互作用的炎症性皮肤病。这排除了皮肤深层的炎症，如脂膜炎和血管炎，也排除了没有明显炎症的原发性角化不良疾病，如单基因角化病（鱼鳞病）、棘层松解性角化不良或毛周角化病。此外，当前的概念侧重于终末淋巴细胞介导的分子事件，因为这些事件为不同的非典型性角化不良（ncISD）所共有，并且可以通过治疗进行靶向治疗。尽管先天信号可能影响 ncISD 的临床病程，但该概念并未整合非淋巴免疫介导的更具异质的早期致病事件。典型的例子是介导苔藓样疾病和银屑病的 1 型干扰素、引起自身炎症性疾病的炎症小体的改变、以及 Toll 样受体诱导的急性期蛋白激活，从而改变湿疹疾病。

模式交互

ncISD 通常以一种免疫反应模式为主，但其复杂性和异质性可能由多种模式的混合反映出来，特别是在慢性疾病情况下。例如特应性皮炎，尽管疾病过程中的形态变化反映了淋巴细胞的混合浸润，但 2 型淋巴细胞是病因。此外，接触性皮炎并不完全由 2 型免疫介导，尽管在临床和组织学上它可归因于湿疹模式。其他例子是苔藓样疾病或湿疹疾病的大疱性变体或肉芽肿形成，可能在几种 ncISD 过程中发生，例如扁平苔藓、光泽苔藓或线状苔藓。此外，早期的苔藓样模式反应可能最终转变为纤维化模式，正如在硬皮病中经常观察到的那样。

淋巴细胞亚群平衡的相关性证据提供了淋巴细胞亚群平衡相关性的证据。导致免疫反应模式的一种淋巴细胞亚群的特定治疗可能会导致另一种免疫反应模式的不平衡。最明显的例子是用抑制 TNF-α 的分子治疗银屑病。副作用是皮肤干燥和嗜酸性粒细胞增多，发生湿疹模式的标志。一般来说，针对淋巴细胞亚群的生物制剂治疗后所谓的矛盾效应包含两种现象。一方面，淋巴细胞的空间转移，例如从胃肠系统到皮肤的转移，导致接受炎症性肠病治疗的患者出现银屑病样皮肤炎症。另一方面，免疫反应模式的转变可能导致狼疮样、苔藓样、湿疹或肉芽肿性皮肤免疫反应。

触发因素和早期事件

对抗原生物化学及其刺激淋巴细胞的机制的深入了解，进一步支持了淋巴细胞驱动的皮肤炎症模式这一概念。尽管大多数非特异性免疫缺陷（ncISD）的主要抗原尚不清楚，但最近的证据表明存在不同类型的抗原。第一组由皮肤中常见的自身抗原组成，例如 DNA、胶原蛋白、抗菌肽和桥粒成分。其中几种抗原被认为在银屑病中发挥作用，即抗菌肽 LL-37、黑素细胞蛋白酶 ADAMTSL5 和磷脂酶 PLA2G4D。根据潜在的淋巴细胞反应，自身抗原会引起不同的免疫反应模式。桥粒芯糖蛋白 3 (Dsg3) 可以作为典范：Dsg3 特异性 2 型淋巴细胞是寻常型天疱疮的病因，但 1 型主导的免疫反应会导致界面皮炎，而 Dsg3 特异性的 3 型淋巴细胞会在小鼠中引起银屑病样炎症。

与自身抗原相反，外源性抗原通常会影响皮肤产生的免疫反应。例如桦树或草花粉，它们携带脂质介质 (PALM)，可诱导 2 型免疫反应。与该观察结果一致，早期斑贴试验反应中对常见空气过敏原起反应的淋巴细胞几乎都是 Th2 细胞。相反，源自念珠菌或葡萄球菌的微生物抗原优先诱导 Th17 细胞。点滴状银屑病是由链球菌感染后的分子模拟引起的。扁平苔藓与丙型肝炎病毒 (HCV) 感染有关。

特定治疗的经验教训

目前 ncISD 的疾病分类较为复杂，导致仅针对少数疾病开展了可获得药物批准的临床研究，而对于大多数疾病，超说明书使用生物制剂是常见做法。根据分子发病机制对 ncISD 进行分组，为使用特定疗法提供了依据（图 2 和表 2 ）。一个例子是罕见疾病红糠疹 (PRP)，属于银屑病类型。尽管未获批准，用于治疗牛皮癣的生物制剂对 PRP 也有效。针对 3 型淋巴细胞、最近针对 2 型淋巴细胞的特异性疗法，以及最终针对 1 型或 4 型靶向分子的初步证据，强化了皮肤免疫反应模式的概念。

图2. 针对每种免疫反应模式的特定疗法的疗效。证据级别以圆圈大小表示，疗效级别以圆圈颜色表示。（看不到图片点这里）

针对苔藓样（1型）皮肤病，目前尚无令人满意的特异性疗法（图 2 ）。尽管贝利木单抗（一种针对 B 淋巴细胞刺激物 bLys 的单克隆抗体）被批准用于治疗系统性红斑狼疮，但其对皮肤病变的疗效有限。对于扁平苔藓尚无有效的生物制剂。因此，在确定皮肤自身免疫性疾病的皮肤终点和寻找新的治疗方法方面，存在着巨大的未满足医疗需求。根据苔藓样皮肤病的致病概念，针对 IFN-α 或 IFN-γ 的抗体的早期研究令人鼓舞。

更先进的是针对介导湿疹（模式 2a）和大疱（模式 2b）模式的 2 型淋巴细胞的治疗方法。度普利尤单抗通过靶向 IL-4 受体 α 抑制 IL-4 和 IL-13 的作用。特应性皮炎的 III 期研究表明，其临床疗效优于之前所有的治疗尝试。使使用奥马珠单抗中和 IL-4 诱导的 IgE 亚型抗体是一种已获批准的有效慢性荨麻疹疗法。与 2 型靶向治疗相反，关于 TNF 抑制剂或乌司奴单抗治疗湿疹疾病的疗效存在相互矛盾的证据。虽然一些病例系列令人鼓舞，但其他报告缺乏长期证据或使用 TNF 抑制剂治疗后出现矛盾的湿疹反应。

针对大疱性模式（模式 2b）疾病的既定疗法是利妥昔单抗，它通过靶向 CD20 消除 B 细胞。此外，据推测阻断 IL-4 可能对天疱疮等大疱性疾病有效。

当特异性抑制 3 型淋巴细胞和银屑病模式（模式 3）的疗法出现时，ncISD 的转化革命开始了（图2 ）。如今，多种靶向 TNF-a（英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普）、IL-12p40（乌司奴单抗）和 IL-17A（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）的抗体已被批准用于治疗银屑病，并具有显著的临床疗效。最近，阿达木单抗还被批准用于治疗化脓性汗腺炎 (HS)。乌特克单抗似乎对 HS 也有效。有大量证据表明 3 型靶向疗法对银屑病类型的其他疾病（例如 PRP）有效。

中和调节性 T 细胞以及纤维形成（模式 4a）或最终肉芽肿（模式 4b）模式的疗法正处于早期临床研究中。Fresolimumab（一种针对 TGF-β 的抗体）在一项针对硬化症患者的小型临床研究中具有积极作用。其他特定疗法并未显着改善硬皮病的皮肤症状，包括最近发表的一项关于托珠单抗（一种针对 IL-6 的抗体）的研究（表2 ，图3 ）。

图3. 非传染性炎症性皮肤病 (ncISD) 的免疫应答模式。大多数 ncISD 的发病机制基于皮肤中淋巴细胞和上皮细胞的相互作用。根据主要淋巴细胞亚群的不同，这些相互作用可能具有以下特征：细胞毒性事件（I 型：苔藓样）；抗菌肽减少、皮肤屏障受损和嗜酸性粒细胞增多（II 型：湿疹样）；抗体沉积和水疱（IIb 型：大疱样）；代谢增强和中性粒细胞增多（III 型：银屑病样）；细胞稀疏和细胞外基质沉积（IVa 型：纤维化）；或肉芽肿形成（IVb 型：肉芽肿样）（看不到图片点这里）

对于肉芽肿反应模式，目前最佳证据是针对 TNF-α或 IL-12p40 的疗法。虽然病例系列报告的疗效证据相互矛盾，但 TNF-α 抑制剂也可能以矛盾的方式诱发肉芽肿。据报道，利妥昔单抗也存在类似情况。因此，迄今为止，尚无完全令人信服的治疗肉芽肿性皮肤病的治疗方案。

技术进步不仅推动了对 ncISD 发病机制中淋巴细胞介导的下游事件的更深入理解，也促进了特异性干扰淋巴细胞亚群的疗法的开发。因此基于 ncISD 下游分子分类是合理的，也是为什么当前基于临床表现和组织学的分类需要修订。未来的挑战将是标准化 ncISD 诊断，并为银屑病和特应性此炎以外的临床研究定义适当的终点。根据免疫反应模式对 ncISD 进行分组是迈向个体化（也称为精准）医疗的第一步。可以推测，未来 ncISD 的定义和治疗将是疾病水平的免疫反应模式与个体患者水平的早期致病触发因素的结合。具体来说，将个体患者分为六种免疫反应模式之一，以确定理想的对症治疗，同时将确定特定的早期事件（例如环境触发因素、压力或感染），将对症治疗与个性化疾病预防相结合。

via：Eyerich K, Eyerich S. Immune response patterns in non-communicable inflammatory skin diseases. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 May;32(5):692-703. doi: 10.1111/jdv.14673. Epub 2018 Jan 15. PMID: 29114938; PMCID: PMC5947562.

文中所有图片来源于文中参考文献，版权归原作者所有

老年人常见甲病

noreply@blogger.com (brainu) — Wed, 28 May 2025 20:39:00 +0800

老年人的甲病很常见，但老年人甲病易忽视。这些指病可能与年龄有关，也可能是需要积极治疗的甲病。因此了解和熟悉这些常见的指甲异常及其根本原因对于我们来说非常重要，本文介绍一下老年人常见甲病。

随着年龄的增加，甲改变的风险也相应增加，其中有些改变与年龄相关，另外一些改变与疾病相关。四肢远端血液循环受损、生物力学故障、感染、肿瘤以及伴有指甲表现的皮肤或系统性疾病都可导致甲的改变。这些因素可能主要影响甲板或涉及指甲单位的其他组成部分，如基质、甲床、甲根或甲皱（图1 ），引起甲板的继发性异常。这些指甲变化会导致严重的症状，并由此可能影响老年人群的日常活动，或者是无症状但与导致美容问题，从而影响患者心理。

图1. 甲的解剖（看不到图点这里）

年龄相关甲改变

随着年龄的增长，甲板的生长速度和形态发生正常的特征性变化。这些变化的潜在机制仍不完全清楚，但可能与四肢远端血液循环功能障碍或紫外线辐射的影响有关。

指甲和脚趾甲的甲板生长速率通常分别为 3.0 毫米/月和 1.0 毫米/月。随着年龄的增长，25 岁后，甲的生长速度往往每年下降约 0.5%。

与年龄相关的甲改变有厚度、轮廓、表面和颜色的变化。

男性的指甲板通常比女性厚；女性指甲和脚趾甲的正常平均厚度分别为 0.5 毫米和 1.38 毫米，男性分别为 0.6 毫米和 1.65 毫米。

随着年龄的增长，甲板厚度可能会发生各种变化，变厚、变薄或保持不变。

甲板轮廓的衰老变化特征是纵向曲率减小和横向凸度增加。

随着年龄的增长通常光滑的指甲板逐渐变得更加脆弱，从而导致开裂、分裂和纵向深浅不一条纹。

老年人的甲板颜色也会发生变化，最常见的变化是黄色到灰色的变色，外观暗淡、苍白或不透明。大约 1/5 的 70 岁以上老年人会观察到的一种奇特的变色是「那不勒斯甲」（详见：系统性疾病的甲表现），其特征是除了 3 条白色（近端）、粉红色（中间）和不透明（远端）水平带外，还缺少甲半月。研究发现，骨质疏松症和皮肤菲薄与这种奇特的指甲改变显着相关（P < .01），并表明胶原蛋白异常是甲床、骨骼和皮肤这些变化的原因。泰瑞氏甲是一种明显的白甲（详见：系统性疾病的甲表现），其特征是近端白色带和远端横向粉红色带，通常见于肝硬化和慢性充血性心力衰竭，但最近观察到它也可能是正常衰老过程的非病理性变化。

与年龄相关的甲营养不良

一般人群也会发生许多指甲病（表1 ），然而部分疾病老年人更易发生，如脆性甲、甲沟炎、嵌甲、感染（尤其是甲真菌病）、甲裂、甲下血肿、碎片状出血和甲恶性肿瘤。

表1. 老年常见甲病
疾病	临床表现	诱发因素	治疗
脆甲	甲横裂：远端游离缘多层甲纵裂：甲板纵向脊状隆起或开裂	水、各种化妆品、洗涤剂刺激，或伴发皮肤病	首先去除诱发因素，其次保护甲，可口服生物素
甲厚	甲变色，甲角化过度	年龄，生物力学障碍	定期清理
甲锥	甲下或甲缘角质增生，导致甲远端红斑，伴压痛，常发生于踇趾甲	轻微外伤，骨异常	手术切除
甲真菌病	甲厚、甲分离、甲变色	癣菌、酵母菌或霉菌感染	抗真菌治疗
甲沟炎	急性：甲周红肿痛慢性：甲周红肿，甲板变化	急性：金葡菌感染慢性：念珠菌或革兰氏阴性菌感染	急性：抗生素，可能需要切开慢性：局部抗生素或抗真菌病软膏
嵌甲	甲周炎症、肉芽组织增生	甲修剪不当、鞋子不合脚、甲皱襞突出、骨骼异常	一般保守治疗，适当修剪甲，严重者需手术治疗
甲下出血	甲下紫红斑，或随着时间推移逐渐消退或	创伤	需排除黑素瘤，一般无需处理，观察即可，症状明显者可手术治疗

脆甲（fragilitas unguium）

脆甲病是一种多形性异常，其特征是甲板的脆性增加（图2 ）。

图2. 脆性指甲，伴有轻度纵向起垄和轻度远端板层分裂（看不到图片点这里）

脆甲发病率约 20%，女性和老年人的发病率较高。

临床上表现为不同严重程度的甲裂。甲裂通常是由构成甲板的角质细胞之间的细胞间粘附受损引起的。由于甲板的侧缘断裂，导致横向分裂，引起甲板边缘和远端层状分裂。外源性因素（如干湿循环、创伤和真菌感染）和化学品或化妆品（如角质层去除剂、指甲釉质溶剂和指甲硬化剂）是潜在原因。

另一方面，甲癣经常表现为甲板裂开或起垄、纵向增厚或游离边缘出现三角形碎片。它通常是指甲基质受累导致上皮生长和角化异常的结果。导致甲裂症原因有很多，如血管形成和氧合异常（如贫血或动脉硬化），以及全身性疾病（代谢、内分泌等）和皮肤病（角化障碍和炎症性疾病）。

甲脆的治疗比较困难。首先是确定并去除诱因，然后进行特定的治疗措施。使用富含磷脂的润肤剂每天浸泡 15 分钟给甲补水（III 级证据）可能有效。含甲醛的指甲硬化剂可用于加固甲板（III 级证据）; 但这些产品导致脆性、甲下角化过度或甲剥离（即指甲板与下面的甲床分离），应谨慎使用。外用釉质可对甲板形成机械性保护，但是如果之后将其移除，则可能会发生更多脱水。有研究表明，每天口服 2.5 毫克生物素（维生素H），持续 1.5 至 15 个月有一定疗效。另外有研究表明，每天原硅酸 10 毫克外用，可能对治疗脆性指甲综合征有益（III 级证据）。

甲肥厚

甲板局部肥大（图3 ），也称为甲肥厚，临床上通常表现为甲板不透明、变色和甲下角化过度。

图3. 甲板增厚（如果看不到图片点这里）

甲厚可能与疼痛有关，并且随着时间的推移，远端甲剥离、甲下出血、甲下溃疡或甲癣风险增加而使甲厚更复杂。老年人随着年龄的增长或生物力学故障，甲肥厚更常见（例如，脚趾重叠；鞋子不合脚；或以控制肌肉缩短引起的脚趾屈曲继发于脚趾屈曲为特征的趾收缩）可能是诱发因素。

部分或全部定期清创增厚的甲板是首选的初始治疗（III 级证据）。其他治疗方案还有磨削、拔甲，或使用 40% 或更高的尿素膏（III 级证据）。对于难治性病例，化学或外科手术可能作为最后的手段，以实现受累甲板的永久消融。

甲锥（甲下角化）

甲锥是另一种常见于老年人的角化过度疾病。通常发生于远端甲板边缘（最常见的是大脚趾甲）下，表现为触痛的红斑，易与良性或恶性甲下黑色素细胞病变混淆。

致病因素有慢性轻微创伤和继发于骨异常的持续局部压力，例如鞋不合脚、指屈、趾内翻（即大脚趾向第二脚趾旋转）。

治疗可行手术切除角化过度组织，以及纠正任何潜在的骨骼异常（III 级证据）

感染

不同的病原体（真菌、细菌甚至寄生虫）可以通过感染甲襞而感染甲板，继而影响甲板。

甲真菌病

真菌（皮肤癣菌、酵母菌或非皮肤癣菌霉菌）是迄今为止最常见的甲感染，约占所有甲疾病的一半，影响 10% 至 20% 的成年人，老年人发病率更高。

老年人甲真菌病风险增加与多种因素有关，如男性、老年、吸烟、基础疾病（如外周动脉疾病、糖尿病和免疫缺陷）和易感遗传因素。皮肤癣菌，主要是红色毛癣菌和毛癣菌，导致 90% 以上的甲真菌病，而酵母菌（如念珠菌）和非皮肤癣菌是造成甲真菌病的另外一部分的原因。

甲真菌病有不同亚型，其中远端和外侧甲下甲真菌病是最常见的类型（图4 ）。通常由红毛癣引起，表现为甲剥离、甲下角化过度、指甲增厚和变色，最初累及甲远端，沿甲床向近端逐渐扩散。

图4. 远端和外侧甲下甲真菌病（看不到图片点这里）

另一种亚型是浅表型（图5 ），表现为甲板黑色或白色（由薄癣菌引起）斑片状变色。

图5. 浅表型甲真菌病（看不到图片点这里）

近端甲下型通常由红色毛癣菌引起，临床表现为近端感染，逐渐向远端进展。该型需要特别注意，因为该型通常影响免疫功能低下的个体，并且可能是 HIV 感染的线索。该型是由真菌侵袭近端甲襞并继发性延伸到甲板引起的。

全甲型可能见于免疫缺陷患者，如 HIV 感染者和慢性皮肤黏膜念珠菌病患者。该型是一种晚期形式，其特征是甲板进行性破坏，导致暴露出异常增厚的甲床，代表其他形式的甲真菌病的终末期。

甲真菌病治疗首先可明确病原体。真菌镜检和真菌培养，甚至是病理检查是较常用的诊断方法。真菌镜检敏感度达到 98.8% （I 级证据）。

治疗可局部或口服抗真菌药物工，也可手术或化学治疗。具体要个体化，如指甲数量、严重程度、病原体、药物副作用、药物相互作用的可能性和费用。特比萘芬具有杀菌作用、安全性和低药物相互作用的优点，对皮肤癣菌引起的甲真菌病最有效（I 级证据），尤其是在老年患者。也可使用唑类（氟康唑、酮康唑、伊曲康唑）抗真菌药，但鉴于其作用在于抑菌，通常不如特比萘芬有效。

甲沟炎

老年人甲沟炎不常见，甲沟炎是一种急性或慢性甲襞感染，可能导致继发性甲板变化。

急性甲沟炎通常由外伤诱发，最常表现为甲皱红肿疼痛，通常由金黄色葡萄球菌引起。其治疗可局部和系统使用抗生素，有时需切开引流（II 级证据）。

慢性甲沟炎表现为甲皱襞红肿胀，伴有角质层缺失和甲板的继发性变化，表现为多个横脊（图6 ）。念珠菌属或革兰氏阴性菌是常见的病原体。治疗保持甲襞干燥，局部使用抗真菌或抗生素（II 级证据）。

图6. 慢性甲沟炎（看不到图片点这里）

疥疮

婴儿、免疫抑制患者和老年人的疥疮感染临床表现与普通人群感染不同，可出现甲受累，表面甲下角化过度，甲碎片中可有疥虫长时间感染。治疗使用抗疥疮治疗联合剪甲（III 级证据）。

嵌甲

嵌甲可能与可继发肉芽组织增生和感染。老年人嵌甲可导致剧烈疼痛、行走困难和残疾。潜在的致病因素有不适当的修剪甲、脚趾长、明显的甲褶皱、脚不合脚或穿高跟鞋、多汗症和骨骼异常。

治疗应解决急性体征和症状，并纠正任何潜在的诱发因素。保守治疗可使用甲修正器，注意剪甲不要过短，有时需要手术治疗（I 级证据）。

Vandenbos 和 Bowers 认为嵌甲可能是由周围皮肤过度生长而不是指甲异常引起的，他们建议手术治疗，切除甲周多余的皮肤（称为 Vandenbos 手术）。然而，该手术没有报道复发率或相关的骨髓炎，不建议用于通常伴有营养不良、甲变厚、变色或卷曲甲或真菌感染的老年患者。术后并发症有甲床感染、复发或美容效果不佳。Noël 通过去除甲板周围的大量软组织并缓解炎症的疗法非常有效（III 级证据）。使用这种方法，可以完全保留指甲的解剖结构和功能，并获得较好的治疗和美容效果。

甲下出血

老年人常发生甲下出血（图7 ）。甲下出血最初表现为疼痛、红色、甲下变色，然后色斑向前移动，随着时间的推移往往会变成蓝色和压痛降低。远期偶可发生远端甲剥离和随后的自发性甲板脱落。

图7. 甲下出血（看不到图片点这里）

甲板下变色的这种向前和远端运动可能是一个非常有用的临床线索，可与甲下黑色素瘤等黑色素细胞病变相区别。但是甲板出血并不能完全排除甲下肿瘤，因为甲下肿瘤也可能会有自发出血。致病因素多为外伤，另外糖尿病、淀粉样变性或抗凝治疗也会导致甲下出血。治疗上首先排除甲下黑素瘤，然后可以暂观，如果疼痛明显，可甲板上钻孔来缓解压力。

碎片状出血

碎片状出血通常表现为甲板下的线性变色，在数天内从早期的红色发展为深棕色或黑色。

甲板下的碎片状出血位置很重要，如果发生于甲板中部或远端三分之一位置通常是创伤引起的，而近端通常与全身性疾病有关，例如胆固醇栓塞、结缔组织疾病或感染性心内膜炎。近端型碎片状出现通常在年轻人中更常见，远端型碎片状出血老年人群中更常见

甲恶性肿瘤

甲恶性肿瘤的发病率往往随着年龄的增长而增加，老年人群最高。

鲍温病

甲单位 Bowen 病通常起源于甲襞上皮，其发病机制涉及多种因素，如外伤、砷、X 线暴露、慢性甲沟炎和 HPV 感染（尤其是 16、34 和 35 型）。通常影响手指，尤其是拇指。通常表现为甲剥离、甲周或甲下溃疡性、角化过度等，也可表现包括纵向黑色甲（图8 ）或红甲（图9 ）。不足 20% 的患者可发生骨骼受累，发生远处转移通常较低。首选治疗方法是莫氏显微手术。

图8. 表现为纵向黑甲的甲鲍温病（看不到图片点这里）

图9. 表现为纵向红色条带的甲鲍温病（看不到图片点这里）

甲黑素瘤

甲黑色素瘤（Nail apparatus melanoma，NAM）通常影响日本和非裔美国人，典型表现为大脚趾、拇指或食指的孤立纵向黑色素甲。可能存在 Hutchinson 征，其特征是色素从甲床和基质延伸到周围组织，这是由于黑色素瘤的径向生长期的原因。与皮肤相比，NAM 的诊断延迟，这可能是其预后相对较差的原因。如果老年人患有孤立性纵向黑色素甲应警惕黑素将为。经组织学确认 NAM 后，根据分期定制治疗。

其他甲病

还有很多其他疾病可影响老年患者的甲，如皮肤炎症性疾病（如银屑病）、指甲化妆品、系统性疾病（如肾脏疾病）或药物（如抗凝剂或β阻滞剂）引起的甲改变。表 2 和表 3 总结了与系统性疾病相关的常见指甲变化。

表2. 常见皮肤病的甲变化
银屑病	顶针甲，也可出现甲剥离、甲下碎片和出血
扁平苔藓	甲变薄、开裂和翼状胬肉
斑秃	甲表面规则的凹点，甲半月红斑
毛囊角化病	纵性红甲，甲远端V形开裂
粗面甲	甲面粗糙
注：粗面甲（Trachyonychia）是一种以纵向条纹、嵴、裂隙和 / 或凹陷为特征的甲病。临床上，粗面甲可致甲变薄、粗糙、多发纵向隆起和浅表鳞屑，大多与角质层角化过度有关。指甲较趾甲更易受累。Baran 等人描述了两种粗面甲：不透明性粗面甲（opaque trachyonychia）和光泽性粗面甲（shiny trachyonychia）。不透明性粗面甲是一种较为严重且常见的类型，由持续性炎症损伤甲母质所致，其特征是指甲粗糙，外观呈砂纸状。相反，光泽性粗面甲是由间歇性炎性损伤所致，由正常甲母质分隔，表现为有光泽和乳白色的指甲，浅表有多量凹点。粗面甲与特发性、遗传性（遗传性粗面甲）或与其他皮肤病（如斑秃、银屑病和扁平苔藓）相关。粗面甲的治疗效果有限，但甲病会对生活质量产生负面影响，因此一些患者仍然渴望接受治疗。在这些病例中，治疗应该首先考虑观察和局部试验性治疗，后期对于严重或顽固性病例可考虑行甲母质纵向活检和 / 或恰当的系统治疗。

表3. 美容导致的甲变化
化妆品	接触性皮炎导致甲板染色
整容手术	甲的创伤和感染

表4. 系统性疾病导致的甲改变
匙状甲	贫血
近端裂片状出血	细菌性心内膜炎、抗磷脂综合征、动脉栓塞、血小板减少、血管炎、旋毛虫病
白甲（压之可褪色）	对半甲：肾病； Terry甲：肝病、慢性充血性心衰、糖尿病； Muehrcke线：化疗、低蛋白血症
翼状胬肉	硬皮病
杵状脂	单侧多为偏瘫和血管疾病；双侧多为心、肺、胃肠道、内分泌和感染性疾病
甲襞毛细血管导演	皮肌炎、硬皮病、SLE等
更多详情可参见：系统性疾病的甲表现

结论

老年患者可能常见的指甲变化和营养不良，这些变化会引起疼痛、影响日常活动、影响美容问题，有的甲病甚至是恶性的。对于老年性甲病，首先要排除恶性疾病，其次尽可能的去除诱因，然后是对症处理。

via：Abdullah L, Abbas O. Common nail changes and disorders in older people: Diagnosis and management. Can Fam Physician. 2011 Feb;57(2):173-81. PMID: 21321168; PMCID: PMC3038811.
文中所有插图均来自参考文献

女性外阴色素性皮肤病

noreply@blogger.com (brainu) — Wed, 23 Oct 2024 18:48:00 +0800

大约每10名女性中就有1名在其一生中患有外阴色素性病变。鉴于色素性病变与黑色素瘤和外阴上皮内瘤样病变（VIN，原位鳞状细胞癌）相关风险，仔细评估外阴色素性病变至关重要。女性外阴色素性病变包括含有黑色素的病变以及不含黑色素的病变。

本文简要介绍女性常见外阴性皮肤病。

生理性色素沉着过度

外阴上可有不同程度的色素沉着，但可能与疾病有关（图1）。

图 1：外阴生理性色素沉着，其特征是对称性色素沉着，小阴唇上最为明显，口唇和肛周也易常见。

生理性色素沉着最常见于深肤色的个体，好发于后联合，阴唇上方和肛周。大阴唇的毛发也常出现色素沉着。

股部内侧有时会出现均匀的色素沉着，远端逐渐过度为正常肤色，常对称分布，表面无鳞屑，皮肤纹理无变化，通常无主观症状。

生理性色素沉着会受激素变化的影响，如青春期和更年期，妊娠和避孕药的使用等。

另一方面色素沉着也可能是病理性的，如先天性肾上腺增生、阿狄森病或库欣病可导致外观相似的色素沉着。

炎症后色素沉着过度

所有类型皮肤人群所有部位均可发生炎症后色素沉着（Postinflammatory hyperpigmentation，PIH），外阴也可发生 PIH，有色人种尤为明显（图2）。

图 2：炎症后色素沉

炎症后色素沉着最常见于损伤或皮肤病后，临床上表现为颜色不一的斑疹，可不对称分布。通常无主观症状。

硬皮病和扁平苔藓是相对常见的炎症性皮肤病，有时会产生明显的炎症后色素沉着。固定性药物疹和多形红斑，特别容易造成炎症后基底膜损伤的色素沉着过度，导致黑色素释放到真皮。

如果炎症后色素沉着表现不典型，或颜色不均一，注意行病理检查排除黑素瘤。

炎症后色素沉着通常不需治疗，可自行消退。如果无法消退，氢醌可能有效，但它会去除表皮色素而不是皮肤色素，而且有刺激性。

黑棘皮病

黑棘皮病好发于颈部、腋窝和腹股沟褶皱处，但外阴也可发生黑棘皮病，其表现与身体其他部位相似，表现为为鹅绒样灰褐色斑（图3）。

图3：外阴黑棘皮病

黑棘皮病常与糖尿病、肥胖和一些药物，如烟酸和泼尼松等因素有关。当然少数情况是副肿瘤性的，与癌症有关，最常见的是腺癌。副肿瘤性的黑棘皮病患者通常发生体重消瘦，且皮损并非发生于典型的皱折部位。

有研究发现56%的女性患有黑棘皮病。尽管发现涉及不同的身体部位，如腋窝、颈背、乳房和大腿内侧，但有趣的是，多数女性存在外阴黑棘皮病。

脂溢性角化病

脂溢性角化病（SK）是常见的表皮细胞良性肿瘤，老年人常见，好发于面部、手背，当然躯干也可累及，部分患者外生殖器亦可发生（图4）。

图4：外阴脂溢性角化

脂溢性角化临床上表现为褐色的扁平丘疹，有油腻感。但是因为外生死器经常摩擦，可能临床表现不典型，角化可能不明显。

临床上需与色素痣、色素性尖锐湿疣和 VIN 相鉴别。皮肤镜有助于诊断，皮肤镜下脂溢性角化表现为多发性粉刺状开口，无色素网络。但是外阴脂溢性角化因为摩擦缘故，可能皮肤镜下缺少粉刺样开口表现。

治疗以物理治疗为主，如冷冻、激光、微波等，不典型者可手术切除并行病理检查。

色素性尖锐湿疣

尖锐湿疣或生殖器病毒疣是 HPV 感染引起（图5）。

图5：色素性病毒疣

临床表现形态各异，可呈乳头状瘤、疣状、肉质丘疹和平顶状。大多数疣是皮肤颜色的，但有些疣可出现色素沉着，尤其是深肤色人群。

色素性尖锐湿疣需与鲍温样丘疹病相区别，有时需行病理检查以资区分。

外阴黑变病/雀斑样痣

育龄妇女中大约68%的色素性外阴病变是雀斑样痣。外阴黑变病或雀斑样痣病表现为多个无症状大小不一、不对称的斑点，棕褐色或黑色、边界不规则、单个病变内的颜色可有变化（图6）。这种颜色不均一是区别于其他外阴病变的重要因素。

图6：外阴黑变病，有时难与黑素瘤相鉴别，需病理检查

可发生在整个外阴，包括小阴唇和内侧大阴唇、尿道口和会阴。外阴黑变病可作为炎症后色素沉着过度发生，如硬化性苔藓患者。

尽管外阴黑变病的诊断在很大程度需通过活检，但皮肤镜也有诊断作用。皮肤镜下外阴黑变病可表现出不同的模式，如无结构、平行和网状或环状模式，与黑色素瘤的皮肤镜特征不同。当然需要更多的研究来区分黑色素瘤和黑变病。

外阴黑变病一般不会恶变为恶性肿瘤，但是尚无研究证实此观点。相关研究发现外阴黑变病患者的黑色素瘤或鳞状细胞癌发病率无明显增加，有个案报道黑色素瘤患者中有一例生殖器黑变病。此外，外阴黑变症与硬化性苔藓有关，硬化性苔藓和黑色素瘤之间可能存在关联。因此，需定期随访这些患者，特别是如果他们同时患有硬化性苔藓。

以雀斑样痣为特征的遗传性皮肤病

有几种遗传性皮肤病表现出生殖器和生殖器外粘膜色素沉着，表现出雀斑样痣的组织学变化作为特征。这些雀斑通常由多个小而暗的斑点组成，这些斑点可能出现在粘膜、变性粘膜和附近的角质化皮肤。

Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征是常染色体显性遗传疾病，累及大头畸形、生殖器雀斑和肠道息肉的三联征。生殖器雀斑组织学上表现为表皮增生，基底层色素沉着增加，黑素细胞数量与正常相比略有增加。
LAMB综合征是一种心脏皮肤综合征，表现为心房粘液瘤、皮肤和生殖器黏膜中的黑痣和蓝痣，以及皮肤和舌头上的丘疹和真皮结节。
Laugier-Hunziker 综合征涉及口腔和生殖器黏膜的获得性色素沉着过度（良性到恶性），可能包括纵向黑色素沉着。
Beare-Stevenson cutis gyrate 综合征是一种罕见的遗传性疾病，其特征是颅缝早闭、回状皮肤和可能生殖器皮肤的黑棘皮病。
Dowling-Degos 病是一种罕见的遗传性疾病，其特征是屈侧网状色素沉着过度，生殖器上可能存在色素斑。
LEOPARD 或多发性雀斑综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为高血压、感音性耳聋和心脏异常。
Carney综合征或NAME综合征的特征是皮质醇增多症、粘膜皮肤雀斑和非内分泌和内分泌肿瘤，如粘液瘤。
Peutz-Jeghers 综合征是一种常染色体显性疾病，其特征是肠错构瘤息肉和粘膜皮肤黑斑，癌症的风险增加。

色素痣

色素痣是黑素细胞的良性增殖。大约23%育龄妇女的色素性外阴病变是色素痣，大约2%的女性患有外阴色素痣。

临床表现为扁平的（交界痣）或圆顶状的（复合痣或皮内痣）。颜色从棕褐色到深棕色不等，少有蓝色。边界清晰规则，整个病变的颜色均匀，一般7毫米以下（图7）。

图 7：外阴色素痣

偏离上述特征的痣需要活检，可能是发育不良痣，其存在会增加患皮肤黑色素瘤的风险。发育异常痣的肉眼和显微镜表现介于普通痣和黑色素瘤之间。外阴非典型痣建议手术切除。

外阴上的痣有时很难与脂溢性角化病、色素疣和色素性VIN区分开来，皮肤镜和/或活检有助于区分这些病变。几乎所有的痣都是后天形成的，但罕见的先天性痣可能更大，患恶性肿瘤的风险更大。

早期的医学文献描述了与身体其他部位的痣相比，外阴痣具有癌前病变的特点。然而，绝大多数外阴痣在组织学上是交界痣。少数不寻常的外阴痣发生在绝经前妇女中，其特征是交界性黑素细胞巢增大。Gleason及其同事的研究26报告了45例经切除的单个痣在3.5年后复发，11.5年后没有复发，这表明这些色素痣不是恶性的。

一些临床医生建议切除硬化性苔藓内发现的任何痣。尽管这些痣具有良性特征，但在组织学上可能与黑色素瘤相似。理想情况下，在切除良性痣之前，应控制硬化性苔藓。

黑素瘤

只有约3%黑素瘤累及生殖器；然而，8%至10%的生殖器恶性肿瘤是黑素瘤，使其成为仅次于鳞状细胞癌的第二大外阴恶性肿瘤。肤色浅患者风险最大；然而，应该指出的是，不同种族之间生殖器黑素瘤的发病率不如其他皮肤黑素瘤明显。外阴黑素瘤和黑素瘤总体发病率比为3.14:1.00，阴道黑色瘤为1.02:1.00，远低于皮肤非生殖器黑素瘤。

遗传因素，如黑素瘤家族史或遗传性发育异常痣综合征，在外阴黑素癌的发展中似乎比紫外线照射更重要。诊断时的外阴黑素瘤往往很大，有红色、白色、蓝色或黑色，颜色不规则，边界不对称和不清晰，7毫米以上

最常见于50岁或以上女性的大阴唇，可以是扁平的或结节状。淡肤色的皮肤类型中，至少有四分之一的病例是无色素性的，这是外阴黑素瘤不同于身体其他部位的黑素瘤的特点。

外阴黑素瘤通常会出现症状，有可触及的肿块、疼痛、瘙痒或出血，或者他们注意到病变扩大。大多数外阴黑素瘤是生殖器粘膜表面上的粘膜雀斑样痣亚型，但这些也可能是浅表扩散或结节性的，尤其是在皮肤上。粘膜雀斑样黑素瘤亚型的外阴黑色素瘤多是原发，而不是像皮肤非生殖器黑素瘤中常见的那样与先前的痣有关。

如怀疑黑素瘤，理想的做法是切除1至2毫米边缘的活检，不建议环钻活检。当初步活检不确定但发现异型性时，应咨询专业病理学家。

黑素瘤的分期以 Breslow 厚度为最重要的生存预测指标。由于外阴黑素瘤在表现时往往更晚期，因此表现时的Breslow 厚度为2-3毫米。一项对SEER病例的大型回顾研究发现，大多数外阴黑素瘤发生在白人女性中（90%），其中61%是局部疾病，9%有淋巴结转移，只有6%有远处转移。局部疾病患者的五年生存率为75.5%，区域性转移患者为38.7%，远处转移患者为22.1%。年轻女性和无淋巴转移的女性生存率最高。

治疗主要是手术。扩切1至2厘米与根治性外阴切除术具有相似的生存率，对厚度超过1毫米的肿瘤进行腹股沟淋巴结清扫术或前哨淋巴结活检。前哨淋巴结活组织检查在实践中有时是有用。最近一项针对无腹股沟淋巴结肿大的外阴黑色瘤患者的小型研究表明，Breslow 厚度本身并不能预测淋巴结转移的存在，前哨淋巴结活检可能有助于指导哪些患者应推荐根治性淋巴结切除术。

外阴上皮内瘤变

外阴上皮内瘤变（VIN）有两种主要的临床类型：一种主要是发生在年轻女性中的多灶性HPV相关疾病，另一种是发生在老年女性中的单灶性HPV无关疾病。

HPV相关的VIN与高危HPV类型有关，最常见的是HPV-16、18和31型。风险因素包括吸烟、多个性伴侣和免疫抑制，如HIV感染。多灶性VIN或鲍温样丘疹病与HPV有关，通常表现为色素沉着过度、扁平丘疹或边缘明显的斑块（图8）。好发于前庭和小阴唇外侧。

图8：外阴上皮内瘤变

有时难与寻常的生殖器疣、脂溢性角化和色素痣区别，诊断基于临床和组织病理学。

VIN通常不经治疗可能发展为浸润性外阴癌的风险。然而，一项针对几乎完全非白人太平洋岛民的小型研究显示，30岁以下患有多灶性色素沉着病变的女性，其中许多是吸烟者并有症状，疣状/基底样VIN会自发消退。

典型的治疗方式有手术、冷冻治疗和二氧化碳激光切除或汽化。对于较大的病变，咪喹莫特已成为一种常用的治疗方法，但尚未获得美国食品和药物管理局的批准。5-氟尿嘧啶（5-FU）乳膏，局部5-氨基酮戊酸基光动力疗法也是一种选择。

鳞状细胞癌

鳞状细胞癌（SCC）构成是最常见的外阴恶性肿瘤数。999年到2004年，美国所有女性的外阴癌症发病率为1.7/10万。黑人女性中，癌症发病率每年上升约3%，但在其他种族和族裔群体中保持稳定。50岁以上的白人女性的SCC发病率最高。风险因素包括老年女性的长期炎症（如硬化性地衣和扁平苔藓）和年轻女性的HPV相关疾病。大约60%的外阴鳞状细胞癌病例与硬化性苔藓有关，未经治疗的硬化性苔藓有3%至5%的鳞状细胞癌风险。HPV阳性SCC的风险因素包括吸烟、饮酒和宫颈发育不良。疾病或药物引起的免疫抑制显著增加了所有类型VIN中侵袭性SCC的风险。

目前，大约一半的侵袭性鳞状细胞癌病例有症状，特别是瘙痒。对不同形态的病变进行多次活检可以提高SCC的检测率。

SCC主要有3种类型。其中两种与HPV有关：经典的鲍温型，最常见的表现为角化病、疣状结节或肿块；疣状癌（Buschke Low-enstein肿瘤），表现为大的花椰菜状病变，很少转移，但具有局部侵袭性。第三种类型的鳞状细胞癌是非HPV相关的角化或分化型鳞状细胞癌，表现为结痂样病变。这种类型最常见于长期炎症，如硬化性苔藓或扁平苔藓。

五年生存率从20%-100%不等。与黑素瘤不同，肿瘤深度而非厚度是预测预后和指导治疗的主要组织学特征。

主要的治疗方式是手术，仅对晚期病例保留根治性外阴切除术。或者，对于那些不适合手术的人，可以使用化疗和放疗。前哨淋巴结活检与股腹股沟淋巴结清扫分期相比，发病率降低，假阴性率约为2%；然而，这两种方法在实践中仍在使用。

色素性基底细胞癌

基底细胞癌（BCC）是一种低级别肿瘤，由于罕见转移，通常被归类为上皮瘤而不是癌。这种肿瘤通常是粉红色或肉色的，有珍珠般的半透明光泽；然而，它偶尔会着色，有时会呈现不规则的棕色和黑色。

外阴基底细胞癌并不常见，约占原发性外阴癌的5%。基底细胞癌可表现为结节、息肉、溃疡或色素沉着过度或色素沉着不足的平坦区域。这些最终会扩大并最终溃疡。

生殖器的BCC通常需要活检来诊断。尽管转移不是一个问题，但在英国的一项外阴基底细胞癌研究中，高达10%可复发，几乎从未致命。

其他

还有其他各种外阴病变，肉眼可能会出现色素沉着，但不含黑色素。使用放大镜可以帮助将这些与真正的色素性病变区分开来。

血管角化瘤是一种良性、常见的血管瘤，通常是多发性和家族性的（图9），表现为通常在有毛发的外阴皮肤上发现的小而光滑的丘疹，随着年龄的增长而增加。它们的颜色从红色到紫色不等，深到看起来是黑色的，单独存在时，这些可以模仿结节性黑色素瘤，因此需要活检。电灼可以进行，但会出现新的病变。

图9：血管角皮瘤

与血管角皮瘤一样，生殖器上的卡波济氏肉瘤可能因血管通道或含铁血黄素而呈紫色或黑色，尤其是在非洲人群；然而，几乎总是在感染艾滋病毒的同性恋男性中报告，而不是在女性中。

紫癜或皮肤出血表现为界限分明的暗红色或紫色斑块，通常无水疱（图10）。孤立性外阴紫癜在活动性、脆弱的外阴硬化性苔藓中最为常见。

图10：外阴紫癜

诊断工具

皮肤活检有时对于区分良性和恶性肿瘤至关重要。对于任何潜在的黑素瘤，应切除活检，以方便诊断和测量厚度。

皮肤镜检查在评估未变形粘膜上的色素性病变方面是一种有用的诊断工具。

小结

外阴色素性疾病多是良性的，如果无法确定诊断，建议活检。

皮肤镜也是一种有用的诊断工具，但是需要有经验的医师。

via：Rock B. Pigmented lesions of the vulva. Dermatol Clin. 1992 Apr;10(2):361-70. PMID: 1606765.

龟头包皮炎诊治中国专家共识-2024

noreply@blogger.com (brainu) — Fri, 18 Oct 2024 09:23:00 +0800

欧洲包皮龟头炎治疗指南将BP（Balanoposthitis）定义为感染（例如念珠菌）、皮肤病（例如硬化性苔藓）或癌前病变（例如鲍文氏病）引起的疾病。龟头和包皮受累，因此使用「包皮龟头炎」一词。

分类

此前，BP被分为感染性龟头炎、干燥性闭塞性龟头炎、浆细胞龟头炎、非特异性龟头炎和环状龟头炎。虽然感染是龟头炎的常见原因，但相当多的BP病例还涉及非感染性炎症性疾病，为了强调考虑非感染性原因的重要性。

建议：中国专家建议将包皮龟头炎为感染性和非感染性两类。感染性 BP 是由真菌和细菌等病原体引起的，非感染性 BP 是无明显感染因素引起的BP。

微生物感染

一项包含 478 名 BP 队列研究发现，念珠菌定植率为 26.2%，念珠菌性龟头炎患病率为 18%。 BP 患者中涉及了马拉色菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和链球菌等细菌。在 BP 病例中还观察到革兰氏阳性球菌、真菌和支原体。 37% 的 BP 患者存在生殖支原体，而沙眼衣原体和解脲脲原体则无相关性。

建议：BP 微生物感染很常见，常见的微生物有革兰氏阳性球菌（金黄色葡萄球菌、B 族链球菌、链球菌和沃氏链球菌）和真菌（白色念珠菌和马拉色菌）。偶有生殖支原体和厌氧菌感染。

与性行为的关系

建议：BP 虽不是性传播疾病（STD），但可以通过性接触传播，其中念珠菌感染是主要原因。建议患者及其性伴进行真菌检测，并且在抗真菌治疗期间避免性活动。

诱发和加重因素

糖尿病是包皮龟头炎的风险因素。包皮环切术可以预防 BP。抗生素过度使用、免疫抑制剂和糖皮质激素会增加机会性感染和 BP 风险。

建议：BP 危险因素有糖尿病、包皮过长和免疫缺陷。常伴念珠菌感染。卫生条件差、过度清洁和使用刺激物可能会导致 BP 发病率增加。

诊断标准

英国指南建议对持续性或不确定性龟头炎进行活检。活检对于排除癌前病变也至关重要。有时需行细菌培养确定感染菌。

建议：BP 诊断依赖于临床表现并排除特定的皮肤疾病，并行培养排除感染原因。

排除其他疾病

皮肤镜检查可区分 BP 与银屑病、增殖性红斑和浆细胞龟头炎，皮肤 CT 可区分 BP 与银屑病、硬化性苔藓和其他常见的炎性龟头炎。对于临床特征不明确、疗效不佳或怀疑肿瘤的情况，强烈建议进行组织病理学检查。镜检和培养可有效识别特定的感染。

建议：皮肤镜检查、皮肤 CT 和病理有助于鉴别诊断。镜检和培养有助于排除感染。如果存在生殖器溃疡，需排除疱疹、梅毒和淋病。

疾病严重程度评估

尚无有效的 BP 严重程度测量方法。Li等人推荐的4分制虽然缺乏严格的验证并且需要进一步的研究，但专家们一致认为它可对该疾病程度评估。

建议：推荐采用Li等人的4分制。该量表有八个项目，分数范围为 0 至 24，数值越高表示严重程度越高。

治疗原则

避免过度清洗，避免滥用药，注意个人卫生。

建议良好的人个卫生习惯、轻柔清洗；包皮过长的复发性包皮龟头炎建议包皮环切术；性伴同治；修复皮肤屏障修复，酌情使用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂。

抗真菌治疗

局部抗真菌药物有 2% 酮康唑、1% 盐酸布替萘芬、1% 克霉唑、氯碘羟喹（每天两次，持续 1-2 周）、1% 联苯苄唑、1% 卢立康唑（每天一次，持续 1-2 周）和派瑞松（每天两次，持续 14 天）。

无效病例可口服抗真菌药物：氟康唑（150 mg 单次）、伊曲康唑（200 mg，每日一次，持续 5 天）和特比萘芬（250 mg，每日一次，持续 1-2 周）。

抗菌治疗

外用抗生素药物有红霉素、莫匹罗星（每日两次）和 2% 夫西地酸（每日三次），持续 7-14 天。

严重/难治性病例可能需要口服抗生素，例如磷霉素氨丁三醇（3 g，每日一次，持续 3 天）或红霉素（500 mg，每日一次，持续 1 周）。厌氧菌感染可外用0.75%甲硝唑，重症病例可口服甲硝唑400-500mg（每天两次，持续1周）。

抗菌和抗真菌联合疗法

对于患有糖尿病等基础疾病的个体，建议对难治性血压进行联合抗菌和抗真菌局部治疗。

via：Zhang L. Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of balanoposthitis. Chin Med J (Engl). 2024 Jul 5;137(13):1519-1521

2022年欧洲包皮龟头炎治疗指南

noreply@blogger.com (brainu) — Mon, 30 Sep 2024 20:38:00 +0800

本指南是对2014年版欧洲包皮龟头炎管理指南的更新。本指南的主要目的是帮助识别阴茎皮肤病的症状、体征和并发症，并为此类疾病提供诊断治疗建议。

本指南的主要目的是帮助识别阴茎皮肤病的症状、体征和并发症，并提供治疗和管理建议，但并不是对所有形式的龟头炎治疗的全面综述。本指南重点关注以下疾病：念珠菌性龟头炎、厌氧菌感染、需氧菌感染、硬化性苔藓、龟头扁平苔藓、龟头银屑病、环状龟头炎、脂溢性皮炎、刺激性/过敏性湿疹、固定性药疹、阴茎癌前病变和阴茎恶性肿瘤等。

病因

包皮龟头炎是指累及包皮龟头的炎症。它包括一组不同的疾病，这些疾病具有相似的临床表现（见表1）。包皮环切术后龟头炎并不常见，在许多情况下，包皮功能障碍是病因或促成因素（表1）。

一般诊疗

临床特征

症状和体征因病因而异，具体情况将单独详细介绍。

诊断

包皮龟头炎有时需活检以排除癌前病变。

以下方面有助于诊断。

性病史
根据性史和临床表现，需排除艾滋病在内的其他性传播疾病：

HSV核酸检测
如果有溃疡，需排除梅毒。或者检查梅毒血清学，阴性 3 个月后重复检测
如果是环状龟头炎，需排除沙眼衣原体感染和非特异性尿道炎

真菌检测和细菌培养有助于排除念珠菌感染和一般细菌感染
尿葡萄糖检测有助于诊断念珠菌感染
皮肤病和疑似过敏疾病
如果不确定或治疗效果不佳可行活检

治疗

治疗的目的是尽量减少性功能障碍，尽量减少排尿功能障碍，排除阴茎癌症，治疗癌前病变，控制性传播疾病。包皮龟头炎的易感因素有卫生条件差、过度清洗、包皮过长或包茎缩，以及糖尿病等一些疾病。

良好的个人卫生，每天清洗，避免刺激性物质（如肥皂），并保持龟头干燥有助于治疗。

一般治疗

出现炎症时避免使用肥皂，
如果外用药膏，需告知患者有将有避孕套失效的风险
耐心解释

感染性龟头炎

感染性包皮龟头炎比较常见，但是临床上症状不易区分。常见的感染致病菌有病毒，如人乳头瘤病毒（HPV）和单纯疱疹病毒（HSV），真菌感染，如念珠菌感染，以及细菌感染，如葡萄球菌、链球菌。无症状携带者感染人类免疫缺陷病毒（HIV）感染增大。据报道，其他性传播感染也会导致龟头炎，如梅毒、沙眼衣原体（见环状龟头炎），毛滴虫等。

念珠菌性龟头炎（占比<20%）

临床表现

体征：伴疼痛和/或瘙痒的红斑
症状：点状红斑，可及小丘疹，或干燥暗红色区域，有光泽

老年人和糖尿病是发病风险因素。

诊断

真菌培养——阳性也不能完全说明念珠菌是致病因素，但提示可能有他潜在皮肤病的机会感染
尿液葡萄糖
如果症状很重或治疗效果不佳，建议排除艾滋病毒或其他抑制状态
许多皮肤科医生认为，念珠菌感染即使在艾滋病毒感染也比较罕见，因此需排除潜在的皮肤病，如糖尿病

治疗

推荐方案

1%克霉唑乳膏，每日两次，连续7-14天。
如果症状严重，可口服氟康唑150mg

替代方案

2%咪康唑乳膏
如果怀疑咪唑类药物耐药或过敏，可使用 10万单位/g 的制霉菌素乳膏
如果炎症明显，可局部外用1%氢化可的松软膏
尽管严重念珠菌感染的耐药性报告有所增加，但无证据表明适用于念珠菌性龟头炎

性伴治疗

性伴不需要常规治疗（表2）。

随访

除非症状和体征特别严重或怀疑存在潜在问题，否则不需要随访。

厌氧菌感染

临床表现

体征：有恶臭和分泌物，严重时伴腹股沟淋巴结肿胀和疼痛
症状：包皮水肿、表面糜烂；有时症状可能较轻

诊断

一般可以根据临床表现进行诊断
包皮分泌物培养可以排除其他细菌感染
需排除滴虫感染
出现溃疡需排除疱疹感染

治疗

保持局部卫生
复发或包茎时可能需要包皮环切术

推荐方案

甲硝唑400-500 mg，每日两次×1周

替代方案

阿莫西林克拉维酸钾 250/125mg，每日三次×1周

需氧菌感染

金葡菌和链球菌属是常见的需氧菌感染，有时可能存在双重感染。A组链球菌还可能通过性接触传播。

临床表现

常有红斑和水肿

诊断

临床表现
细菌培养

治疗

轻者局部外用抗生素软膏，重者需系统应用敏感抗生素。

推荐治疗

严重病例在等待培养结果时可能需要系统使用抗生素，如青霉素治疗10天

替代治疗

口服抗生素取决于药敏结果
莫匹罗星软膏外用，每天2-3次，持续7-10天
丁酸氯倍他松与制霉菌素或土霉素复合制剂，每天一次或两次，持续7-10天

性伴治疗

有病例报告表明，A组链球菌可能通过性交或口交传播

性传播感染

性病可导致包皮龟头炎，如梅毒，HPV感染，疱疹病毒感染，毛滴虫感染等，根据相应的治疗指南进行治疗。

硬化性苔藓

病因

硬化性苔藓可发生于任何年龄段，有人认为是自身免疫在发病机制中起作用，但是包皮过长导致尿液的慢性刺激也起到重要作用。肥胖、先天性和后天性解剖异常（尿道下裂）、穿孔和泌尿外科手术等都是诱发因素。

临床表现

体征

瘙痒、疼痛、皲裂、尿道口狭窄、排尿困难、排尿后微失禁或滴漏
部分可能无症状。

症状

典型表现为苔藓样（淡紫色）龟头炎，龟头上有白色斑块，通常累及包皮。可能会出现轻微炎症，也可能出现出血性水疱、紫癜，少有水疱和溃疡。
可导致尿道口狭窄。

并发症

包茎，嵌顿性包茎
尿道狭窄
阴茎上皮内瘤变
部分恶变可形成鳞状细胞癌。据报道风险范围为 0-12.5%。已明确阴茎癌，与硬化性地衣的相关性约为50%（其他50%与HPV相关）
生殖器外也可累及，并有相应症状
女性可发生肛周疾病，男性较少。

诊断

典型的临床特征
活组织检查：活检阴性不能排除硬化性苔藓，阳性不排除鳞状细胞癌或其他部位的上皮内瘤变。选择活检区域非常重要，建议选择角化过度、糜烂或红斑、新病变区域，如果病变广泛，可能需多次活检。单纯组织学诊断较困难，需要结合临床。

治疗

推荐治疗

避免使用香皂、肥皂、沐浴露等化学洗涤剂。避免接触尿液，可使用屏障制剂，如凡士林，减肥，去除生殖器配饰。
局部使用超强效激素，如丙酸氯倍他索）每天使用两次，持续一个月，然后停止使用，并重新屏障制剂。50%-60%的患者通过这种方式成功治疗。建议进行包皮环切术，不建议间歇性使用强效类固醇乳膏来维持病情缓解。一项针对儿童的双盲研究显示，局部使用糠酸莫米松有效，尤其是在早期无瘢痕形成的患儿。
应警告有病毒疣病史的患者使用强效类固醇乳膏可能导致病毒疣复发的风险。复发性生殖器单纯疱疹感染患者可考虑预防性使用阿昔洛韦。
应治疗继发性细菌或念珠菌感染

替代治疗

•局部钙调神经磷酸酶抑制剂有效的。初次使用局部可能有刺痛感，可以通过使用润肤剂减少刺激。
包皮环切术适用于局部药物治疗失败或需要每日持续局部治疗者
包茎和尿道狭窄可能需要手术治疗，如包皮环切术、病损切除术、龟头再造、尿道成形术和减肥手术。

随访

药物或手术治愈的患者，虽然复发的风险很低（尤其是在包皮环切术后），但可能仍会发生尿道疾病和肿瘤变化，因此他们应该密切随访。
如果出现症状或体征，应及时就诊。

扁平苔藓

病因

扁平苔藓是一种炎症性疾病，可累及皮肤、生殖器和口腔黏膜。更罕见的是，它会影响结膜和食管。这是一种发病机制尚不清楚的炎症性疾病，但人们认为它有免疫性疾病。与丙型肝炎的相关性存在争议。某些药物可能会导致扁平苔藓，最常见的是血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）、噻嗪类利尿剂和生物制剂。

临床表现

体征：常无症状，少有瘙痒和疼痛/性交痛。
症状：界限清楚的紫红色斑块，可累及龟头、包皮和阴茎，或者粘膜表面出现糜烂性或环状病变。
病史：与皮肤扁平苔藓相反，皮肤扁平苔藓往往在12-18个月后自行消退。龟头扁平苔藓通常是一种慢性疾病，缓解和加重交替可持续很长时间。

诊断

典型的临床表现：紫红色斑块，或身体其他部位扁平苔藓病变（如口腔黏膜上的韦翰纹）可提供诊断依据。
诊断不明者可行活检，龟头扁平苔藓少有癌变。

治疗

一般治疗

避免肥皂和沐浴露等刺激性物质
性交痛可使用润滑剂

推荐治疗

中度至超强效局部类固醇（如丙酸氯倍他索软膏）外用，

替代治疗

局部使用钙调神经磷酸酶抑制剂可能有效（每天两次使用吡咪克莫司或他克莫司）。
局部和口服环孢素可用于治疗糜烂性疾病
严重情况下，可能需要口服泼尼松龙或阿维A
包皮环切术：糜烂性扁平苔藓首选治疗

随访

非典型或持续性疾病应转诊给专业的皮肤科医生
如果症状发生变化，应建议患者联系医生

浆细胞性龟头炎

病因

病因不清，好发于40岁以上未割包皮患者。推测部分可能由尿液刺激引起。浆细胞性龟头炎通常是一种良性疾病。浆细胞性龟头炎诊断困难，难与其它龟头炎相区别，尤其是硬化性苔藓，以至于有人认为真正的浆细胞性龟头炎实际上可能很罕见，甚至根本不存在。

临床表现

体征：外观改变。少有带血迹的分泌物。很少有性交疼痛
症状：包头和包皮内侧境界清楚的橙红色斑，伴有对称分布多发性更红的斑点，类似「红辣椒点」。

诊断

龟头和包皮对称、界限分明、有光泽的红斑；但临床上很难与其他炎症和癌前病变区分，高度怀疑时可行活检
活组织检查：「阳性」活检结果不能证实诊断或排除肿瘤。如果特征不典型或治疗无效，应行阴茎活检。某些情况，即使是活组织检查也无法识别癌前疾病。如怀疑癌前病变，可重复活检。

治疗

推荐方案

保持局部清洁卫生
治疗潜伏皮肤病
包皮环切术：据报道可会导致病变自行消退
局部外用激素：可使用单纯激素软膏，或激素和抗生素复合制剂，如丁酸氯倍他松与制霉菌素和土霉素乳膏，每天一次或两次。
2%莫匹罗星软膏等抗生素乳膏，每日两次
局部外用钙调神经磷酸酶抑制剂可能有效（吡美莫司每天应用两次）
外用润肤剂保湿

替代方案

激光消融：有个案报道有效

随访

需定期随访，以评估疗效和诊断。

银屑病

临床表现

体征：疼痛或瘙痒。
症状：包皮环切者呈红色鳞状斑块。未割包皮的阴茎上的鳞屑脱落，呈红斑样皮损。

诊断

其他地方有银屑病可提供证据支持
单纯红斑无鳞屑时，这可能看起来与鲍温病、乳腺外佩吉特病和其他炎症性疾病等恶性前疾病相似，可能需要活检。

治疗

尽管在过去十年治疗银屑病的药物很多，但关于影响腹股沟和肛门生殖器区域的银屑病的局部和全身治疗的疗效和安全性，仍然缺乏高质量的证据。

推荐方案

中效激素，每天一次或两次，直至痊愈

替代方案

维生素 D 的衍生物每日两次
间歇性局部使用中效激素，含或不含钙泊三醇。由于存在皮肤萎缩和细菌双重感染的风险，不建议使用强效激素
部分小型研究显示局部钙调神经磷酸酶抑制剂有效，但不推荐一线治疗，未割包皮者应谨慎使用。

随访

治疗无效时应及时复诊。

环状龟头炎

病因

临床上可独立存在，也可为反应性关节炎的黏膜症状。据报道，环状龟头炎可能与艾滋病毒感染有关。

临床表现

临床表现为龟头及包皮发生红斑，逐渐扩大，呈环状或多环状，以后形成浅表溃疡面。包皮翻转不良者由于分泌物在局部积聚，常继发感染而使症状加重，这时失去其环状特征，而不易和浅表性包皮龟头炎区别。

可能合并反应性关节炎的其他症状，但也可能没有。

诊断

临床表现，反应性关节炎其他特征相关的临床表现
活检与脓疱性银屑病相似

治疗

进一步检查

性传播感染筛查。梅毒也会产生类似的特征。
检测 HLAB27，阳性结果可以帮助确认诊断，并提供有关相关疾病风险的重要信息，如尿道炎、胃肠道疾病和关节炎。

推荐方案

同「龟头银屑病」治疗
治疗潜在感染

性伴治疗

如果伴发性病，性伴需根据相应的性病治疗指南进行治疗。

随访

持续性症状性病变者需定期随访
性病按照相应的随访原则进行随访

湿疹

病因

症状可能与刺激有关，例如更频繁地用肥皂清洗生殖器，有特应性病史或接触局部药物。在少数情况下，可能与过敏有关，常见的过敏原通常存在于卫生用品中，例如防腐剂和香料。

它可能作为一种主要疾病出现，但如有原发性生殖器皮肤病的情况下，通常会作为一种次要表现出现。

临床表现

同湿疹，表现为红斑，偶有水肿。

诊断

斑贴试验：如果怀疑过敏，可行斑贴试验
活检：必要时进行活检
细菌培养和真菌培养：排除浅表感染。

治疗

一般治疗

避免刺激，尤其是肥皂
润肤剂

推荐方案

1%氢化可的松软膏外用一次或两次，直至症状缓解。

替代方案

严重病例，可能需要强效的激素，可能需要与抗真菌药和/或抗生素联合使用
钙调神经磷酸酶抑制剂（他克莫司/吡美莫司）

随访

一般不需要，但需要告知患者易复发。

脂溢性皮炎

病因

对马拉色菌（糠秕孢子菌）高度敏感。

临床表现

轻度瘙痒性红斑，鳞屑少见。

诊断

其他部位（鼻唇沟、头皮、耳朵、眉毛）的有脂溢性皮炎支持诊断。

治疗

缺少脂溢性龟头炎的研究证据，其他部位的脂溢性皮炎治疗的证据也多是低质量的研究证据。

推荐方案

轻中度类固醇和抗真菌复合乳膏

替代方案

口服特比萘芬可能有效
口服伊曲康唑
口服四环素

非特异性龟头炎

病因不清。

临床表现

无明显诱因出现非特异性红斑和瘙痒。

病程慢性者表现为复发、缓解或持续交替发作。

现缺少统一的诊断，对一系列局部和口服治疗反应不佳。

诊断

局部激素和抗真菌治疗无效
活检无特异性表现
排除潜在感染，如衣原体感染

治疗

包皮环切有效。

固定性药疹

病因：药物过敏。

临床表现

红斑、水疱、糜烂。愈合可能有色素沉着。

诊断

药物过敏史
临床表现
活检

治疗

停止致药物，甚至是可疑致敏药物
局部激素
严重者可系统使用激素

癌前病变

2016年，世界卫生组织提出了一种基于致癌途径和组织学（无论是HPV相关还是非HPV相关）的新分类，取代了之前基于临床特征的分类。它们与人乳头瘤病毒感染和/或硬化性苔藓密切相关。如果同时存在免疫功能不全，如未经治疗的艾滋病毒、器官移植患者或接受小分子（如硫唑嘌呤、环孢菌素、甲氨蝶呤和来氟脲）或生物免疫抑制剂治疗的患者，风险就会增加。鳞状细胞癌（SCC）表现为不对称、不规则的压痛或疼痛性溃疡或结节，可能与阴茎表皮内瘤变（Pre-malignant penile intraepithelial neoplasia，PeIN）和硬化性苔藓共存。

临床表现

大多数病变位于包皮（45%），其次是龟头（38%）和阴茎轴（3%）。

鲍温样丘疹病、鲍温病和增殖性红斑等术语仍然有用。它们描述了不同的临床表现，反映了进展为鳞状细胞癌（SCC）的不同风险，但属于临床PeIN的范围。所有患者都可能进展为鳞状细胞癌（SCC），但鲍温样丘疹病的风险（约1%）远低于鲍温病（约5%），增殖性红斑的风险最高（10%-40%）。

增殖性红斑

损害表现通常为单个境界清楚的鲜红或淡红斑，有的稍隆起，质地柔软或边缘发硬。

鲍温病

早期为淡红或暗红色丘疹和小斑片，一般无自觉症状，表面有少许鳞屑或结痂，逐渐扩大后则常融合成大小不一、形状不规则的斑块，直径可达10cm以上，呈圆形、多环形、匍匐形或不规则形，皮损表面平坦，以角化过度和结痂多见，可见白色和淡黄色鳞屑，或棕色、灰色厚的结痂。

鲍温样丘疹病

皮损为多个或单个丘疹，呈肉色、红褐色或黑色，其大小不等，直径2～10mm，呈圆形、椭圆形或不规则形，境界清楚，丘疹表面可光亮呈天鹅绒外观，或轻度角化呈疣状，皮损散在分布或群集排列成线状或环状，甚至可融合成斑块。

治疗

疑似阴茎癌症或癌前病变的患者最好由皮肤科和泌尿外科/男科专家联合治疗。

局部治疗

5%咪喹莫特
5%氟尿嘧啶乳膏
0.5%氟尿嘧啶/10%水杨酸复合软膏

手术治疗

手术切除，通常局部切除即可
莫氏手术
冷冻
光动力疗法
激光
包皮环切术
局部治疗无效，可考虑磨削

替代疗法

HPV疫苗
戒烟

随访

有复发的风险，且高达 1/3 的患者可能发展为鳞状细胞癌，建议定期随访。

其他皮肤疾病

有些其他皮肤病也会累及阴茎，如多形红斑、免疫大疱性疾病、乳房外佩吉特病等，注意鉴别和排除。

小结

简要治疗方案如下。

via: Edwards SK, Bunker CB, van der Snoek EM, van der Meijden WI. 2022 European guideline for the management of balanoposthitis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2023 Jun;37(6):1104-1117

皮肤切缘原则和指南

noreply@blogger.com (brainu) — Fri, 27 Sep 2024 17:01:00 +0800

皮肤活检通常用于临床诊断、切除病变并确定切缘是否足够。其中恶性病变最重要的预测和预后因素之一是切缘是否干净。本次综述的目的是深入了解皮肤活检标本的采集方法，重点是切缘的边界

简介

手术最重要的目标之一是确定切缘，从而确定手术切除是否足够。尤其是恶性肿瘤，切缘是否干净对于肿瘤的预后更为重要。

当切缘阳性时，局部复发的机会要高得多。切缘可以通过冰冻切片、细胞学或常规组织病理学来确定。

一般原则

组织材料应以适当的固定剂快速固定并转移到实验室。较大的标本最好在新鲜状态下进行肉眼观察，而较小组织可固定过夜。不同部位的标本应单独固定，如果无法单独固定，可使用不同颜色的缝线或墨水标记各个部位。

切缘概念

切缘阳性指切缘可查到肿瘤细胞，切缘阴性指切缘无肿瘤细胞。病理科医生经常使用的另一个模糊术语是「接近切缘」，这表示切缘附近（1－5mm范围）可看到肿瘤细胞。然而随着癌症个体化和精准治疗的发展，「接近切缘」此概念逐渐失去意义，病理医生应报道切缘阳性，并准确报告肿瘤细胞与切缘的距离。有专家指出，「接近切缘」不必重新扩大切除，除了增加患者的发病率之外，对预后没有多大用处。

大多数恶性肿瘤有两个组成部分，原发部位和转移部位。手术切除可以去除局部原发病灶，但是转移病灶多需要化疗或放疗等方式解。切缘阴性，肿瘤原发病灶复发的机率就小。因此许多外科医生更喜欢扩切。但并非是扩切的越大越好。更大的扩切并不能减少复发，相反，去除的组织较大会引起不良的重建结果。

皮肤活检类型

皮肤活检可以分为以下类型：切除、部分切除、环钻、刮除和平切。活检应包括表皮、真皮和/或皮下组织。偶尔也会有细针抽吸样本。切除术是为了诊断和治疗而完全切除病灶，部分切除是为了诊断而切除病灶的一部分。环钻是为了诊断目的钻取 2-6 毫米的组织。刮除是使用刮匙刮取组织碎片。平切是为了诊断或治疗水平切取组织。各种皮肤恶性病变的推荐切缘是不同的。黑色素瘤建议的最佳切除边缘（从黑色素瘤病灶的边缘开始）如下：原位黑色素瘤扩切5mm；厚度 <1 毫米的黑色素瘤扩切1cm ；厚度 1-4 毫米的黑色素瘤扩切2cm；4 毫米以上黑色素瘤扩切 2-5 cm。

鳞状细胞癌和基底细胞癌的推荐切缘如表1。

表1：皮肤癌推荐切缘
皮损	边界
恶性黑素瘤	原位：5mm
	pT1黑素瘤（厚度不足1mm）：1cm
	pT2黑素瘤（厚度1-2mm）：1-2cm
	pT3黑素瘤（厚度2-4mm）：1-2cm
	pT4黑素瘤（厚度4mm以上）：2cm
鳞状细胞癌	低风险：4mm
鳞状细胞癌	高风险：6mm
基底细胞癌	2cm以下的：3mm
基底细胞癌	2cm以上的：5-15mm

切缘类型

两种广泛使用的抽样裕度技术是：

剃光边缘（正面、切向边缘）：此处平行于切除平面截取一小段组织。当观察管状结构（食道、结肠等）或肿瘤远离切除端（> 2 cm）时使用。该方法的优点是可以采集更多数量的组织
放射状切缘：当切缘明显靠近肿瘤（<2cm）并且可以看到切缘与肿瘤之间的解剖关系时；径向边缘很有帮助。这里的缺点是组织采样的数量有限。

边距的处理

实验室通常获取带有两个标记边缘的样本。标本的前、后、外侧、内侧、上、下各面用彩色墨水涂色。可以使用画笔或一次性牙签进行着色。对于较大的标本，使用较粗的刷子；对于脆弱的组织，建议使用较细的刷子。在此步骤之后，重要的是通过风干（5-10 分钟）或使用吹风机将墨水完全干燥。后者尤其在天气潮湿时使用。此后，将组织放入面包中，并放入适量的福尔马林中进行固定和常规处理。建议每个实验室标准化用于绘制特定边缘的颜色，以便报告病理学家识别所看到的边缘图1a.

图1：(a) 用彩色墨水绘制的皮肤肿瘤表面 (b) 描绘病变范围的标本面包条

固定后，以“切片面包模式”拍摄连续切片。每2-3毫米应采样一次[图1b] 如果病变不明显可见，请提交整个标本。<10 毫米的样本也应进行粗略检查并完整提交。当病例为鳞状细胞癌或基底细胞癌时，应谨慎取样溃疡区域和最大厚度区域。

上墨所用材料

可用于上墨的选项有印度墨水、明胶、商业制备的纸巾制造系统、丙烯酸涂料。这些代理的优点和缺点在表2.

表2：不同着色剂在组织病理学中的比较

AJCP 建议在粗略检查之前标记所有边缘，最好由手术外科医生标记。多种颜色允许识别五个手术边缘，而不仅仅是三个、两个短轴边缘、两个长轴边缘，和深边距。对五个手术边缘的评估可以确定现有肿瘤的具体部位及其超出手术切除边缘的可能范围。与传统的缝合标记方法相比，这也提供了更优越的样本定向。当表面用各种彩色墨水明确标记时，样本的后期重建也更容易。

无论使用哪种方法，着墨应该是永久性的，不应干扰组织处理和染色程序，并且应该具有成本效益[图2a] 所选择的材料不应杂乱或渗漏到邻近区域。墨水最好出现在免疫组织化学程序中。

图2：(a) 基底细胞癌的显微照片。涂成绿色的基底没有肿瘤 ×100，H 和 E (b) 基底细胞癌的显微照片，全细胞角蛋白免疫阳性。IHC 切片上可见绿色墨水。插图显示含有多块组织的石蜡块，以不同颜色标记，用于识别×200，IHC

我们的实验室长期使用忠实的印度墨水。它是一种非常可靠、耐寒且廉价的染料。这种着色剂的问题在于，在给定的样本中只能对一个表面进行标记。最近测试了丙烯颜料的使用，发现这是一种极好的方法，因为不同的表面可以用不同的颜色进行标记，而且也具有成本效益。

我们实验室的丙烯酸涂料使用某些特定颜色（黑色、蓝色和绿色）时效果极佳，而某些颜色（红色、橙色和紫红色）则没有给出非常清晰的轮廓。发现黄色等颜色不适合使用[未发表的数据]。多个边距在一个块中进行处理，没有任何颜色失去其清晰度。当这些块用于免疫组织化学染色时，颜色经受住了该过程并在显微镜下显示明亮。根据我们的经验，当我们对丙烯酸颜色标记的切片进行免疫组织化学染色时，结果同样良好。从长远来看，整个过程被证明更加经济且耗时更少。与更昂贵的市售墨水相比，这种本土方法同样有效。

附件肿瘤的治疗方法

当切除标本是附件肿瘤时，需要评估解剖学标志、肿瘤与上面的皮肤、血管和神经的关系，以及涉及下面的骨骼和肌肉的情况。应注意尺寸，并检查切割表面是否有界限、坏死、纤维化或粘液样变化。应搜索并提交淋巴结。如果附件肿瘤较小，则应将边缘涂上不同的颜色并相应地进行粗略观察。最好将边缘与肿瘤一起取出（径向边缘），因为方向很容易理解。如果肿瘤距离较远，则剃除边缘是更好的选择。后者特别适合形态形式的基底细胞癌，其复发倾向较高，切除边缘可达 15 毫米。

结论

关于切除的恶性标本的手术边缘的正确且明确的报告对于案件的最终处理具有巨大影响。使用彩色染料标记边缘使评估过程更加准确。这也是提高实验室效率的一项经济有效且节省时间的措施。

来源：Ranjan R, Singh L, Arava SK, Singh MK. Margins in skin excision biopsies: principles and guidelines. Indian J Dermatol. 2014 Nov;59(6):567-70. doi: 10.4103/0019-5154.143514. PMID: 25484385; PMCID: PMC4248492.

瘙痒的外周机制

noreply@blogger.com (brainu) — Fri, 27 Sep 2024 16:58:00 +0800

瘙痒是最常见的皮肤症状，但是瘙痒的发病机制并不清楚。最近的进展不仅确定了神经元瘙痒感应电路，而且还揭示了皮肤和免疫细胞之间复杂的相互作用，这些细胞与神经元一起识别引起瘙痒的刺激物。本文介绍皮肤瘙痒的基本机制，以及相关最新研究发现。

瘙痒与疼痛类似，瘙痒是作为一种针对外界有害因素的进化而来的保护机制。疼痛会导致立即脱离危险，而瘙痒引起的抓挠会消除皮肤上的刺激物。过去认为瘙痒和疼痛是同一种反射和机制，瘙痒和疼痛感应神经通路有重叠部分，瘙痒只是疼痛感感应的低强度刺激。但现在认为瘙痒才是一种独立的感觉。

过去十年的研究结果清楚地表明，瘙痒并不纯粹是一种神经元现象，而是涉及皮肤、免疫细胞和神经，它们相互作用引起瘙痒。瘙痒感神经元拥有多种受体，可以在一定程度上直接检测外源性刺激物，但瘙痒通常是由表皮和免疫细胞引发的，并通过内源性瘙痒介质传递到感觉传入神经。

瘙痒的机制细胞和分子机制如图1。

图1：小鼠皮肤急性瘙痒检测示意图。过敏原和瘙痒剂通过三种主要机制诱发瘙痒：（i）某些外部瘙痒剂，例如氯喹或蛋白酶，直接通过其 MRGPR 受体激活瘙痒感应初级传入神经元。 (ii) 过敏原和其他致痒化合物分别通过 IgE 结合的 FcεR1 和 MRGPRB2 受体激活肥大细胞。激活的肥大细胞通过释放组胺、血清素、蛋白酶和 MRGPR 激动剂依次激活瘙痒敏感神经元。 (iii)致痒化合物还可以直接或间接激活角质形成细胞或诱发皮肤炎症。激活的角质形成细胞通过释放神经元激动剂或通过肥大细胞激活引起瘙痒。

5-HT：5-羟色胺； HTR：5-羟色胺受体； miR：microRNA； NP：nonpeptidergic，非肽能； Th：辅助T细胞。

图片来源：文末参考文献

神经元和非神经元瘙痒受体

瘙痒生物学是一个极其复杂的过程，但瘙痒检测和信号传导仅通过六个受体家族完成。其中许多受体首先发现于皮肤和免疫细胞，它们在感应刺激和免疫反应中发挥重要作用。

最早发现的瘙痒传导是组胺能信号，并且仍然是瘙痒的经典学说。现已知组胺受体 HRH1-4表达于多种组织。这些受体在先天性和获得性免疫中发挥着极其重要的作用，以高度分隔和剂量依赖性的方式介导趋化因子、细胞极化和细胞因子释放。肥大细胞在瘙痒时脱粒后会大量释放组胺，并通过神经元 HRH 激活直接产生瘙痒感。小鼠的HRH1 和 HRH4 由背根神经节 ( dorsal root ganglia，DRG) 神经元表达，位于两个瘙痒感知非肽能 (NP) 伤害感受器群。人类的组胺能瘙痒信号传导与小鼠有很多相似之处，不同的是 HRH1由初级感觉神经表达。

最近发现的MRGPR 受体家族是神经元瘙痒传感器的典型家族。现这些受体广泛用于检测外源性瘙痒原以及来自角质形成细胞 (KC) 和免疫细胞的内源性瘙痒介质，尤其是不依赖组胺的瘙痒通路。小鼠 MRGPR 约有 50 个受体家族，其中一半是假基因。许多 MRGPR 对 NP 伤害感受器表现出高度受限的表达。小鼠的 12 个 MRGPR 受体簇的基因缺失导致瘙痒缺陷，如对许多急性瘙痒原不敏感以及慢性瘙痒显着减弱。人类 MRGPR 家族已知只有 8 个成员。然而，人类 MRGPR 的功能范围非常保守，一些受体显示出两个或多个小鼠对应基因的功能。

血清素能（5-羟色胺，5-HT）信号传导构成第三个神经元瘙痒通路。皮肤血清素受体 (HTR) 由免疫细胞和感觉神经元表达，并以高度复杂、前后联系相关的方式调节免疫反应和感觉知觉。瘙痒时，HTR 由小鼠和人类 DRG 神经元表达，使用血清素会引起急性瘙痒。特别小鼠的 5-HT 由肥大细胞释放，并以低于组胺的剂量充当瘙痒剂。小鼠体内Htr7的基因缺失可以完全消除血清素能瘙痒并减轻多种类型的慢性瘙痒。

Toll 样受体 (TLR) 是模式识别受体，可检测病原体相关分子模式。小鼠已知 14 种 TLR，在 KC、免疫细胞和神经元中都有表达。其中四种受体 TLR3、TLR4、TLR5 和 TLR7 可介导小鼠瘙痒。此外，TLR3和TLR7的激活也可能导致瘙痒神经元兴奋性的长期增强，可能是通过转录机制，因为这些TLR的基因缺失会导致急性瘙痒敏感性减弱。然而，TLR 介导的瘙痒背后的确切机制尚不清楚。推测可能是直接激活神经元。

蛋白酶激活受体（Protease-activated receptors，PAR）可结合多种外源性和内源性蛋白酶，如肥大细胞衍生的类胰蛋白酶、糜酶和组织蛋白酶。这些受体表达于 KC、免疫细胞和神经元，现已知有 4 种受体，其中 PAR2 和 PAR4 与瘙痒起始有关。 PAR 激活是一个两步过程，涉及其 N 末端结合配体的蛋白水解裂解，然后由释放的配体进行自动激活。分别来自小鼠和人类 PAR2 的配体 SLIGRL-NH2 或 SLIGKV-NH2 也是小鼠 MRGPRC11 和人类 MRGPRX2 受体的有效激动剂。然而，PAR 引起瘙痒的机制存在一些争议。删除小鼠 MRGPR 簇会导致 PAR2 配体诱导的瘙痒完全消除，而删除 PAR2 受体并不会导致瘙痒反应明显减弱。此外，发现使用截短的 PAR2 特异性肽配体激活 PAR2 会引起疼痛而不是瘙痒，这些强烈表明 PAR2 配体通过 MRGPRS 间接诱导瘙痒。

与 2 型免疫反应相关的细胞因子及其受体在瘙痒调节中的作用越来越受到人们的认可。 TSLP 是 T 辅助细胞 (Th) 2 的主要激发者，据报道，其受体复合物 IL7Rα/TSLPR 由一小部分瘙痒敏感 DRG 神经元表达。皮肤高 TSLP 表达是特应性皮炎 (AD) 的标志性特征，TSLP 由 KC 释放以响应广泛的刺激，包括过敏和蛋白水解 PAR2 激活。据报道，小鼠中皮内注射 TSLP 会引起急性瘙痒，并且直接神经元 TSLPR 激活被认为是主要的致痒机制。

IL-33 是另一个重要的 KC 衍生的 Th2 反应启动子，其受体复合物 ST2/IL1RAP 同样由一组组胺敏感的 DRG 神经元表达。然而，IL-33 在瘙痒中的确切作用尚不清楚。IL-33 对于过敏性接触性皮炎 (ACD) 和干燥症等慢性瘙痒病症的发展很重要，但 IL-33 是一种弱神经元激动剂，不会在首次实验的小鼠中引起急性瘙痒。另外，据报道，IL-33 可刺激第 2 组先天淋巴细胞中脑啡肽的产生。脑啡肽原 A 的衍生物——牛肾上腺髓质 8-22——是一种有效的 MRGPR 激动剂。然而，直接的功能连接尚未得到证实。

2 型免疫细胞衍生的 IL（IL-4、IL-13 和 IL-31）及其受体在 AD 相关瘙痒中发挥着重要作用。人们已经知道这些细胞因子与 AD 的关系，但最近这些细胞因子也与瘙痒神经元的直接调节有关。小鼠的 IL-4和IL-13受体复合物IL-4Rα/IL-13Rα1 广泛表达于感知瘙痒的DRG神经元，这些神经元的敏感部分5-HT表达 IL-31受体复合物IL-31Rα/OSMRβ 。人类 DRG 也检测到上述受体。皮内注射 IL-31 会在小鼠中产生轻微的瘙痒，这些细胞因子可增强瘙痒神经元的兴奋性，从而增强组胺能和非组胺能瘙痒途径。中度至重度 AD 抗 IL-4 治疗可以明显减少瘙痒。现在，针对这些 IL 受体共享的下游信号通路的 Jak 抑制剂有很好的止痒潜力。

小鼠痒觉初级传入神经元的组织

目前的模型根据瘙痒感应初级传入神经的基因表达谱、生理特性和功能将其分为几个不同的群体。这些神经元群大多数是无髓鞘的小直径 C 纤维 DRG 或三叉神经节 (TG) 神经元，其外周轴突支配皮肤的浅层，通常终止为游离神经末梢，中央轴突与中枢神经系统神经元突触脊髓背角或三叉神经脊椎核的上层。小鼠 DRG 的无偏单细胞 RNA 测序研究将瘙痒感神经元聚集成三个广泛引用的 NP 传入群体：表达 MRGPRD 的 NP1 神经元、表达 MRGPRA3 的 NP2 神经元和表达生长抑素/脑钠肽 (NPPB) 的 NP3 神经元。NP 命名/分类源于其在胚胎发育后期缺乏 P 物质（SP）或降钙素基因相关肽（CGRP）表达。 NP 神经元表达神经肽，其中许多神经肽（例如 NPPB 或 GRP）在很大程度上是脊髓中瘙痒特异性的。

NP1 神经元首先被鉴定为检测点状机械疼痛的机械感受器。它是三个神经元簇中最大的一个，约占小鼠 DRG 和 TG 中初级传入神经的 20%。从那时起，这一人群就与健美补充剂 β-丙氨酸引起的急性瘙痒有关，β-丙氨酸直接激活MRGPRD受体以诱发非组胺能瘙痒。最近，这些神经元与 ACD 相关的瘙痒有关，尽管其机制仍不清楚。此外，NP1 神经元表达 IL-4Rα/IL-13Rα1 受体以及溶血磷脂酸受体 LPAR3 和 LPAR5，表明可能参与其他慢性瘙痒状况。

NP2 神经元可能是研究最好的瘙痒感知群体，广泛涉及组胺能和非组胺能急性瘙痒和慢性瘙痒。这些神经元主要负责通过 HRH1 受体检测组胺。此外，NP1神经元通过直接激活其MRGPRA3受体来检测抗疟药物氯喹，并通过其高度混杂的MRGPRC11受体对外源性和内源性瘙痒介质广泛敏感。此外，该人群经常患有慢性瘙痒症，包括干燥症和 AD，并且最近通过其 MRGPRA1 受体与胆汁淤积性瘙痒有关。与 NP1 神经元类似，NP2 神经元表达 IL-4Rα/IL-13Rα1 受体，并对 2 型免疫细胞衍生的 IL 敏感，但也可能通过 ST2 受体对 KC 衍生的 IL-33 敏感。

NP3 神经元广泛参与瘙痒检测，并通过 HRH4 和 IL-4Rα/IL-13Rα1 受体与 NP2 神经元共享一些功能重叠。然而，NP3 神经元具有相当多的独特功能。这些神经元通过 IL-31-Rα/OSMRβ 受体对 T4 淋巴细胞衍生的 IL-31 敏感，并主要负责通过其 HTR2 和 HTR7 受体检测血清素能瘙痒。最近，NP3 神经元进一步涉及两种独特的慢性瘙痒过程。据报道，该人群在过敏期间和小鼠 AD 模型中通过其 Av-β3 受体检测到 KC 衍生的骨膜素。这些神经元还通过其 CYSLTR2 受体对嗜碱性粒细胞衍生的半胱氨酰白三烯 (LTC 4 ) 敏感，并介导 AD 中的过敏性瘙痒发作。

除了 NP 神经元之外，另外两组初级传入神经也参与瘙痒检测。据报道，表达 IL7Rα/TSLPR 的 C 纤维和包含表达 TLR5 的 Aβ 低阈值机械感受器 (LTMR) 的神经丝子集分别介导 TSLP 瘙痒和机械瘙痒。然而，这些传入群体的特征并不明确，并且它们在瘙痒检测中的功能范围尚未完全确定。

瘙痒神经元解剖学的进化保护

应该指出的是，已知的瘙痒原感应受体的共定位在物种之间是可变的，甚至在啮齿动物之间也是如此。由于涉及人类或非人类灵长类感觉神经元的研究的局限性和技术困难，人类瘙痒传入的遗传和功能特征仍然很大程度上不完整。因此，尚不确定人类和小鼠瘙痒感知初级传入群体的组织是否具有高度的解剖学或遗传保守性。然而，迄今为止有限的可用证据支持这一观点，即这一过程在小鼠和人类之间是保存完好的。尽管存在一些显着差异，但人类感觉神经元中瘙痒相关受体的表达模式与在小鼠中观察到的基本相似。 MRGPR、HRH、HTR 和 IL4/13/31 受体由人类 DRG 表达，尽管这些受体在人类 DRG 群体中的确切分布仍不确定。此外，MRGPRD 和 MRGPRX1 表达可用于定义人类 DRG 中两个不同的 C 纤维神经元群体，其中后一组也对氯喹、MRGPRC11 激动剂和组胺敏感。这两个人类初级传入群体可以分别代表小鼠 NP1 和 NP2 神经元的功能同源。需要进一步的研究来证实情况是否如此。

尽管未知，人类和小鼠瘙痒原受体通常形成明显的同源对，并且在检测外源性瘙痒原的能力方面表现出显着的功能保守性。此外，小鼠和人类瘙痒病理学的临床特征高度相似。甚至许多慢性瘙痒性皮肤病的抗组胺药难治性在不同物种之间也是保守的。由于这些特征和基因突变体的广泛可用性，小鼠模型一直是研究急性瘙痒和涉及瘙痒的慢性病理学转化研究的理想选择。

神经元痒启动

尽管瘙痒通常由免疫细胞或表皮细胞引发，但所有外周内源性和外源性瘙痒信号，均由初级感觉神经元集中检测和传递。如上所述，小鼠 NP1 和 NP2 神经元分别通过其标志性 MRGPR 受体 MRGPRD 和 MRGPRA3 直接检测致痒剂 β-丙氨酸和氯喹。最近的研究表明，蜱防御素肽 IPDef1 和 IRDef2 以及尘螨半胱氨酸蛋白酶 Der p1 通过 MRGPRC11 受体直接激活 NP2 神经元。人类这些功能也通过 MRGPRD 和 MRGPRX1 受体发挥作用。

最近的两项研究独立表明 MRGPRX4 受体与神经源性胆汁淤积性瘙痒有关。增强的血清素能和 MRGPR 信号传导以及神经元 TGR5 受体激活已与胆汁淤积性瘙痒相关。这些新研究进一步表明，组胺敏感的瘙痒敏感DRG神经元表达的人类MRGPRX4受体可直接被胆红素和胆汁酸成分，特别是脱氧胆酸激活。胆红素被进一步证明可以激活小鼠 MRGPRA1 受体和 NP2 神经元；然而，脱氧胆酸的小鼠神经元受体仍然未知。第三项研究进一步表明上皮参与胆汁淤积性瘙痒，这将在本综述后面讨论。

机械性瘙痒检测

最近报道称，机械诱发的瘙痒，例如虫子在皮肤上行走或实验室小鼠冯弗雷毛发的轻微刺痒，是由表达 TLR5 的 Aβ LTMR 亚群介导的（图 2a ）——同一群体也可以直接检测鞭毛蛋白引起的急性瘙痒。这些神经元的沉默可以阻止其感受域内急性诱发的机械瘙痒，并消除组胺诱发的机械异动。有趣的是，小鼠中这些神经元或其突触后脊髓回路的沉默也减弱了一系列瘙痒性皮肤状况的机械异动和自发瘙痒，包括干燥症、ACD 和 AD 的丙酮：乙醚水 (AEW) 模型。然而，中枢神经系统中机械性瘙痒的神经门控的精确机制似乎相当复杂。矛盾的是，在其他情况下 Aβ LTMR 的丢失或沉默也被报道可以增强机械异动。此外，在衰老小鼠中，触敏默克尔细胞（与 Aβ LTMR 复合的众多触敏皮肤结构之一）的丧失与机械同种异动和运动过度增加相关。需要进行更多研究来进一步描述机械瘙痒机制以及中枢神经系统中机械和化学瘙痒处理回路的重叠。

图2：慢性瘙痒的机制。

( a ) 与年龄相关的触摸敏感默克尔细胞的丧失与机械运动亢进的增加有关。然而，检测机械性瘙痒的 TLR5 Aβ-LTMR 的缺失会导致机械性瘙痒敏感性的丧失和慢性瘙痒的减弱。 ( b ) 目前对 CTCL 瘙痒的理解是通过两个主要途径发生的。首先，肿瘤性T细胞释放的IL-31可以直接激活神经元瘙痒受体，而IL-4、IL-2和IL-6则增强瘙痒。 ( c ) 银屑病相关的瘙痒机制尚未完全了解。内源性瘙痒原，包括 IL-31、TSLP 以及肥大细胞衍生的 PGE2 和 ET1，都与此有关；而 NGF 和 2 型细胞因子可能通过增强神经元兴奋性进一步加剧瘙痒。 ( d ) AD 相关瘙痒主要是由 2 型细胞因子诱导的瘙痒神经元兴奋性和神经元的相互调节产生的。由免疫细胞和角质形成细胞释放的内源性瘙痒剂包括肽；蛋白酶；以及肥大细胞、嗜碱性粒细胞和 ILC2 衍生因子。 AD，特应性皮炎； CGRP，降钙素基因相关肽； CTCL，皮肤T细胞淋巴瘤； DC，树突状细胞； ILC，先天淋巴细胞； KLK，激肽释放酶； LC，朗格汉斯池； LTC 4 、白三烯C 4 ； NP，非肽能； SP，P物质； Th，T 助手； TLR，Toll 样受体。

图片来源：文末文献

瘙痒原检测的神经免疫和神经表皮机制

肥大细胞

虽然大多数类型的先天免疫细胞和 T 细胞都以某种方式参与瘙痒，但肥大细胞在瘙痒功能方面表现突出，并且与许多瘙痒性皮肤病有关。

肥大细胞-神经元复合体是哺乳动物物种中高度保守的瘙痒感应单元（图1 ）。肥大细胞与皮肤中的瘙痒感应传入密切相关，并且可能因其作为过敏性荨麻疹和过敏反应的主要介质的典型作用而闻名。在此过程中，过敏原穿过受损的皮肤屏障，并通过 FcεRI 受体结合的 IgE 抗体与肥大细胞结合。随后 IgE 的交联触发肥大细胞快速脱粒，并释放炎症汤，其中含有内源性瘙痒介质，包括组胺和 5-HT，以及新发现的内源性瘙痒介质，例如神经肽 FF、LTC 4和2型细胞因子。在小鼠中，这些内源性瘙痒原聚集在 NP2 和 NP3 神经元上，从而诱发瘙痒。

相反，小鼠肥大细胞对一系列神经肽做出反应，包括从伤害性和瘙痒性 DRG 神经元末梢释放的 SP 和 CGRP。在稳定状态下，这些神经肽促进肥大细胞与神经末梢的紧密结合；在过敏期间，这些肽可以触发肥大细胞对受影响皮肤的趋化性，并直接调节肥大细胞反应。在一个极端的例子中，一项研究报告说，NP2 瘙痒神经元中的 mGluR7 缺陷会破坏这些神经元中央末端的谷氨酸依赖性自分泌负反馈，导致过敏过程中肥大细胞依赖性瘙痒和过敏反应过度。

肥大细胞的作用不仅限于过敏性组胺能瘙痒。在小鼠中，仅通过化学遗传学或其表面受体（没有并发过敏或炎症）激活肥大细胞就足以诱导脱粒和随后的瘙痒。重要的是，肥大细胞表达鼠类 MRGPRB2 受体及其人类同源物 MRGPRX2。如前所述，许多 MRGPR 主要是神经元瘙痒传感器，而肥大细胞是少数具有 MRGPR 表达的非神经元组织之一。 MRGPRB2/X2受体的激活可以直接触发肥大细胞脱颗粒，导致非组胺能瘙痒、炎症和先天免疫反应。尽管这些受体在过去十年中才出现孤儿，但 MRGPRB2/X2 受体已被证明对内源性和外源性化学物质具有广泛的敏感性，包括许多神经肽和神经内分泌分泌蛋白。这些受体还直接介导药物引起的假过敏反应，包括由C48/80、阿曲库铵、万古霉素和多种喹诺酮类抗生素引起的假过敏反应。

最近，肥大细胞也被认为是 ACD 相关瘙痒的主要效应器。 ACD 通常被描述为朗格汉斯细胞和 T 细胞驱动的过程。然而，梅雄等人进一步报道，ACD 相关的瘙痒主要是肥大细胞依赖性过程。尽管 T 细胞衍生的 IL 无疑会重新排列受影响皮肤中的瘙痒感应环境，但 MRGPRB2 缺陷显着减轻了多种 ACD 小鼠模型的瘙痒。此外，作者的发现强烈表明 ACD 相关瘙痒是通过 KC 肥大细胞机制产生的。在炎症性皮肤条件下，KC 分泌 PAM9-20，以不依赖组胺和 IgE 的方式激活肥大细胞 MRGPRB2 受体。激活的肥大细胞反过来会激活 NP1，并在较小程度上激活 NP2 和 NP3 神经元，从而引起瘙痒。

T细胞

除肥大细胞外，皮肤 CD4 + T 细胞，尤其是 Th2 细胞，因其参与致痒过程而日益被认识到。然而，与肥大细胞相比，直接 T 细胞参与急性瘙痒检测或启动的例子很少，因为这些细胞是由先天免疫细胞招募的，并且在过敏原或病原体反应过程中到达相对较晚。相反，人们对 T 细胞在瘙痒中的功能有了更好的了解，因为它们在瘙痒感知微环境的慢性或功能失调重塑中发挥了作用。 T 细胞衍生的细胞因子整体参与皮肤炎症的发生和持续以及瘙痒神经元兴奋性的增强。这些影响在慢性瘙痒性炎症性皮肤病（例如牛皮癣和 AD）中最为明显，这将在后面的部分中更详细地讨论。

尽管如此，T 细胞具有产生瘙痒的能力。 T 细胞驱动的瘙痒的最佳例子可能是皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL)（图 2b ）。 CTCL 是一类非霍德金淋巴瘤，其特征是肿瘤性 T 细胞在皮肤中积聚。受影响皮肤的严重瘙痒通常与晚期疾病有关，通常无法通过类固醇或抗组胺药令人满意地缓解。 CTCL 相关瘙痒的病理生理学很复杂，目前尚未完全了解。先前对 CTCL 组织的研究通常报道了恶性细胞中的 Th2 样分泌谱，以及伴有瘙痒的 CTCL 患者受影响的表皮和血清中 Th2 衍生的细胞因子水平升高。此外，随着疾病进展，这种 Th2 极化更加突出。如前所述，Th2 衍生细胞因子的受体在所有三个 NP 痒感神经元群体中广泛表达。皮内注射 IL-31 通过 NP3 神经元急性诱导幼鼠瘙痒，而 IL-4 注射则急性增强组胺诱导的瘙痒。 IL-4和IL-31升高均与CTCL相关，血清IL-31水平与CTCL瘙痒严重程度直接相关。据报道，CTCL 患者的 IL-2 和 IL-6 也升高，并且可能通过不太直接的机制进一步导致瘙痒。

最近，一项研究报道了 T 细胞衍生的 microRNA (miR) 参与小鼠 CTCL 慢性瘙痒模型。在瘙痒生物学中，瞬时受体电位通道主要是指其作为上游 GPCR 的信号转导通道的作用。例如，TRPV1 通道对于 HRH 信号传播至关重要，而 TRPA1 通道对于多个 MRGPR 是必需的。大多数这些通道是温度敏感的和配体门控的，并且由于它们作为非选择性阳离子通道的功能，在打开时可以直接在神经元中产生膜去极化。在前面提到的研究中，作者报道了CTCL肿瘤分泌的miR-711直接激活神经元TRPA1通道，推测是通过NP2神经元，从而产生瘙痒。此外，作者报告说，抑制这种miR 、TRPA1 拮抗作用或使用阻断肽都可以急性缓解 CTCL 小鼠模型中的慢性瘙痒。

角质形成细胞

除了免疫细胞之外，KC 还对一系列外部和内源性刺激做出反应。激活后，这些细胞释放急性内源性瘙痒介质以及重塑瘙痒感知环境的炎症和神经营养因子。 mucunain（牛树篱）和 Der p1（尘螨）等蛋白酶可以直接裂解 KC PAR2 受体，导致内源性瘙痒介质（如 SLIGRL-NH2/SLIGKV-NH2）和细胞外基质蛋白骨膜素的释放。反过来，这些化合物分别激活神经元瘙痒受体 MRGPRC11/X1 (NP2) 和 Av-β3 整合素受体 (NP3) 。 KC TLR 激活可能以类似的方式引起瘙痒。除了外源性刺激物之外，KC 还对来自邻近 KC 的一系列炎症信号以及来自免疫细胞的细胞因子和蛋白酶做出反应，以类似的方式产生瘙痒。

此外，KC 及其 TRPV4 通道对于干燥症相关瘙痒的发生至关重要。 TRPV4 由低渗透压激活。与此一致的是，据报道，KC 中的 TRPV4 缺陷可显着减轻小鼠 AEW 诱导的干燥症模型中的慢性瘙痒，该模型会破坏丙酮和乙醚的脂质屏障，并使 KC 反复暴露于去离子的低渗透压下。水。然而，一般来说，该模型中的 KC 和瘙痒感神经元以及干燥症之间的联系尚不完全清楚。目前尚无已知的免疫参与，但 AEW 治疗会引起受影响皮肤的显着生理变化以及 NP2 神经元中 MRGPR 的过度表达。此外，NP2神经元的缺失几乎完全消除了AEW痒，这表明可能存在KC-MRGPR机制。最近的一项研究进一步报道，IL-33R 的神经元特异性缺失导致 AEW 模型中的瘙痒显着减弱。 IL-33R 在 NP2 神经元中广泛表达，但目前尚不清楚 IL-33 本身是否会引起瘙痒。尽管 IL-33 是否可以直接引起干燥皮肤瘙痒仍有待确定，但这一发现强烈表明受损 KC 释放的 IL-33 增强了 NP2 神经元的兴奋性。事实上，这项研究指出，IL-33 可能会急剧促进培养的小鼠 DRG 神经元中的氯喹反应。我们自己的研究目前集中于鉴定 KC 衍生的 MRGPR 激动剂，并取得了可喜的进展。

最近发表的另一项研究进一步表明 KC TRPV4 通道参与胆汁淤积性瘙痒。在这项研究中，作者报告说，LPA 前体溶血磷脂酰胆碱通过 TRPV4 通道直接激活小鼠 KC，并触发miR-146a的分泌，进而作用于感觉神经元产生瘙痒。然而， miR-146a的确切神经元受体仍有待确定。神经元 TRPV1 通道被证明是信号传播所必需的，而之前在致痒单链 RNA 检测中强调的 TRPA1 和 TLR 在这种情况下是可有可无的。

银屑病和AD瘙痒的发病机制

由于银屑病和 AD 的流行、对患者的强烈心理物理影响以及这些疾病通常难以治疗的性质，人们投入了大量的研究工作来破译其机制并确定新的治疗靶点。银屑病和 AD 的临床表现相似，即皮肤干燥、发炎并伴有剧烈瘙痒。这些疾病也都是抗组胺药难治性的，具有复杂的参与和前面提到的真皮、免疫和神经元成分的汇聚。此外，中枢神经系统瘙痒回路的敏化也与牛皮癣和 AD 相关。尽管有相似之处，但这两种疾病是由不同的免疫和瘙痒机制驱动的，如图 2c和和d所示。

银屑病相关瘙痒背后的机制仍不清楚，很大程度上是由于这种疾病的复杂性以及银屑病是人类独有的事实。没有任何一种小鼠模型能够完全重现人类牛皮癣疾病。尽管如此，一些影响因素是已知的。尽管银屑病是 Th1/Th17 驱动的过程，但据报道，银屑病皮肤中 TSLP 和 Th2 细胞因子 IL-31 升高通过直接激活神经元瘙痒受体诱发瘙痒。组胺和肥大细胞也大量存在于银屑病皮肤中。然而，现有研究并未一致地将组胺或 HRH 水平与瘙痒联系起来，而且银屑病瘙痒很少可以使用抗组胺药治疗。据报道，神经肽 SP 及其受体 NK1R（由 KC、免疫细胞和神经元表达）水平在银屑病皮肤中也经常升高。令人欣喜的是，NK1R 拮抗剂司洛匹坦最近完成了 2 期试验，并报道了银屑病瘙痒的轻度减轻。然而，解释这一发现很困难，因为 SP 信号传导涉及中枢神经系统的上行和下行瘙痒回路，并且该试验并未排除中枢神经系统的影响。此外，神经 GF (NGF)、前列腺素 E2 (PGE2)、内皮素-1 (ET-1) 和 κ-阿片受体 (KOR)（除 KOR 外）在病变皮肤中均显着增加，这与减少了。 PGE2 和 ET-1 都是假定的瘙痒介质，NGF 被认为通过诱导皮肤神经纤维的过度神经支配来促进瘙痒，KOR 及其配体强啡肽 A 据报道可以抑制瘙痒，但仅限于 CNS。

与牛皮癣类似，AD 瘙痒也是一个复杂、多方面的过程，不乏瘙痒原。与银屑病有一些重叠，因为 TSLP、IL-31、SP、NGF、阿片受体等也与 AD 瘙痒有关。此外，组织蛋白酶和类胰蛋白酶等蛋白酶此前也被证明会导致 AD 瘙痒。最近，据报道，表皮来源的骨膜素和嗜碱性粒细胞来源的 LTC 4分别通过 AvB3 和 CYSLTR2 受体直接激活小鼠 NP3 神经元，从而促进 AD 瘙痒。嗜碱性粒细胞轴在过敏引发的急性瘙痒发作期间尤其重要。我们自己的研究最近表明，KC 衍生的丝氨酸蛋白酶激肽释放酶 7 通过免疫独立机制成为小鼠 AD 样疾病中瘙痒的另一个重要因素。

可以说，与 AD 相关瘙痒相关的最重要的发现是识别 Th2 受体介导的神经元兴奋性增强。 IL-4R/IL-13R 由所有三个 NP 瘙痒感应传入群表达，IL-31R 在血清素敏感的 NP3 神经元中表达，该神经元检测骨膜素和 LTC 4瘙痒信号。尽管 Th2 细胞因子是弱急性瘙痒原，但 IL-4Rα 受体亚基的神经元特异性缺失可显着减轻小鼠的 AD 瘙痒。此外，这些小鼠的皮肤病严重程度也有所减轻，这强烈表明免疫群体的神经元相互调节是这种疾病的另一个主要驱动因素。与这些结果一致，抗 IL-4 疗法在缓解中度至重度 AD 患者的 AD 症状（包括瘙痒）方面显示出巨大功效。 Jak1 抑制剂以 IL4R、IL-31R 和 TSLPR 等常见细胞内信号传导为目标，同样在临床试验中显示出巨大的前景。

结束语

过去二十年的深入研究改变了瘙痒领域。瘙痒生物学从疼痛领域的潜台词发展成为跨学科和高度协作的研究领域。人们发现了完全未知的瘙痒感应受体和神经回路，更重要的是，它们与现有的皮肤炎症过程相一致。这些进展首次不仅为强烈瘙痒性皮肤病的心理生理表现提供了解释，而且还提供了可操作的治疗目标来控制这些疾病可能最令人衰弱的症状。然而，仍有许多未知数有待揭晓。新的瘙痒介质和过程不断被发现，神经-免疫和神经-表皮交叉调节背后的过程终于开始解码。 Itch 是一个快速发展的领域，为范式转变突破提供了充足的空间。最令人兴奋的发现尚未到来。

来源：Guo CJ, Grabinski NS, Liu Q. Peripheral Mechanisms of Itch. J Invest Dermatol. 2022 Jan;142(1):31-41. doi: 10.1016/j.jid.2021.10.024. Epub 2021 Nov 24. PMID: 34838258; PMCID: PMC9134748.

梅毒-Nat Rev Dis Primers 2017

noreply@blogger.com (brainu) — Wed, 21 Feb 2024 16:22:00 +0800

梅毒螺旋体梅毒亚种苍白螺旋体（T. pallidum）通过性接触或孕期垂直传播引起梅毒。梅毒螺旋体侵袭性强，并且具有免疫逃避性。梅毒临床表现是由螺旋体复制引起的局部炎症反应引起，可模仿其他疾病的临床表现。螺旋体潜伏期长，潜伏期患者无明显体征或症状，但仍具有传染性。梅毒诊断相对较简单，长效青霉素治疗仍有较好的疗效，但梅毒感染渐趋严重，重新成为全球性公共卫生问题，特别是中高收入国家的男男性行为者（men who have sex with men ，MSM）人群。梅毒每年还造成发展中国家数十万死产和新生儿死亡。尽管一些低收入国家已经实现了世卫组织消除先天梅毒的目标，但HIV感染MSM人群中梅毒感染率惊人增长。需要强有力的宣传和社区参与，以确保梅毒在全球卫生议程上得到高度重视。需要更多的投资来研究男同性恋者中艾滋病毒和梅毒之间的相互作用，以及改进诊断、更好的治疗、强化公共卫生措施以及疫苗。

简介

梅毒是一种是由密螺旋体属－梅毒密螺旋体一种亚种梅毒螺旋体（Treponema pallidum pallidum）引起的一种性病（图1）。梅毒密螺旋体（Treponema pallidum），常称为梅毒螺旋体，具有多个亚种，可引起梅毒。梅毒螺旋体由四个亚种组成，每一种都能引起不同的疾病。

T. p. pallidum，引起性病梅毒
T. p. endemicum， 引起非性病地方性梅毒，也叫地方性梅毒，或称贝耶病
T. p. pertenue， 引发雅司病
T. p. carateum，引起品他病

这些病原体在形态和抗原上无法区分。然而，它们可以通过发病年龄、主要传播方式、临床表现、中枢神经系统累及和通过胎盘的能力以及基因组序列来区分，但是准确性仍待商榷。基因组序列突变的分析表明，雅司病和性病梅毒的病原体起源于数千年的非洲。这些发现反驳了所谓的哥伦布假说，该假说认为哥伦布的船员在 15 世纪末将性病梅毒从美洲传入西欧。

梅毒的起源和历史

图1. 苍白密螺旋体（看不到图点这个）

梅毒螺旋体由由围绕周质空间的脆弱外膜(outer membrane, OM) 、肽聚糖(peptidoglycan)-细胞质膜复合物和原生质(protoplasm)圆柱体组成。由围绕周质空间的脆弱外膜(OM)、肽聚糖(peptidoglycan)-细胞质膜复合物和原生质(protoplasm)圆柱体组成。它的运动性细胞器-内鞭毛(flagellum)被封闭在周质空间内。外观呈螺旋状，与莱姆病病（Lyme）的病原菌伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）类似。梅毒螺旋体复制缓慢，对干燥、高温和高氧耐受性较差。

梅毒螺旋体是一种人类专性病原体，具有侵袭性和免疫逃避性；临床表现是由螺旋体在组织内复制引起的局部炎症反应引起的。病程通常分为一期、二期和三期，病程持续时间≥10年。不同的指南将感染2年以内的称为早期潜伏期。「早期梅毒」指可以通过性行为传播的感染（包括原发性、继发性和早期潜伏性感染），与活动性（传染性）梅毒同义。世界卫生组织将「早期梅毒」定义为持续时间 <2 年的感染，而美国和欧洲的指南将其定义为<1年的感染。这些定义上的差异可能会影响结果的解释以及在某些情况下使用的治疗方案。

梅毒临床表现多种多样，可以模仿其他感染，因此有「模仿者」的称号。一期梅毒表现为感染后约 3 周出现生殖器或其他性接触的部位的单个溃疡（硬下疳），偶有多发，并有区域淋巴结肿大。通常无痛的且会自行消退。原发性病变消退后 6-8 周后出现继发性症状，如发烧、头痛以及肩膀、手臂、胸部、肋部或背部出现斑丘疹，常累及手掌和脚底。随着体征和症状消退，患者进入潜伏期，可持续多年。潜伏期头 1-2 年的患者仍具有传染性，因为二期梅毒样复发的风险为 25%。历史文献表明，15-40% 未经治疗的患者会发展为三期梅毒，这可能表现为心脏或神经系统疾病、严重皮肤或内脏病变（牙龈）或骨骼受累。最近的数据表明，可能是由于抗生素的广泛使用，三期梅毒并不太常见，许多病例报告和小型系列研究表明，HIV 感染容易导致梅毒患者出现神经眼科并发症。神经梅毒通常是晚期表现，但也可能发生于早期梅毒患者。早期梅毒患者的脑脊液 (CSF) 中经常可以检测到梅毒螺旋体。然而，大多数脑脊液异常的早期梅毒患者不会出现中枢神经系统症状，因此不需要神经梅毒治疗。神经梅毒的症状表现有慢性脑膜炎、脑膜血管中风样综合征和三期梅毒神经梅毒常见的表现（如脊髓痨和全身麻痹，可模仿各种精神病综合征的进行性痴呆）。

梅毒的性传播主要发生在接触梅毒后的最初 1-2 年内（即一期、二期和早期潜伏期）。母婴传播（MTCT）的风险在一期和二期阶段最高，其次是早期潜伏梅毒。然而，感染头4 年仍有传播风险，此后垂直传播风险随着时间的推移而下降。胎儿感染率取决于母体感染阶段，大约 30% 的妊娠导致胎儿宫内死亡、死产（妊娠中期和晚期胎儿死亡）或分娩后不久死亡。受感染母亲所生的婴儿通常是早产、出生体重低或具有类似新生儿败血症的临床症状（即营养不良、嗜睡、皮疹、黄疸、肝脾肿大和贫血）。

鉴于梅毒螺旋体的传代时间相对较长，约为 30-33 小时，因此长效青霉素制剂如苄星青霉素G是大多数梅毒患者的首选治疗方法。自 20 世纪 40 年代（青霉素广泛使用）以来，在可检测和治疗感染的地区，梅毒患病率持续下降。然而，世界范围内的梅毒疫情仍有。特别是近二十年来，随着有效艾滋病毒治疗及艾滋病毒相关死亡率下降，梅毒疫情在城市环境中的男男性行为者（MSM）中重新出现。高收入和中等收入国家的梅毒发病率有所上升，神经梅毒（如眼梅毒）的发病率也有所增加，一些国家先天性梅毒的发病率也有所增加。低收入国家的梅毒患病率仍然很高，未经治疗的梅毒导致的围产期死亡人数超过了艾滋病毒或疟疾。梅毒目前是全球可预防死产的第二大疾病，仅次于疟疾。

梅毒诊断简单花费不高，并且可以治愈，并且没有其他动物宿主，因此梅毒应该是一种可消灭疾病。但是梅毒仍然是全球的公共卫生问题。

流行病学

根据世界卫生组织的最新估计，2012 年全球 15-49 岁的梅毒患者约有 1,770 万，估计每年新发病例 560 万。梅毒的患病率和发病率因地区或国家而异，非洲患病率最高，超过 60% 的新发病例发生在中低收入国家。孕产妇梅毒负担最大的地区是非洲，占全球估计数的 60% 以上。

图2.　梅毒全球发病率（看不到图片点这里）

患病率和发病率

中低收入国家的一般人群中梅毒的异性传播率有所下降，但在一些高危人群，如女性性工作者 (FSW) 及其男性嫖客，梅毒传播仍然是个严峻问题。最近在南非约翰内斯堡进行的一项针对 FSW 的研究表明，21% 的女性可检测到梅毒抗体，3% 的女性患有活动性（传染性）感染。苏丹 14 个地区 FSW 的研究显示，血清阳性率较高（中位数 4.1%），该国东部地区的最高值达 8.9%。乌干达坎帕拉超过 1,000 名 FSW 进行的一项大型研究显示，21% 的梅毒血清反应呈阳性，10% 的人患有活动性感染。中国等新兴国家研究表明，梅毒感染在「有闲钱男式」中呈上升趋势。尽管中国普通人群的梅毒发病率较低，但 FSW 的梅毒患病率约为 5%，其男性顾客的梅毒患病率为 3%。不同场所工作的 FSW 的感染风险有所不同，站街 FSW 的感染率最高（约 10%），娱乐场所 FSW 的感染率较低（约 2%）。

相比之下，高收入国家异性传播梅毒风险所下降。然而，梅毒男男性行为者的影响尤为严重。梅毒与高风险性行为以及艾滋病毒传播和感染的大幅增加有关。自 1998 年以来，美国和西欧的 MSM 梅毒病例报告数量和比率一直在增加。2015 年，美国 MSM 中一期和二期梅毒的发病率（309人/10 万人）是女性发病率（1.4 人 10 万人）的 221 倍，是异性恋男性发病率（2.9 人 10 万人）的 106 倍。加拿大HIV 阳性 MSM 的梅毒发病率比一般男性高出 300 倍以上。梅毒感染与某些行为和其他因素有关，如监禁、多个性伴侣、性生活过程中吸毒、网约等。HIV 感染的患者梅毒表现异常和进展快速，有学者提出了这样的假设：HIV 感染或治疗会改变梅毒的自然病程。

母婴传播

妊娠期接受梅毒筛查并接受治疗，则可以预防因胎儿接触梅毒而导致的不良后果。梅毒母婴传播会导致围产期和婴儿死亡，以至于 2007 年，世界卫生组织及其合作伙伴发起了一项全球倡议，将其作为一个公共卫生问题予以消除。该运动发起时，估计有 140 万孕妇患有活动性梅毒感染，其中 80% 至少有过一次产前检查，这表明错过了最佳检测和治疗的机会。当时，估计未经治疗的梅毒孕产妇导致超过 50 万例不良妊娠结局，其中包括超过 30 万例围产儿死亡（死产和新生儿死亡）。

怀孕期间梅毒检测和治疗非常有效，并被纳入母婴健康干预措施的有效「生命拯救工具」。研究表明，无论梅毒患病率如何，梅毒产前筛查和驱梅治疗表明，在大多数国家都检测和孕期治疗具有很高的成本效益，甚至在孕期梅毒患病率≥3%的中低收入国家也能节省成本。中国有妊娠梅毒和艾滋病毒患病率虽然较低，但仍在上升，将产前梅毒和艾滋病毒筛查结合起来具有很高的成本效益。

2007 年以来，越来越多的国家实施了预防梅毒母婴传播的区域和国家举措、改进指导文件、使用即时检验（point-of-care testing）作为改善检测和治疗机会的手段，并将行为和医疗干预纳入艾滋病毒预防和控制方案。到 2012 年，这些努力已使全球因梅毒母婴传播导致的不良妊娠结局减少到 35 万例，其中包括 21 万例围产儿死亡，孕产妇和先天梅毒发病率分别下降了 38% 和 39%。2015 年，古巴成为第一个实现消除艾滋病毒和梅毒母婴传播的国家。随后，泰国、白俄罗斯和英国四个海外领土（百慕大、开曼群岛、蒙特塞拉特和安提瓜）也消除了艾滋病毒和梅毒母婴传播，摩尔多瓦消除了梅毒母婴传播，亚美尼亚消除了艾滋病毒母婴传播。但是非洲的妊娠女性梅毒患病率基本无改变。

发病机制/病理生理学

螺旋体引起的局部炎症反应是梅毒所有临床表现的根本原因，但导致组织损伤的机制以及宿主防御机制尚不明确。梅毒螺旋体无法体外培养，导致了无法利用遗传技术研究其毒力。其外膜的脆弱性和蛋白质含量低，无法有效研究其表面特征性分子。最后，还缺乏有效的小鼠模型来剖析宿主反应和免疫反应。兔子对梅毒螺旋体感染高度敏感，皮内接种后会出现肉眼和组织病理学上类似于硬下疳的病变，并产生与人类相似的抗体反应，因此兔子是研究内源性和外源性保护性免疫的首选模型。但是兔模型很难囊括人类梅毒的许多临床和免疫学方面。因此即使在后基因组时代，我们对梅毒致病机制的理解也远远落后于其他常见的细菌性疾病。

分子特征

梅毒螺旋体由于其双膜结构，螺旋体通常被描述为革兰氏阴性细菌。然而，这种类比在系统发育、生物化学和超微结构上并不准确。梅毒螺旋体外膜缺乏脂多糖，并且具有与典型革兰氏阴性细菌外膜显着不同的磷脂组成。尽管梅毒螺旋体表达丰富的脂蛋白，但这些分子主要位于表面以下。因此缺乏表面暴露的病原体相关分子模式（PAMP）使螺旋体能够避免触发宿主先天监视机制，从而促进局部复制和早期传播。其有限的表面抗原性促进了逃避适应性免疫反应的，导致梅毒感染的持久性。这些特性使梅毒螺旋体被称为「隐形病原体」。了解宿主-病原体发生的反应需要了解梅毒螺旋体的表面暴露蛋白质。然而，外膜蛋白质成分的表征一直不明。

脂蛋白

在 20 世纪 80 年代，基于未经证实的（而且事实证明，免疫学上不正确的）假设，即免疫反应蛋白应该在梅毒螺旋体的表面，研究人员筛选大肠杆菌梅毒血清和鼠单克隆抗体的重组文库。随后的生化和遗传分析表明，这些筛选鉴定出的大多数抗原都是脂蛋白，其 N 端脂质与细胞质膜相连（因此，蛋白质部分位于周质空间中）。现在令人信服的证据表明，螺旋体表面存在少量脂蛋白，有可能增强感染性（图3）。

Tp0751 是一个锌离子依赖的、膜相关的具有金属蛋白酶活性的蛋白。TP0751 是与梅毒螺旋体传播有关的黏附蛋白，能与层粘连蛋白等多种细胞外基质成分结合。TP0751 能够与 TP0750 形成复合物，在降解血块和细胞外基质、促进梅毒螺旋体的传播和附着等方面起作用。研究表明 TP0751 免疫的动物均表现出减缓的病变发展，抑制了梅毒螺旋体的传播，并增加了病变部位的细胞浸润。该研究结果表明，TP0751 有望作为疫苗候选物，针对 TP0751 的疫苗也许能够缓解由梅毒螺旋体感染引起的相关症状，可能为解决全球范围内日益增加的梅毒威胁提供解决方案。

梅毒表面也有少量的 TP0453，研究表明表明 TP0453 可能在梅毒螺旋体的OM生物发生过程中充当脂质、糖脂和/或其衍生物的转运蛋白。

图3. 梅毒螺旋体细胞膜的分子结构（看不到图片点这里）

生物合成

梅毒螺旋体缺少细菌生物合成机制。为了补偿其生物合成能力的不足，螺旋体有一系列复杂的 ABC 转运蛋白和同向转运蛋白（总计约 1.14 MB ，占基因组的 5%），以将生存所需的分子从周质转移到细胞质。梅毒螺旋体依靠优化的传统糖酵解途径作为其产生 ATP 的主要手段。通过消除氧化磷酸化，螺旋体不需要细胞色素和合成它们所需的铁。因此，螺旋体维持着复杂但简约的 ABC 转运蛋白和同向转运蛋白分类（总计约 1.14 MB 环状基因组的 5%），以将必需分子从周质空间转移到细胞质。尽管许多病原体具有高度冗余的跨细胞质膜摄取过渡金属的系统，但梅毒螺旋体仅通过两个 ABC 转运蛋白（Tro，输入锌、锰和铁，以及 Znu，锌特异性）来完成这项任务。一个小而强大的酶库可以中和超氧化物和过氧化物，以抵御宿主对感染的反应。梅毒螺旋体拥有新颖且令人惊讶的复杂机制，表面上可以根据环境线索和营养通量来重定向转录和微调代谢。

传播

梅毒的传播发生在与感染伴侣的性接触，渗出液中只要含有 10 个梅毒螺旋体就可以传播疾病。生殖器和肛周皮肤角化程度较轻，螺旋体可直接穿透粘膜或通过皮肤擦伤进入机体。梅毒螺旋体必须粘附在上皮细胞和细胞外基质成分上；体外结合研究表明纤连蛋白和层粘连蛋白是这些相互作用的关键底物。梅毒螺旋体一旦进入上皮细胞，就会在局部繁殖并开始通过淋巴管和血液传播。螺旋体由鞭毛旋转产生的前后波动波提供动力，并可能受到 TP0751 蛋白水解活性的协助，通过「走走停停」的运动协调粘附与运动，穿透细胞外基质和细胞间连接。使用培养的人脐静脉内皮细胞进行离体研究（图4A）表明螺旋体利用直接运动侵入组织，通过细胞间连接，即所谓的连接间渗透。感染迅速发展为全身性。二期梅毒病变的表皮和浅层真皮内有大量螺旋体（图4B) ，因此性活动期间产生的微小擦伤能够传播感染。高达 40% 的未经治疗的早期梅毒患者会穿透血脑屏障，可导致严重神经并发症。

图4：梅毒螺旋体入侵感染（看不到图片点这里）

a, 穿透培养的脐静脉内皮细胞之间连接处的梅毒螺旋体（箭头）的透射电子显微照片。据认为，附着于血管内皮后的“连接间侵入”为梅毒螺旋体在血行传播过程中提供了进入组织实质的途径。b, 免疫组织化学染色显示真皮乳头层有大量梅毒螺旋体。螺旋体在组织中复制引起的炎症反应是梅毒各阶段临床表现的原因。c，人梅毒血清 (HSS) 显着增强纯化的人外周血单核细胞对梅毒螺旋体的调理吞噬作用。d，箭头表示密螺旋体在吞噬溶酶体内被降解。

适应性免疫反应和炎症

尽管梅毒螺旋体外膜中缺乏病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），使细菌能够局部复制并反复传播，但梅毒螺旋体最终也会触发宿主体内的免疫反应。树突细胞吞噬螺旋体后，会运输至淋巴结，并将抗原呈递给初始B细胞和T细胞。抗体的产生显着增强吞噬细胞对螺旋体的摄取和降解（图4C和D），释放脂肽和其他 PAMP 以与吞噬体内部的 Toll 样受体结合，并释放抗原肽以呈递给局部募集的 T 细胞。活化的 T 细胞分泌 IFN-γ，促进巨噬细胞的清除，同时也促进组织损伤性细胞因子的产生，例如肿瘤坏死因子 (TNF) 和 IL-6。免疫组织化学分析已鉴定出早期梅毒病变中存在CD4+ 和 CD8+ T 细胞、自然杀伤细胞和活化的巨噬细胞。梅毒各个阶段的特征性组织病理学为淋巴细胞、组织细胞（结缔组织中的吞噬细胞）和浆细胞在血管周围浸润，伴内皮细胞肿胀和增殖，可进展为闭塞性动脉内膜炎（导致动脉闭塞和严重的临床表现，例如如脑膜血管梅毒的中风综合征）。

抗体回避

梅毒螺旋体是一种胞外细菌，但最重要的问题是梅毒螺旋体与常规细胞外病原体不同，梅毒螺旋体不仅不能被快速清除，而且可以在大量抗体反应中复制和传播。免疫标记、调理吞噬作用和补体依赖性中和试验表明，梅毒螺旋体由抗体结合亚群和非抗体结合亚群组成；少数与抗体结合的螺旋体数量极少且诱导的免疫反应慢。因此可民设想，抗体结合的螺旋体如被机体清除，非抗体结合梅毒螺旋体可以进行及时补充。

了解梅毒螺旋体表面抗原性异质性对于阐明其抗体逃逸策略至关重要。其原因是多因素的，可能涉及针对脂蛋白「诱饵」产生大量抗体；由于外膜蛋白和表面暴露的脂蛋白数量低，靶标可用性差; 在外膜蛋白二分结构情况下，针对表面暴露表位的抗体的产生有限，并且针对周质结构域的抗体的产生倾斜；通过多种机制（包括相变异）在外膜蛋白和外表面脂蛋白表达水平的生物体间变异；就 TprK 而言，基因组内重组导致的抗原变异。此外，活动螺旋体「逃脱」浸润吞噬细胞并到达隔离位置（包括表皮）的能力，可能是免疫逃避的一个未被充分认识的方面。随着感染的进行，抗体库可能会扩大和强化，直至螺旋体缺乏抗原的表面不堪重负，其抗原变异的能力也被耗尽，从而迎来无症状期潜伏期。一旦处于潜伏状态，螺旋体可以在未经治疗的个体中存活数年，在皮肤、骨骼、胸主动脉、后葡萄膜和中枢神经系统中建立炎症巢穴，从而为疾病复发奠定基础，即发生三期梅毒。三期梅毒的免疫抑制机制如何下降并使平衡重新有利于病原体尚不清楚，尽管人们普遍认为对螺旋体的超强细胞反应是三期梅毒高度破坏性病变的原因。许多病例报告和小型系列研究表明，HIV 感染容易导致梅毒患者出现神经眼科并发症。心血管梅毒通常累及主动脉弓并导致动脉瘤，通常发生在初次感染后 10-30 年。

先天性感染

虽然梅毒母婴传播可发生在分娩时，但绝大多数先天梅毒是由宫内传播引起的。研究表明，胎盘和脐带样本中存在螺旋体，支持微生物早在妊娠 9-10 周时经胎盘传给胎儿。虽然妊娠中期之前不会发生胎儿梅毒，但孕早期胎儿确实就感染梅毒，但可能无法产生特征性的免疫反应，所以直到妊娠 18-20 周胚胎免疫系统发育才到检测到胎儿的梅毒免疫反应。

传播风险与孕妇梅毒分期（即胎儿接触螺旋体的程度和持续时间）直接相关。小病例系列研究发现，母婴传播风险在一期和二期最高，传播概率可能≥80%。孕期潜伏（无症状）感染，感染前 4 年内传播给胎儿的风险最高，此后风险下降。无症状感染的妇女进行的系统评价一致表明，延迟或缺乏适当的治疗会导致死产、新生儿早期死亡、早产、低出生体重或婴儿先天性梅毒（一半以上妊娠梅毒）；梅毒死产是妊娠梅毒中最常见的不良后果。

诊断、筛查和预防

梅毒临床表现多样，这使诊断较难，易发生误诊或漏诊。一期梅毒的无痛性硬下疳易遗漏，特别是宫颈或直肠等隐藏的暴露部位的硬下疳。梅毒疹（图5）和二期梅毒的其他症状轻微，可能误诊为其他疾病。梅毒诊断通常基于病史、临床症状和实验室检查（即血清诊断）。血清学检测已成为梅毒诊断和筛查的最常用方法。但所有梅毒血清学检测无法区分梅毒螺旋体亚种的感染。如无法区分梅毒螺旋体和引起雅司病、品他病或贝耶病的非性病梅毒螺旋体亚种。

图5：一期、二期和先天性梅毒临床表现（如看不见图片点这里）

a，一期梅毒硬下疳。b，硬下疳伴二期梅毒皮疹。c，二期梅毒孕妇，手掌铜红色斑疹。d，二期梅毒手掌的铜红色斑疹。e，3月大先天性梅毒婴儿，出现肝脾肿大和鳞屑性红斑。f，先天性梅毒婴儿典型的手掌鳞屑性皮疹。

梅毒检测的准确性和可靠性非常重要，尤其是在非专业检测机构。由于世界许多地区缺乏准确诊断的实验室能力，实验室检测的不足极大地限制了控制梅毒和消除先天性梅毒。

直接检测

诊断梅毒方法的选择取决于疾病的阶段和临床表现。一期梅毒硬下疳、二期梅毒扁平湿疣或先天性梅毒病变的患者，可以使用直接检测方法（包括暗视野显微镜检查、荧光抗体染色、免疫组织化学和 PCR）进行微生物学诊断。然而，除了 PCR 之外，这些方法都不敏感，并且需要可以收集拭子或活检材料的新鲜病灶以及经验丰富的技术人员。

表1：梅毒螺旋体直接检测方法
方法	样本	优点	缺点
暗视野显微镜	硬下疳或一期、二期和先天性梅毒皮损的新鲜样本（20分钟内）	可视化	敏感性差：≤30% 的样本出现假阴性；因为共生梅螺旋体缘故，不能用于口腔或直肠标本；需要专业设备；需要专业人员；主观性强；很少再使用
直接免疫荧光	硬下疳或一期、二期和先天性梅毒皮损的样本	可用于口腔病变；梅毒螺旋体的特异性检测；样品可以保存或运送以进行验证	不敏感：检测阴性不能排除梅毒；需要专业的设备和染色；需要专业人员；主观性强；
免疫组化	皮肤、黏膜或组织	样品可以保存或运送以进行验证；可以使用胎盘和脐带的组织样本；不典型梅毒较有用	不敏感：检测阴性不能排除梅毒；需要专业的设备和染色；需要专业人员；主观性强；
PCR	皮肤、黏膜或组织；不建议使用血液或脑脊液，因为螺旋体少	对生殖器溃疡标本具有极好的敏感性和特异性；可用于检测口腔或直肠样本	缺少国际认可或市售的测试；阴性检测不能排除梅毒；需要专业的设备和人员

1920 年以来，一直被用暗视野显微镜进行直接检测和诊断，但现在已很少使用。2014 年对拉丁美洲和加勒比地区国家一项调查发现，69 个参与机构中只有两家仍在对梅毒螺旋体进行暗视野显微镜检测或直接荧光抗体染色 (DFA-TP )。最新的欧洲指南指出临床诊疗不建议 DFA-TP 检测，并且这些试剂已不再可用。PCR 技术的使用越来越多；然而，目前还没有针对梅毒螺旋体的商业化或国际认可的 PCR 检测。主要在研究实验室中进行。系统回顾和荟萃分析得出的结论是，梅毒螺旋体PCR 对于确诊疾病比排除梅毒诊断更有效。最近的研究表明，这项技术可能有助于通过检测梅毒患者脑脊液 (CSF) 中的梅毒螺旋体DNA来诊断神经梅毒，特别是 HIV 感染者。

血清学诊断

血清诊断测试是筛查无症状个体的唯一手段，也是诊断出现梅毒体征和症状的患者的最常用方法。梅毒血清诊断检测可大致分为非梅毒螺旋体检测（non-treponemal tests，NTT）和梅毒螺旋体检测（treponemal tests，TT）。

NTT

NTT 测量病原体和/或死亡宿主细胞释放的类脂物质所产生的免疫球蛋白（IgM 和 IgG）。最常用的 NTT 有速血浆反应素试验 (Rapid Plasma Reagin, RPR) 、甲苯胺红不加热血清试验 (Toluidine Red Unheated Serum Test，TRUST) 和性病研究实验室实验 (Venereal Disease Research Laboratory，VDRL) ，主要是絮凝（沉淀）测试，用于检测卵磷脂（包括磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺）、胆固醇和心磷脂悬浮液的抗体。NTT 可用于检测梅毒活性。然而，由于它们要到原发性病变出现后 10-15 天才会呈阳性，因此 25-30% 的一期梅毒病例可能会被漏诊（图6）。虽然相对简单且便宜，但 NTT 必须在血清上手动进行，并且依赖于主观解释（表2）。这些测试还需要经过培训的实验室人员以及专门的试剂和设备，因此不符合 ASSURED（经济实惠、灵敏、特异性、用户友好、快速稳健、无需设备且可交付给需要的人）测试标准可以在护理点使用134。

图6：一期和二期梅毒的血清反应（看不到图片点这里）

梅毒的诊断可以通过血清学反应来进行。针对梅毒螺旋体蛋白的IgM 抗体首先出现，几周后随后出现 IgG 抗体。IgM 和 IgG 抗体均可使用螺旋体抗体试验检测，如 TPHA、TPPA、FTA-ABS、ELISA 和化学发光免疫测定。非梅毒螺旋体特异蛋白质的 IgM 和 IgG 抗体可使用 RPR、VDRL、TRUST 检测，通常在密螺旋体抗体出现后 2-3 周出现。通过有效的治疗（此处任意显示为 6 个月），非螺旋体抗体水平下降，而螺旋体抗体水平多年来仍保持较高水平。约 20% 的患者在治疗后 6 个月内仍存在非梅毒螺旋体抗体，称为血清固定状态。尽管反复治疗，约 11% 的患者仍保持血清固定。我们与美国一致和欧洲指南一致，将早期梅毒（包括一期、二期和早期潜伏感染）和晚期梅毒（包括晚期潜伏和三期感染）的持续时间分别设为≤1年和>1年。然而，世界卫生组织指南将这一界限定为 2 年。除了一期和二期梅毒之外，随着时间的推移血清学反应的模式不太明确，因此没有显示。

表2：梅毒血清学检测
方法	样本	优点	缺点
非梅毒螺旋体抗体试验
VDRL	血清、血浆或脑脊液	可用于监测治疗效果；唯一适用于使用脑脊液诊断神经梅毒的检查；价格低廉且相对简单； 15 分钟内即可获得结果；敏感性为 71-100%，具体取决于疾病分期；特异性为 98%	由于与急性和慢性疾病的交叉反应而导致的假阳性；必须手动完成；主观；需要显微镜；抗原悬浮液必须每天新鲜制备（非市售）；不能用于全血；需要离心机
RPR或TRUST	血清或血浆	可用于监测治疗效果；与VDRL相比，价格低廉且相对简单；不需要显微镜，可以用肉眼读取结果；试剂无需每天配制，并且稳定； 15 分钟内即可获得结果；敏感性为 73-100%，具体取决于疾病分期；特异性为 98%	尘土大的环境（例如农村诊所）可出现假阳性，并且由于与急性和慢性疾病的交叉反应也可发生假阳性；早期一期梅毒或由于前导带效应可发生假阴性；必须手动完成；主观；卡片不能重复使用；不能用于全血;需要离心机
梅毒螺旋体抗体试验
FTA-ABS	血清、血浆或脑脊液	许多中低收入国家被认为是黄金标准；敏感性为 96-100%，具体取决于疾病分期；特异性为 99%	不推荐用于解决不一致的 TT/NTT 结果，因为其敏感性和特异性可能低于其他 TT 试验；耗时、昂贵且难以读取，需要专门的试剂和显微镜；手动操作；妊娠期或自身免疫性疾病患者偶尔出现生物学假阳性
TPPA	血清或血浆	价格低廉使用广泛；敏感性为 82-100%，具体取决于疾病分期；特异性为 99%	手动和主观的个人解释
TPHA，MHA-Tp	血清或血浆	价格低廉，但不如TPPA使用广泛；敏感性为 82-100%，具体取决于疾病分期；特异性为 99%	手动和主观的个人解释
EIA或CIA	血清	可自动化，特别适用于无症状人群和血液或血浆捐献者的大样本量筛查；敏感性为 82-100%，具体取决于疾病分期；特异性为 99%	价昂且需要实验室设备； IgM EIA 对活动性梅毒的敏感性较低，无法用于分期或评估治疗效果
CIA	血清	可自动化，特别适用于无症状人群和血液/血浆捐献者的大样本量筛查；敏感性为 82-100%，具体取决于疾病分期；特异性为 99%

如果不进行治疗，滴度在感染后 1-2 年达到峰值，甚至在疾病晚期仍保持阳性（通常滴度较低）。治疗后，滴度通常会下降，并且大多数在 6 个月内转阴。然而，高达 20% 的梅毒感染者即使在治疗后仍会出现持续阳性（尽管滴度较低）NTT，这可能与促炎性免疫反应较弱有关。这种情况称为血清固定，并且在晚期潜伏梅毒比早期梅毒更常见。无论使用何种 NTT 测试，约 2-5% 的人群可能会出现生物假阳性结果。如果与急性因素（如发热性疾病、免疫或妊娠）有关，假阳性持续时间可能有限，如果与慢性疾病（如自身免疫性疾病、丙型肝炎感染或麻风病）有关，则持续时间可能较长。滴度非常高的血清（例如二期梅毒血清）中可能会出现假阴性结果，这种现象称为前带效应。预稀释血清可重新建立最佳抗体-抗原相互作用所需的浓度可避免此问题。

TT

与 NTT 相比，TT 检测针对梅毒螺旋体蛋白的抗体，并且理论上具有高度特异性。然而，由于大多数梅毒感染者会产生终生持续存在的密螺旋体抗体，因此 TT 不能用于区分活动性感染和既往感染，也不能用于评估治疗效果。TT 用作 NTT 结果呈阳性后的确认测定。

TT 在硬下疳出现后 6-14 天（感染后约 5 周）呈阳性，因此可能有助于检测 NTT 检测漏掉的早期梅毒。TT 常用的试验有荧光螺旋体抗体吸收试验 (fluorescent treponemal antibody absorbed ，FTA-ABS) 、梅毒螺旋体抗体微量血凝试验 (microhaemagglutination assay for antibodies to T. pallidum，MHA-TP)、梅毒螺旋体颗粒凝集试验 (T. pallidum passive particle agglutination，TPPA) 和梅毒螺旋体血凝试验 (T. pallidum haemagglutination，TPHA) 检测（表2）。这些测试还需要在专业的实验室和人员，比 NTT 更昂贵、技术更复杂，并且涉及专门的试剂和设备。由于这些原因，在发展中国家初级保健机构中未广泛使用TT，因此限制了它们作为 NTT 确证测定的用途。

近年来，以酶和化学发光免疫测定（分别为 enzyme immunoassay，EIA 和 chemiluminescence immunoassay，CIA）形式使用重组梅毒螺旋体抗原的 TT 已经商业化。这些测定对于大规模筛选很有用，因为它们是自动化或半自动化的，并且因为它们是通过分光光度法读取的，所以更客观。高收入国家，使用自动梅毒螺旋体 EIA 或 CIA 进行筛查，并使用 NTT 进行确认，而不是相反的传统方法（图7）。理论上，传统方法和逆向方法应该结果相同。然而，反向算法可以检测到传统方法无法检测到的早期梅毒病例（TT 阳性、NTT 阴性）。

图7：梅毒筛查（看不到图片点这里）。传统筛查法从非梅毒螺旋体测试 (NTT) 开始，并通过梅毒螺旋体测试 (TT) 进行确认。该方法具有较高的阳性预测价值，但由于 NTT 的敏感性较低，可能会漏掉早期原发感染和既往治疗的感染。重要的是，该方法比反向筛选法成本更低，并且不需要高度专业的实验室设备，但受到技术人员主观解释的限制。此外，前带效应（当抗体过量时）可能会导致假阴性 NTT 结果。最后，由于传统法并不总 TT 验证，因此可能会遗漏既往治疗过的、早期未治疗的和晚期潜伏的病例。反向筛选法使用带有重组梅毒螺旋体的 TT酶EIA 或 CIA 检查抗原，阳性使用 NTT。与传统法相比，这种方法的初始设置成本和持续运营成本较高，但该法可以治疗 99% 的梅毒病例。此外，由于 TT 不是絮凝测定，因此不会发生由于前带效应而导致的假阴性。然而，在高危人群中，由于既往感染且治疗过的患者，使用 TT 筛查可能会导致较高的阳性结果率，从而导致临床医生审查病例和确定适当治疗方案所需的工作量增加。一些指南建议使用定量 NTT 进一步评估反应性 TT，如果后者的结果阴性，则使用第二个（不同的）TT 来帮助解决不一致的结果。欧洲疾病预防和控制中心使用此方法替代方法：反应性 TT 免疫测定后进行第二次（不同的）任何类型的 TT（即不进行 NTT）。理想情况下，积极的 TT 应该辅以另一个 TT 或 NTT。然而，在大多数发展中国家，特别是考虑到妊娠期梅毒的严重后果，建议对 TT 结果呈阳性的患者进行治疗。

快速测试

即时检验（point-of-care，POC ）是一项新技术，可实现即时筛查和治疗，在检测能力有限的情况下特别有用。试剂可以常温保存，不需要设备，经过培训即可操作。通常是基于免疫色谱试纸条的 TT 检测指尖血，20 分钟内即可出结果。与其他 TT 一样，大多数 POC 诊断无法区分近期感染和既往治疗过梅毒的局限性，因此可能导致过度治疗。理想情况下，发现 POC TT 阳性可通过 NTT 进一步评估。POC 快速检测在某些方面发挥重要作用，例如孕妇，延迟治疗或不治疗对胎儿造成的重大风险远远超过母亲过度治疗的风险。对于非孕个体，如果检测呈阳性且未治疗过，建议进行治疗，如既往治疗过，建议进行 NTT 检测。

特殊情况测试

神经梅毒

神经梅毒的诊断比较困难。神经梅毒患者的脑脊液经常出现异常，表现为细胞增多（淋巴细胞增多）和蛋白质升高。脑脊液的性病研究实验室 (VDRL) 是特异性梅毒检测的金标准，但灵敏度不足。其他 CSF 检测，如 RPR、FTA-ABS 和 TPHA，以及某些 PCR 检测等，对神经梅毒的诊断具有不同的特异性和敏感性。

颅脑感染的患者其脑脊液细胞增多，因此单纯从 CSF 细胞增多来评估感染的原因不太可能，尤其是梅毒合并 HIV 感染的患者，是 HIV 感染导致的 CSF 细胞增多，还是梅毒引的 CSF 细胞增多并不清楚，甚至还可能是两种因素导致的 CSF 细胞增多。

先天性梅毒

无症状先天性梅毒的诊断现存某些问题。由于母体非梅毒螺旋体和梅毒螺旋体 IgG 抗体可以通过胎盘传给孩子，因此新生儿血清的梅毒螺旋体检测结果很难解释，不推荐使用。婴儿 RPR 或 VDRL 血清滴度≥母亲的 4 倍，高度提示先天性梅毒，但仍需排除某些其他疾病。临床体检、婴儿脑脊液 VDRL、异常全血细胞计数或肝功能测试或长骨 X 光片异常（例如骨骺发育迟缓或脱位，尤其是长骨）可以支持先天性梅毒的诊断。由于检测有限且迄今为止敏感性数据尚无定论，IgM 免疫印迹的使用存在争议；有的指南推荐使用它们来诊断先天性梅毒，但另一些指南则不推荐。孕产妇梅毒感染与胎儿流产高度相关，因此，对死产婴儿的评估应包括对孕产妇梅毒检测。

筛查

有效治疗及梅毒患病率下降，导致低患病率地区的梅毒筛查率较低；因此，大多数地方已放弃对低风险成年人（例如婚前成年人或住院的成年人）进行梅毒筛查。然而，系统评价提示对孕妇、感染风险较高的成人和青少年以及献血、血液制品或实体器官的个人应进行梅毒筛查。一些国家还建议对不明原因的突然视力丧失、耳聋或脑膜炎的人进行梅毒检测，因为这些可能是早期神经梅毒的表现。

产前筛查

妊娠期间母婴传播的风险很高，并且可以针对不良妊娠可采取高效的预防干预措施，因此普遍建议孕妇进行梅毒筛查。全球规范机构和大多数国家指南建议在第一次产前检查时进行梅毒筛查，最好是在妊娠早期。一些国家建议高危妇女在妊娠晚期和分娩时再次进行筛查，以明确有无新的感染。女性应在每次怀孕时接受检测，即使她们在前一次怀孕时检测结果呈阴性。当产前护理不够理想或实验室能力有限时，快速检测有助于检测和治疗妊娠期梅毒。指南建议，分娩后，除非在怀孕期间至少确定一次母亲的血清学状态，最好在分娩时再次确定一次。

世卫组织当前消除先天性梅毒全球倡议强调了妊娠期梅毒筛查对于预防围产期和先天性发病率和死亡率的重要性，并通过先天性梅毒全球负担持续较高、有效且花费低的预防措施的可用性来证明其合理性。干预和更广泛地提供低成本 POC 快速检测，可在实验室能力不足时使用。对报告启动或扩大梅毒筛查的产前计划的研究（大部分是在低收入国家进行）的系统回顾，与各种当地控制条件相比，发现加强筛查可将梅毒相关的不良出生结果减少 50% 以上。事实证明，将梅毒检测与包括艾滋病毒检测在内的其他产前干预措施相结合，即使在梅毒患病率较低的情况下，也具有成本效益。提高筛查覆盖率的策略，例如增加使用 POC 快速检测以及整合梅毒和 HIV 筛查，将进一步支持全球消除先天性梅毒。

高危人群筛查

感染风险增加可能与性行为或生活在梅毒流行率较高的地区有关。许多国家建议性病门诊患者都进行梅毒检测，并且高危人群（例如艾滋病毒检测中心或戒毒中心）的也应检测。感染风险较高的个体，未明确最佳筛查间隔；然而，一些指南表明，与其他有梅毒风险的人相比，MSM 或 HIV 感染者可能需要更频繁的筛查（例如每月 3 次而不是每年筛查一次）。

血库筛查

尽管梅毒是最早发现的献血感染风险之一，并且有通过血液传播的情况，但在过去 60 年中，随着越来越多的国家采用献血者血清学检测，输血传播梅毒的报告变得极其罕见。献血者筛查使用使用冷藏血液而不是新鲜血液成分。梅毒螺旋体在不同血液成分中的存活率根据储存条件而有所不同，新鲜血液或血液储存 <5 天的传染性比储存较长时间的血液更具传染性。许多国家仍然建议对血液、血液成分或实体器官进行梅毒筛查。在梅毒流行率较高的地区，偶尔报告有通过输血传播梅毒的病例，特别是通过输新鲜血。

预防

目前还没有针对梅毒的疫苗，最有效的预防方式是及时治疗，以避免疾病持续性传播或母婴垂直传播，并对所有性伴侣进行治疗，以避免再次感染。

其他预防方法还有使用乳胶避孕套、男性包皮环切术和避免与受感染的伴侣发生性行为。治疗暴露的性伴侣对于避免再次感染很重要。

治疗

梅毒管理的重要因素是早期发现、及时使用有效的抗生素疗法进行治疗以及对传染性梅毒患者的性伴侣（原发性、继发性或早期潜伏性感染）进行治疗。成人早期梅毒的管理，世界卫生组织指南（表3）和欧洲指南。美国 CDC 指南不建议普鲁卡因青霉素作为治疗方法，但在其他方面是相同的。

晚期梅毒患者不再具有传染性。因此，治疗的目的是预防无症状患者（即患有晚期潜伏梅毒）的并发症，或在患者出现晚期疾病表现时阻止其发展。晚期梅毒的治疗需要比早期梅毒更长的抗菌治疗疗程。

表3：WHO梅毒治疗指南

早期梅毒

注射苄星青霉素 G（单剂量）肌肉注射

或普鲁卡因青霉素肌肉注射（每天一次，持续 10-14 天）

如果青霉素过敏

多西环口服（每日两次，持续 10-14 天，孕期禁用）

或注射头孢曲松肌肉注射（每天一次，持续 10-14 天）

晚期梅毒

青霉素G每 6 小时一次（持续 10-15 天）

或普鲁卡因青霉素肌肉注射每天一次（持续 10-15 天）

青霉素

自 20 世纪 40 年代末首次广泛使用青霉素以来，青霉素一直是治疗梅毒的主要药物。尽管其疗效从未在随机对照试验中得到证实，但它显然远远优于以前的所有治疗方法，而且从未有梅毒螺旋体对青霉素耐药的报道。

梅毒螺旋体比大多数细菌分裂得慢，需要将血液中青霉素水平维持在最低抑菌浓度（MIC）以上至少10天，因此通常需要长效苄星青霉素 G 治疗（这得益于不需要患者坚持长期用药方案）。

CDC 和欧洲（由国际抗击性传播感染联盟编写）指南推荐的早期梅毒一线治疗方法非常相似，对于性伴侣的治疗建议也是如此。晚期梅毒或病程不明的梅毒患者应接受较长疗程的治疗。提示神经梅毒或眼部受累症状的患者应进行腰椎穿刺以确认或排除神经梅毒的存在，需要更强化的治疗。然而，CDC和欧洲指南将潜伏梅毒定义为感染后 1 年，而WHO将潜伏梅毒定义为 2 年，导致治疗上存在一些差异；也就是说，美国和欧洲的一些患者需要更长的治疗时间。

鉴于治疗后不可能确认或排除存活的梅毒螺旋体的存在，因此使用血清学复查治疗效果。治愈通常定义为 NTT 滴度恢复为阴性或滴度降低四倍。然而，尽管几乎可以肯定已经治愈并且没有疾病进展的证据，但少数患者仍保持血清反应阳性，NTT 滴度降低不到四倍，即所谓的血清固定状态。这些患者的治疗取决于病史以排除再感染的可能性，这可能具有挑战性，因为患者可能无法识别新的感染。血清固定状态更常见于晚期梅毒和低 NTT 滴度的患者以及未接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者。由于关于血清固定患者长期临床结果的数据很少，CDC 指南建议继续进行临床随访，如果无法确保随访则进行再治疗。

二线治疗

对青霉素过敏的患者应使用多西环素或头孢曲松治疗（尽管对青霉素过敏的患者对头孢菌素过敏更常见），NTT 血清学检查作为随访。怀孕期间禁用多西环素。非洲早期梅毒的两项治疗试验表明，单剂量口服阿奇霉素相当于苄星青霉素 G 。不幸的是，具有对阿奇霉素和其他大环内酯类抗生素产生耐药性的突变的梅毒螺旋体菌株在美国、欧洲、中国和澳大利亚很常见。一项针对 HIV 阳性梅毒患者的研究表明，阿奇霉素预防机会性感染可带来更好的血清学结果。世界卫生组织建议仅在已知大环内酯类耐药梅毒螺旋体流行率非常低的地区才使用阿奇霉素治疗梅毒。

HIV合并感染

早期梅毒患者与未感染 HIV 的患者相比，HIV 感染患者的 CSF 细胞计数和蛋白质异常更常见，并且有一些证据表明早期症状性神经梅毒在 HIV 阳性患者中更常见。由于单剂量苄星青霉素 G 不能可靠地杀灭脑脊液中的梅毒螺旋体，一些专家建议 HIV 合并感染的早期梅毒患者应接受强化治疗。然而，一项随机对照试验 ( n = 541) 显示，接受标准治疗或强化治疗的患者之间的临床结果没有显着差异。值得注意的是，参加该试验的 101 名 HIV 感染患者的血清学反应较差，但由于未能进行随访，该研究未能检测到 HIV 合并感染患者的标准治疗与强化治疗之间的两倍差异。此外，台湾的一项大型（n = 573）前瞻性观察研究发现，单剂量苄星青霉素 G 和强化治疗之间没有差异。然而，使用最后观察的结转分析来解释缺失的数据，作者得出的结论是，接受一剂治疗的患者中有 67.1% 出现血清学反应，而接受强化治疗的患者中有 74.8% 出现血清学反应，差异具有统计学意义（P = 0.044） ) 。最后，一项回顾性研究（n = 478）显示，接受单剂量苄星青霉素 G 和强化治疗的患者在 13 个月时的血清学反应没有差异。鉴于这些研究的不确定结果，许多临床医生继续为 HIV 合并感染的早期梅毒患者提供强化治疗。

妊娠期治疗

梅毒女性很常见不良妊娠结局。坦桑尼亚的研究发现，在 RPR 滴度≥1:8 的潜伏梅毒妇女中，25% 死产，33% 早产儿。妊娠 28 周前给予单剂苄星青霉素 G 可以预防由梅毒引起的不良妊娠结局。

青霉素是唯一已知能有效治疗妊娠期梅毒和预防不良分娩结果的抗生素。由于多西环素在怀孕期间是禁忌的，并且阿奇霉素和红霉素等大环内酯类药物不能很好地穿过胎盘，因此对于青霉素过敏的梅毒孕妇，几乎没有青霉素的替代品。CDC 建议对青霉素过敏的人进行脱敏治疗。

先天性梅毒

世界卫生组织建议疑似先天性梅毒婴儿，包括梅毒血清阳性母亲所生的婴儿，如果在分娩前>30天未接受青霉素治疗，应使用水性青霉素 G 或普鲁卡因青霉素治疗。所有梅毒暴露婴儿，包括出生时没有体征或症状的婴儿，都应密切随访，最好进行 NTT 滴度监测。滴度应在 3 个月大时下降，并在 6 个月大时转阴。由于母源抗体持续存在，TT 对婴儿没有用处。

神经梅毒和眼梅毒

中枢神经系统受累可能发生在梅毒的任何阶段，但没有证据支持在不存在临床神经系统症状（例如眼科或听觉症状、颅神经麻痹、认知功能障碍、运动或感觉缺陷、或脑膜炎或中风的迹象）。如果症状和测试表明神经梅毒，或无论脑脊液测试如何，有任何眼部梅毒的迹象，建议进行更强化的治疗。例如，CDC 建议患有神经梅毒或眼部梅毒的成人应接受高剂量静脉注射水性结晶或肌肉注射普鲁卡因青霉素加丙磺舒治疗 10-14 天。

生活质量

15世纪的历史报告表明，梅毒是一种危险的感染，由于对传染的恐惧、对其表现的恐惧以及对其剧毒「治疗方法」（使用汞，砷或铋的重金属疗法）的焦虑，梅毒成为公众恐慌的根源。整个 19 世纪的病例报告以及现代对骨骼遗骸的重新评估都支持这样一个事实：这种疾病可能会导致严重的身体耻辱，个体会出现毁容的皮疹；不愈合的溃疡；疼痛性骨损伤，通常涉及鼻子和上颚的破坏；内脏受累；痴呆和其他导致丧失能力的神经系统并发症；早逝。与梅毒相关的污名化也很明显，有症状的患者被隔离到专门医院，感染的人隐藏自己的症状——也许比这种疾病更害怕社会回避或可疑的有效治疗方案。据记载，青霉素引入后梅毒患病率有所下降，从那时起，该疾病最致命的表现几乎消失了，如今很少发现患有三级损害的患者。然而，不断有报告强调，晚期梅毒的并发症，特别是涉及眼睛、中枢神经系统和心血管系统的并发症，可能导致终身残疾甚至死亡。例如，随着许多社区梅毒发病率的上升，眼部梅毒病例数也随之增加，而治疗延迟又导致视力永久性下降。因此，护理人员必须认识到需要对高危患者进行潜在感染筛查，并在之前的治疗没有记录的情况下进行治疗。

很少有现代研究涉及梅毒男性和女性的生活质量，研究其对患者社会、心理还是经济的影响。一项研究（n = 250）显示，治疗时对患者生活质量仅产生轻微影响，治疗后 1 个月基本没有影响。目前世界各地城市中心的男同性恋者梅毒感染和再感染率很高，这可能支持这样一种观点：只要发现并治疗，现代梅毒对生活质量的影响有限。然而，伴侣研究表明，性传播感染诊断可能会导致严重的社会耻辱、强烈的尴尬以及对报复、家庭暴力或失去关系的恐惧。公共卫生专家认为，与其他性传播感染诊断相比，梅毒是更多耻辱的根源，尽管这很难确定，因为性传播感染项目往往比其他可治愈的性传播感染更注重接触者追踪工作，因为梅毒后果严重。一项测量与几种耻辱性皮肤病相关的羞耻程度的研究中，患者认为梅毒是最大的羞耻感，而不是艾滋病、其他性传播感染或几种毁容性皮肤病。

未经治疗的孕产妇梅毒会导致严重的不良围产期结局，其中最明显的是死产。虽然梅毒母婴传播显然与缺乏产前护理有关，但世卫组织的数据表明，在全球范围内，无论是富裕国家还是贫穷国家，孕产妇梅毒引起的大多数不良妊娠结局发生在接受产前护理但未得到充分检测或治疗的妇女中。这表明其他因素，例如薄弱的卫生系统、性别不平等、缺乏支持优生和生殖健康服务的政治意愿，或与缺乏筛查相关的其他影响，可能也在发挥作用。越来越多的文献表明，就婴儿流失而言，死产可能会导致父母和整个家庭的精神和其他健康状况不佳，甚至影响到医疗保健提供者。

展望

随着梅毒继续成为发展中国家可预防死产的主要原因，并重新成为发达国家的公共卫生威胁，特别是在艾滋病毒合并感染的男男性接触者中，对改进诊断、预防策略和治疗的需求不断增长。在这里，我们描述了最紧迫的问题并提出了行动呼吁。

消除母婴传播

世界卫生组织根除雅司病的运动在 1952 年至 1964 年间用青霉素治疗了超过 5000 万人，使全世界病例数减少了 95% 以上，但最终没有成功。我们可以从这次英勇的失败中学到什么？根除雅司病运动以临床检查和血清学检测为基础，以确定社区的患病率，并根据患病率对社区进行集体治疗或选择性集体治疗（病例和接触者）。不幸的是，随着雅司病患病率的下降，人们不再将其视为值得开展昂贵的垂直项目的重要公共卫生问题；资源被转移到其他计划，雅司病被遗忘，但又重新出现。在某种程度上，梅毒也是如此。一旦青霉素问世，其发病率和流行率在世界许多地区就下降了，并且不再被视为公共卫生优先事项。尽管大多数国家继续建议对所有孕妇进行梅毒筛查，但许多地区的覆盖率较低；例如，世界卫生组织估计，非洲大约 50% 的产前诊所就诊者目前没有接受梅毒筛查。这种低覆盖率导致了完全可预防的死产和新生儿死亡的沉重负担。世卫组织收到多个国家注射用苄星青霉素 G 缺货和短缺的报告，其中许多国家有孕产妇梅毒和先天性梅毒负担，这使情况更加恶化。

需要大力宣传，以确保控制和消除梅毒成为全球卫生议程的高度优先事项。政策制定者和资助者需要认识到，梅毒是可预防的死产和新生儿死亡的主要原因，这些死亡可以通过在妊娠 28 周之前给母亲注射一剂青霉素来预防，而且这是预防死产和新生儿死亡的主要原因之一。现有的最具成本效益的健康干预措施。也许有了这种认识和政治意愿，梅毒母婴传播消除计划——在过去 10 年里未能取得进展——将见证非洲母婴传播艾滋病项目的成功。其他正在发生的事态发展正在推动变革。例如，POC 检测的可用性导致许多环境中梅毒产前筛查和治疗的覆盖范围扩大，而世卫组织消除艾滋病毒和梅毒母婴传播的运动提高了梅毒在全球卫生议程上的可见度。2014年，世界卫生组织消除梅毒母婴传播的目标是每10万活产儿中先天性梅毒病例≤50例。流程目标是产前保健覆盖率（至少一次就诊）≥95%的孕妇；孕妇梅毒检测覆盖率≥95%；≥95% 的血清反应阳性孕妇的治疗。此外，世界卫生组织还对艾滋病毒-梅毒双重快速检测的性能进行了系统审查，并发布了关于艾滋病毒-梅毒双重检测的检测算法的信息说明。

近年来非洲艾滋病毒阳性婴儿数量的大幅减少，是一项比减少梅毒母婴传播更为艰巨的任务，也证明了消除先天性梅毒是可以实现的。鉴于古巴、泰国、白俄罗斯、摩尔多瓦和亚美尼亚已经消除了艾滋病毒、梅毒或两者的母婴传播，只要政治意愿和组织良好的医疗保健系统就可以实现消除。事实上，应将梅毒和艾滋病毒筛查以及贫血、糖尿病和先兆子痫检测纳入产前护理的基本诊断一揽子计划中，作为确保全世界安全和健康怀孕的最低标准。

POC 检测大大增加了孕妇筛查的机会，并有可能通过外展计划增加 MSM 和 FSW 等高危群体的筛查机会。然而，由于这些测试是在实验室外进行的，因此必须保证测试的质量。确保POC测试可靠性的策略包括使用电子阅读器和由智能手机支持的微流体分析以实时监控进度，以及定期提供能力验证小组。例如，巴西亚马逊地区的一项研究表明，由每位医疗保健工作人员评估的干燥血清管组成的能力小组可用于监测远程环境中医疗保健工作者的表现。

MSM 中 HIV 和梅毒双重感染

发达国家，MSM的梅毒发病率比一般人群高数百倍。此外，随着越来越多地使用暴露前预防性抗逆转录病毒药物治疗艾滋病毒，安全套使用率下降，发病率继续增加。事实上，随着近年来艾滋病毒治疗覆盖面的扩大以及艾滋病毒不再被视为「死刑」，安全性行为有所减少，冒险行为也有所增加。然而，与其他性传播感染相比，感染艾滋病毒的男男性行为者中梅毒发病率的惊人增加不能仅用行为因素来解释。许多国家的男男性行为者频繁同时感染艾滋病毒和梅毒，这使得研究人员和政策制定者考虑这样的假设：艾滋病毒治疗可能是一把双刃剑，通过损害先天或后天免疫力，导致梅毒易感性增加梅毒螺旋体。

因此，迫切需要进行研究来了解这种双重流行病的根本原因。MSM 社区的参与对于设计和实施创新方法至关重要，以促进检测的采用和与护理的联系，特别是因为这个社区在许多社会中仍然受到污名化和边缘化。尽管现在可以使用市售的高度敏感和特异性的口腔测试来进行艾滋病毒和丙型肝炎病毒感染的自我测试，但梅毒并不能引发足够的抗体进行口腔测试。因此，需要实施科学来整合和优化在不同文化、社会经济和政治环境中针对 MSM 的艾滋病毒、梅毒、肝炎和其他性传播感染筛查和治疗策略以及合作伙伴通知系统的实施。

更好的诊断测试

需要进行研究来确定生物标志物，以便更准确地区分既往梅毒、已治疗梅毒和需要治疗的活动性梅毒，识别再次感染的患者，并提供治愈测试。使用当前的血清学工具，在某些情况下，很大一部分患者在治疗后仍保持血清固定，并且这些个体的最佳管理尚不确定。此外，需要更准确的诊断测试来确认先天性梅毒的诊断，因为基于 IgG 抗体的血清学测试无法区分受感染的婴儿和被动获得母源抗体的婴儿。IgM 检测对于有症状的婴儿可能高度敏感，但对于出生时已感染但无症状的婴儿的敏感性较差。

神经梅毒的诊断仍然是一个挑战，特别是在艾滋病毒合并感染的患者中，脑脊液蛋白或细胞计数升高并不一定表明患者患有神经梅毒。令人鼓舞的是，POC 快速检测已适用于使用 CSF 诊断神经梅毒；该测试在无细胞样本中性能更好，需要使用离心机。另一种有前景的检测可能是巨噬细胞迁移因子（MIF）的测量；一项研究表明，仅 CSF 水平的 MIF 对于诊断神经梅毒的敏感性为 74.42%，特异性为 67.74% ( n =43) 。通过整合所有 CSF 参数（细胞增多、蛋白质增加和 MIF），并行测试的灵敏度和特异性将提高至 100%。此外，CSF 中 B 细胞引诱趋化因子 CXCL13 的测定可用于区分 HIV 感染患者中由 HIV 引起的细胞增多症与神经梅毒引起的细胞增多症。

更好地利用现有药物

对于青霉素，许多国家仍然在与患者注射的恐惧和医疗保健提供者对过敏性休克的管理作斗争。迫切需要妊娠期安全且能有效预防梅毒传染给胎儿的口服疗法。此外，大环内酯类药物耐药性与一期梅毒患者的治疗失败相关，这进一步迫切需要寻找替代的口服疗法。需要制定梅毒药物发现计划的激励措施，同时，对现有药物组合的评估可能有助于减少产生耐药性的威胁。

疫苗开发

人类攻毒研究表明，晚期潜伏梅毒患者对梅毒异源菌株的症状性再感染具有抵抗力，并且通过反复接种γ射线照射的梅毒螺旋体已在兔子中诱导出保护性免疫。因此，应该有可能开发出保护性疫苗。然而，由于我们无法在体外培养细菌，对梅毒螺旋体毒力决定因素的研究以及我们对其保护性免疫的理解受到了阻碍。为了克服这一限制，现在可以直接从临床样本中对梅毒螺旋体进行基因组测序，这一进展应该能够了解全球范围内的毒株变异，并有助于识别外膜蛋白和其他表面抗原作为可能的候选疫苗。最近的一项研究表明，用脂蛋白 TP071 对兔子进行免疫可以防止梅毒螺旋体的传播，因此已成为一种有前途的候选疫苗。将潜在疫苗目标与发现计划中的诊断目标相结合也有望加速改进控制、预防并最终消除这种疾病的工具的进展。

参考文献：

Peeling RW, Mabey D, Kamb ML, Chen XS, Radolf JD, Benzaken AS. Syphilis. Nat Rev Dis Primers. 2017 Oct 12;3:17073. doi: 10.1038/nrdp.2017.73. PMID: 29022569; PMCID: PMC5809176.

王哲. 梅毒螺旋体外膜蛋白研究进展. 微生物学报, 61(3): 539-554

蒋传好. 梅毒螺旋体致病相关蛋白的研究进展. 中南医学科学杂志

COVID-19 疫苗接种对炎症性皮肤病和其他皮肤病的影响

noreply@blogger.com (brainu) — Thu, 12 Oct 2023 23:32:00 +0800

欧洲药品管理局 (EMA) 已批准四种新冠疫苗：2 种病毒载体疫苗（阿斯利康：AZD1222，强生公司：Ad26.COV2）和 2 种 mRNA 的疫苗（辉瑞：BNT162b2 和莫德纳： mRNA-1273)。与疫苗接种相关的不良事件已多有报道。本文介绍了新冠疫苗对皮肤疾病的常见影响。

简介

2020 年初，新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）的传播严重影响了人的健康、全球经济和生活方式。在这种情况下，采取了多项措施来减少感染的传播。

在采取的多项策略中，疫苗接种是主要应对策略。然而，也有人提出了一些质疑，例如发展速度快、推出速度慢于预期以及保护期限的不确定性等。此外，人们还对疫苗的作用机制表示担忧。目前，欧洲药品管理局 (EMA) 已批准四种疫苗：2 种病毒载体疫苗（阿斯利康：AZD1222，强生公司：Ad26.COV2）和 2 种 mRNA 的疫苗（辉瑞：BNT162b2 和莫德纳： mRNA-1273)。此外，其他国家还批准了其他疫苗。

疫苗接种使 COVID-19 大流行时期得以克服，并被证明是控制和预防 COVID-19 大流行、疾病进展、住院治疗和死亡率的最有效武器。与其他疫苗类似，与疫苗接种相关的不良事件（adverse events，AE）也有报道，如头痛、腹泻、肌肉酸痛、疲劳、注射部位疼痛或发红、发烧、寒战等。全球范围内，大多数不良事件都是轻度的、自限的，并且持续时间短。

便是据报道，接种疫苗后会出现一些皮肤反应。这些皮肤的不良反应在临床试验中很少能看到。事实上，全球大规模疫苗接种导致了一些最初未被识别的皮肤病反应的报道。然而，这些反应的临床意义以及该 AE 的发病机制仍不清楚。本文概述了调查有关 COVID-19 疫苗接种后皮肤反应（主要是炎症性皮肤病）的现有文献，以帮助临床医生更好地认识并了解这些皮肤病状况。

银屑病

银屑病是一种常见的炎症性皮肤病，全球患病率多达 3%。其发病机制复杂，与多种免疫细胞和细胞因子有关，如肿瘤坏死因子、白细胞介素 (IL)-17、IL-22 和 IL-23 。生物制剂的引入使银屑病的治疗取得了巨大发展。

COVID-19 大流行后，对于接受全身疗法治疗的银屑病患者，已证明了 COVID-19 疫苗的安全性和有效性；已经制定了疫苗接种和治疗指导方针。

但是疫苗接种后，仍有多个文献报道新发或恶化。其中寻常型、红皮病型、甲银屑病、脓疱型是常见的类型，其中斑块型和点滴型银屑病是最常见的类型。

大多数病例归因于 BNT162b2 疫苗。然而，这一数据并没有太大的有效性，因为这种类型的疫苗接种是最广泛的；因此，与任何疫苗后皮肤反应相关的风险更大。

也有人研究调查发现，接受生物制剂治疗的患者在接种 COVID-19 疫苗后银屑病发作风险低于其他银屑病患者。

扁平苔藓

扁平苔藓 (LP) 是一种累及皮肤和粘膜的炎症性疾病，原因不明。皮损为瘙痒性、紫色丘疹和斑块，多位于手腕、背部和脚踝处。

有文献报道疫苗接种后出现了扁平苔藓，另外也有病情加重据报道。发平凡机制未知。有报道称在接种其他疫苗（例如乙肝疫苗）后，扁平苔藓会再次出现。有学者推测疫苗接种会诱导 Th1 细胞反应并随后分泌各种细胞因子，这些细胞因子可能发挥关键作用。

特应性皮炎/湿疹

特应性皮炎 (AD) 是一种慢性炎症性皮肤病，会导致皮肤剧烈瘙痒。

成人和青少年最常见的临床表现是肘窝和腘窝湿疹、头颈部湿疹和手部湿疹（分别为 84.9% 和 84.2%）。

文献中很少有将特应性皮炎与 COVID-19 疫苗接种联系起来的报道。总共有 7 起新发病例报告和 14 起特应性皮炎发作或湿疹报告。

湿疹反应，特别是局部注射部位的湿疹反应，是疫苗接种活动开始时被误诊最多的。通常，注射部位反应始于水肿和渗出，然后演变成荨麻疹或湿疹反应。

没有因疫苗接种而加重的报道。

化脓性汗腺炎

化脓性汗腺炎 (HS) 是一种慢性、炎症性、衰弱性皮肤疾病。

病变主要是结节、瘘管和/或具有炎症和疼痛性质的脓肿，好发于顶泌汗腺丰富区域。

据报道有一例化脓性汗腺炎发作与接种 COVID-19 疫苗相关。一名 63 岁患者，接种第二剂阿斯利康 COVID-19 疫苗后，左腋窝、左侧腹部和左侧腹股沟出现 HS。

阿斯利康 COVID-19 疫苗通过涉及多种模式识别受体，特别是 Toll 样受体 9 来刺激先天免疫反应；这可以解释与病变出现时间的相关性。马托拉等人描述了一个 5 名患者（两名男性和三名女性）组成的病例系列，这些患者在接种 COVID-19 疫苗后 HS 恶化：三名患者接种了 Moderna 疫苗，两名患者接种了辉瑞疫苗。

该病例系列的重要发现是，所有患者均定期完成了疫苗疗程；机制尚不清楚，推测 COVID-19 疫苗可能会抑制 Th2 细胞途径，同时促进 Th1 细胞途径。

研究人员的注意力集中在 COVID-19 疫苗的安全性上，HS 患者 COVID-19 疫苗接种的有效性和安全性。有研究对 3000 多名患者进行了采样，作者得出的结论是，HS 患者发生任何疫苗相关不良后果的风险并不较高。

斑秃

有文献报道接种 COVID-19 疫苗后发生斑秃的情况。

大规模研究显示总共 77 例疫苗接种后斑秃，其中 39 例为新发斑秃，38 例为原有疾病加重。作者在研究结束时指出，与接种疫苗的人群相比，这一数字非常低；因此，疫苗接种不应被视为任何危险因素，作者敦促所有患有斑秃患者执行预定的疫苗接种周期。

天疱疮和大疱性类天疱疮

这两种疾病的文献总共有66篇报道，26个涉及寻常型天疱疮，40个涉及大疱性天疱疮类天疱疮。其中有新发病例的报告，也有原有疾病加重的报道。

潜在的机制尚不清楚，但大多数学者认为，疫苗接种可能会激活 B 细胞和 T 细胞免疫，在遗传易感个体中引发自身免疫反应。然而，肯定需要进一步的研究来证实这一假设。

玫瑰糠疹

玫瑰糠疹 (Pityriasis rosea，PR) 是一种由于人类疱疹病毒 6 (HHV-6) 和/或 -7 (HHV-7) 内源性全身再激活引起的发疹性疾病。

COVID-19 疫苗接种后出现玫瑰糠疹 (PR) 和 PR 样皮疹 (PR-like eruptions，PR-LE)。PR-LE 与人疱疹病毒 (HHV) 6 和/或 7 系统再激活无关，但其发病机制与卡托普利、巴比妥类、异维A酸等药疹的发病机制更相似。

PR 患者的瘙痒程度较轻或不存在，而 PR-LE 患者的瘙痒程度通常较严重；PR 存在前驱症状，而 PR-LE 不存在前驱症状；PR 中存母斑，而 PR-LE 中 25% 的病例中有母斑。另一个区别是嗜酸性粒细胞增多，约 42% 的 PR-LE 病例出现嗜酸性粒细胞增多。PR 主要累及躯干，而 PR-LE 的可影响躯干、四肢和面部。PR 的治疗是对症治疗，而 PR-LE 的治疗是停药。

BNT162b2疫苗后报告33例，mRNA-1273疫苗后报告4例，AZD1222疫苗后报告3例，Ad26.COV2疫苗后报告1例。与辉瑞疫苗相关的较高数字是由于接种该疫苗的人数较多；这一发现没有科学关联。文献数据表明，SARS-CoV-2 感染可能在 HHV-6、-7 和 EBV 的重新激活中发挥了作用，因此导致了玫瑰糠疹的典型皮肤表现。

最后，最近的一项综述表明，玫瑰糠疹与接种 COVID-19 疫苗后出现玫瑰糠疹样皮疹之间可能存在关联，但需要更多的研究来证实这种关联以及其病因和机制。

荨麻疹

接种 COVID-19 疫苗后的荨麻疹有两种类型：急性荨麻疹和迟发荨麻疹，其中第一种最常见。

带状疱疹

带状疱疹是皮肤科常见的感染性疾病，最常见于 60 岁及以上的个体，主要触发因素是细胞介导的免疫力下降，通常由疫苗接种等因素导致免疫系统降低引起。

有 55 篇报道疫苗接种后发生带状疱疹，其中 33 篇为 BNT162b2 疫苗后，5 篇为 mRNA-1273 疫苗后，而 19 篇为 AZD1222 疫苗后报道。发生这种反应的风险远低于 COVID-19 疫苗接种的安全性和有效性，因此带状疱疹不是疫苗接种和加强的禁忌症。

其他

接种 COVID- 19疫苗接种后还会出现其他皮肤病，如硬斑病和白癜风。另外还有冻疮、急性痘疮样苔藓样糠疹、过敏性紫癜、线状苔藓或Rowell综合征、Sweet综合征、皮肌炎和发疹性脓疱病。

小结

疫苗接种后的确发生一些不良事件。其中，多种皮肤疾病（扁平苔藓、银屑病、特应性皮炎、化脓性汗腺炎、大疱性疾病、湿疹、荨麻疹、特应性湿疹、斑秃、冻疮、玫瑰糠疹、白癜风等）在接种 COVID-19 疫苗后出现或加重。

全球范围内，大多数这些反应都是轻微的、自限性的，不需要特殊处理。但是也是因此大多数皮肤不良事件都没有报告，因为患者倾向于自行用药，而不寻求医疗建议。

至于其发病机制，在接种基于病毒载体的疫苗和mRNA疫苗后均报告了皮肤反应，这表明皮肤反应的发病机制与疫苗本身的作用机制没有直接关系。当然，mRNA 疫苗似乎更常与皮肤反应相关，可能与 mRNA 疫苗的使用更为广泛有关。

via：Martora F. The Impact of COVID-19 Vaccination on Inflammatory Skin Disorders and Other Cutaneous Diseases: A Review of the Published Literature. Viruses. 2023 Jun 23;15(7):1423. doi: 10.3390/v15071423. PMID: 37515110; PMCID: PMC10384785.

皮肤病诊断和监测的人工智能最新进展

noreply@blogger.com (brainu) — Wed, 11 Oct 2023 23:36:00 +0800

皮肤病患病率高，影响全球1/3的人口，造成重大的医疗负担。深度学习可以通过神经网络处理皮肤图像进行预测来优化医疗保健工作流程。深度学习研究的一个重点是通过皮肤病变分类检测癌症，但是皮肤病有超过 2000 种疾病，这些疾病人工智能应用较少。其中研究最多的疾病是痤疮、银屑病、湿疹、玫瑰痤疮、白癜风、荨麻疹。AI在诊断这些疾病时具有高度特异性和不同的敏感性。AI诊断痤疮（94%)、红斑痤疮 (94%)、湿疹 (93%) 和银屑病 (89%) 的准确性较高。银屑病（93–100%）、湿疹（88%）和痤疮（67–86%）的严重程度分级准确度最高。但是目前的AI研究仍存在某些局限性。

COVID-19 大流行加速了医疗保健的数字化，导致了「大数据」的积累，所谓「大数据」不仅因为其数量巨大，而且还因为其复杂性和多样性。此类数据的可用性和计算能力的进步为利用人工智能 (artificial intelligence，AI) 彻底改变医疗保健提供了独特的机会。

机器学习 (Machine learning，ML) 是人工智能的一个子领域，它使用计算模型根据训练数据集执行智能预测，无需直接人工干预。近年来，深度学习 (deep learning，DL) 已成为 ML 领域使用最广泛的计算方法。深度学习受人脑信息处理模式的启发，基于从大数据中学习的多层人工神经网络。一般来说，深度学习研究中使用 3 种类型的数据集：训练、验证和测试。训练数据集用于派生深度学习模型，其中算法被「拟合」以执行特定功能。然后使用验证数据集来评估模型的性能，同时微调其架构。测试数据集提供了模型的最终评估。

人们对深度学习医学应用的兴趣主要集中在放射、眼科、病理学和皮肤病学领域。皮肤科在使用深度学习增强疾病诊断和严重程度评估方面具有巨大的潜力，可以提高医疗保健效率并降低成本。深度学习研究的一个主要焦点是协助临床医生根据图像诊断皮肤癌，荟萃分析发现 AI 诊断黑色素瘤的准确性与皮肤科医生的诊断相当。

本文介绍使用深度学习图像分析系统诊断和评估皮肤疾病严重程度最新进展。

结果

总体而言，AI研究最多的皮肤疾病是痤疮、银屑病、湿疹、玫瑰痤疮、白癜风和荨麻疹。最常见的皮肤病类别是炎症性、毛囊性、色素性和感染性疾病。

深度学习算法主要是为了疾病诊断而开发的，而不是严重性评估。诊断深度学习算法最常用于治疗痤疮、银屑病和湿疹。疾病严重程度 DL 算法最常针对痤疮和银屑病开发。

大多数图像数据集包含皮肤、头发或指甲的大观图像。皮肤镜图像最常用于治疗银屑病和湿疹。

有 5 项研究使用了不止一种类型的深度学习算法。总体而言，最常见的深度学习算法类型是卷积神经网络 (Convolutional neural network，CNN) 和深度卷积神经网络 (deep convolutional neural networks，DCNN)。一般认为 CNN 和 DCNN 是等同的技术，因为「深度」指的是算法架构中的层数，而大多数现代 CNN 由大量层组成。第一项 CNN/DCNN 研究出现于 2017 年。到 2021 年，85% 研究应用了 CNN/DCNN 算法。Ensemble DL 算法结合了多种 DL 算法来提高预测性能，首次出现于 2018 年，但与随后几年的 CNN/DCNN 相比，使用频率较低。现在认为多层感知器 (Multilayer perceptron，MLP)和人工神经网络 (artificial neural networks，ANN) 是过时的 DL 类型，也不太常用。

准确性（主要结果）是评估所有深度学习算法性能时最常报告的结果。深度学习算法对六种研究最多的疾病（痤疮、银屑病、湿疹、玫瑰痤疮、白癜风、荨麻疹）的中位诊断准确率很高，

深度学习算法对五类皮肤病（炎症性疾病、毛囊性疾病、脱发、色素性疾病、皮肤感染）的中位诊断准确度较高。

严重程度分级深度学习算法的准确性

深度学习算法对银屑病严重程度进行分级的准确性为 93-100% 。

诊断 DL 算法的中位特异性很高，范围从白癜风的 88%到荨麻疹的 100%。

共有 43 项研究报告了敏感性。诊断 DL 算法的中位灵敏度各不相同，范围从玫瑰痤疮的 63%到白癜风的 91%。

因此五种疾病类别（炎症性疾病、毛囊疾病、脱发、色素性疾病、皮肤感染）的诊断深度学习算法总体上具有高度特异性，但具有不同的敏感性。

诊断 DL 算法的中位特异性范围从皮肤毛囊疾病的97% 到脱发的100%。

我们对当前深度学习研究的可靠性和适用性的研究结果表明，应该对其研究结果持有谨慎态。所报告的深度学习算法存在一些关键局限性，这使得其在现实世界的临床适用性受到质疑。其中包括研究设计的异质性和缺乏随机对照试验。

深度学习算法的普适性也受到对研究参与者的数量、年龄、性别和肤色的捕捉不佳的限制。

大多数 AI 研究都处于早期发展阶段，其中 84% 表示在临床使用之前需要进一步的前瞻性工作或试验。值得注意的是，目前 FDA 还没有批准与皮肤科相关的支持 AI/ML 的医疗设备，并且在 FDA 最新更新中列出的 521 种设备中，大多数应用于放射科 (75%)，其次是心血管 (11%) 专业。

via：Choy SP, Kim BJ, Paolino A, Tan WR, Lim SML, Seo J, Tan SP, Francis L, Tsakok T, Simpson M, Barker JNWN, Lynch MD, Corbett MS, Smith CH, Mahil SK. Systematic review of deep learning image analyses for the diagnosis and monitoring of skin disease. NPJ Digit Med. 2023 Sep 27;6(1):180. doi: 10.1038/s41746-023-00914-8. PMID: 37758829; PMCID: PMC10533565.

大疱性皮肤病诊疗最新进展

noreply@blogger.com (brainu) — Fri, 22 Sep 2023 15:25:00 +0800

自身免疫性大疱性皮肤病是一组临床和免疫病理学上异质性的疾病，其临床特征为皮肤和/或黏膜出现水疱或糜烂。近年来，多国治疗指南更新了疱病的诊断和治疗。本文介绍一下世界上多个疱病诊疗最新进展。

自身免疫性大疱性疾病（Autoimmune bullous diseases, AIBD）是典型的自身抗体介导的自身免疫性疾病，自身抗体可直接作用于皮肤和/或黏膜，引起相应的临床表现。如果不及时治疗，还可能会因继发感染、酸碱失衡危及生命。

临床上可表现为皮肤和/或黏膜的红斑、水疱、脓疱、糜烂、渗出、结痂等。 AIBD的自身抗体针对皮肤的结构蛋白，引起相应的结构改变。如天疱疮主要是针对连接相邻角质形成细胞/上皮细胞的桥粒蛋白，类天疱疮主要是针对连接表皮/上皮和真皮/固有层的基底膜区蛋白质。图1)。

图1：天疱疮和类天疱疮自身抗原的示意图。BP180，XVII型胶原蛋白；BP230，肌张力蛋白；Dsg、桥粒芯糖蛋白；Dsc、桥粒胶蛋白。原图

流行病学

AIBD 的发病率因地理区域和人群的不同而显著不同。大疱性类天疱疮迄今仍是德国和中欧最常见的 AIBD (表1），几十年来发病率不断增加。原因可能与人口老龄化、神经系统疾病增加和某些药物有一定相关性，另外也可能与人们对该病认识增加，很多非典型疾病得到有效诊治有关。

表格1：疱病发病率和患病率
疾病	发病率/百万人口/年	2014年德国患病率/百万
寻常型天疱疮	0.5–6.8；德国：1.0	94.8
落叶型天疱疮	< 1	10.0
大疱性类天疱疮	6.1–42.9；德国：19.6	259.3
粘膜类天疱疮	0.8–2	24.6
线性 IgA 病	0.25–1	儿童 24.3
妊娠类天疱疮	0.08–2；德国：2.0	女性 13.6
抗p200类天疱疮	德国：0.7	未知
获得性大疱性表皮松解症	0.2–0.5	2.8

线性 IgA 皮肤病和寻常型天疱疮是儿童中最常见的 AIBD 。

寻常型天疱疮与人类白细胞抗原 HLA-DRB1*04 和 HLA-A*10 以及 ST18 基因中的多态性变异相关，而 HLA-DQB1*03:01 的过度表达和线粒体 ATP8 基因多态性与大疱性类天疱疮有关。

临床表现

天疱疮

根据临床和免疫病理学特征，天疱疮疾病可分为 4 种主要形式：寻常型天疱疮，约占 70-80%；落叶型天疱疮，约占 20%；副肿瘤性天疱疮，约占5%； IgA 天疱疮，占 1-3%（表2) 。

表2：自身免疫性大疱性皮肤病的靶抗原和血清学诊断
疾病	靶抗原	血清学诊断
天疱疮疾病
寻常型天疱疮	DSG 3，DSG 1	IIF 猴食管： ICF IgG+ ELISA，IIF：Dsg3+ Dsg1±
落叶型天疱疮	DSG 1	IIF 猴食管： ICF IgG+ ELISA，IIF：Dsg1+
副肿瘤性天疱疮	包斑蛋白（Envoplakin），周斑蛋白（Periplakin），桥粒斑蛋白 I/II（desmoplakin I和II）, 网蛋白（plectin），细胞支架结合蛋白（Epiplakin），BP230，BP180，Dsc1，Dsc 2，Dsc3， Dsg1，α-2-巨球蛋白样蛋白1（α2 macroglobulin-like 1）	IIF 猴食管：ICF+、BMF± 猴/大鼠膀胱：尿路上皮 + ELISA、IIF：Dsg3±、Dsg 1±、BP180±、BP230±； ELISA：envoplakin ± IB、IP、ELISA：其他所有靶抗原 ±
IgA型天疱疮	DSC1，DSC2，DSC3	IIF 猴食管：ICF IgA ELISA，IIF：Dsc1,2,3 IgA±；DSg3 IgA±
类天疱疮疾病
大疱性类天疱疮	BP180、BP230	IIF 猴食道：BMF+ IIF 盐裂皮肤：疱顶+ ELISA，IIF：BP180（+ 80–90%）、BP230（+ 50–60%）
粘膜类天疱疮	BP180、LAD-1、层粘连蛋白332（Laminin332）、BP230、（α4β6 整合素）**	IIF猴食管：BMF± IIF盐裂皮肤：疱顶± 或疱底± ELISA：BP180±、BP230± IB：LAD-1±；血压180±; IIF：层粘连蛋白332±
线性 IgA 疾病	LAD-1，VII 型胶原蛋白	IIF猴食管：BMF(IgA)+ IIF盐裂皮肤：疱顶(IgA)+ IB，ELISA：BP180(IgA)±，LAD-1(IgA)+
妊娠类天疱疮	BP180 NC16A、BP230	IIF 盐裂皮肤：疱顶± IIF 补体结合试验盐裂皮肤：疱顶+ ELISA、IIF BP180+、BP230±
抗p200类天疱疮	p200 蛋白、层粘连蛋白 γ1	IIF 猴食道： BMF+ IIF 盐裂皮肤：疱顶+ IB：p200+，层粘连蛋白 γ1±
获得性大疱性表皮松解症	VII型胶原蛋白	IIF 猴食管：BMF± IIF 盐裂皮肤：疱底± ELISA，IIF：VII 型胶原蛋白+
疱疹样皮炎	TG2、TG3	IIF 猴食管 (IgA)：肌内膜 + ELISA (IgA)：TG2、TG3、脱酰胺麦胶蛋白（deamidated gliadin）+
* 商品化测试以粗体表示 **仅适用于个别患者 BMF，基底膜荧光（basement membrane fluorescence）；Dsg，桥粒芯糖蛋白（desmoglein）；Dsc，桥粒胶蛋白（desmocollin）；ELISA，酶联免疫吸附试验；IIF，间接免疫荧光；ICF，细胞间荧光（intercellular fluorescence）；IB，免疫印迹（immunoblot）；IP，免疫沉淀（immunoprecipitation）；LAD-1，BP 180 的可溶性胞外域；TG、转谷氨酰胺酶（Transglutaminase）

寻常型天疱疮黏膜易受累，主要累及口腔（图2a）。主要表现为糜烂。也可累及咽、喉、食道和生殖器粘膜。大约一半患者的皮肤上会出现松软的水疱和糜烂，可能涉及大面积。未使用皮质类固醇治疗天疱疮之前，天疱疮死亡率 80% 多。目前，寻常型天疱疮患者的死亡率仍比一般人群高出两到三倍。

增殖型天疱疮（pemphigus vegetans）是寻常型天疱疮的临床亚型，主要累及腋窝和腹股沟区域。

图 2：选自身免疫性大疱性皮肤病病例的临床表现

a: 寻常型天疱疮颊口腔粘膜明显糜烂；b: 大疱性类天疱疮出现紧张性水疱、红斑和糜烂；c: 落叶型天疱疮上背部糜烂和结痂；d: 黏膜类天疱疮出现结膜充血和粘连（箭头所示）；e: 黏膜类天疱疮伴有糜烂的牙龈炎（箭头所示）

图片来源于文末参考文献，版权归原作者所有，原图

落叶型天疱疮只有皮肤受累，表面为皮肤糜烂和鳞状结痂，主要累及躯干和头部等皮脂溢出部位。

副肿瘤性天疱疮与肿瘤有关，临床表现类似于寻常型天疱疮。典型特征是明显的口腔炎、唇部受累和多形性（通常为苔藓样）皮肤变化。5-20% 的患者由于肿瘤和闭塞性细支气管炎而预后不良，死亡率达 75-90%。

IgA 天疱疮的主要表现为脓疱和糜烂 (表2）。

一般认为新生儿天疱疮、疱疹样天疱疮和地方性落叶型天疱疮（Endemic pemphigus foliaceus，也叫巴西天疱疮）是独立性疾病。

寻常型天疱疮和副肿瘤性天疱疮需与重症药疹（如 Steven-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症），单纯疱疹病毒引起的口腔炎、遗传性表皮松解症、粘膜扁平苔藓和黏膜类天疱疮 (Mucous membrane pemphigoid，MMP)等疾病相鉴别。

落叶型天疱疮必须与脂溢性皮炎和脓疱疮相鉴别，IgA型天疱疮必须与脓疱性银屑病以及药物引起的急性发疹性脓疱病相鉴别。

类天疱疮疾病

大疱性类天疱疮表现为紧张性水疱（图2b）、糜烂和荨麻疹性红斑。大约 20% 的病例可无水疱，典型特点是老年患者经常出现严重瘙痒（平均发病年龄为 78 岁）。因此，老年慢性瘙痒应排除大疱性类天疱疮。10-20%的患者可见粘膜受累。

类天有一些共病，如心血管疾病、银屑病、糖尿病、血液系统恶性肿瘤和退行性神经系统疾病，其中退行性神经系统疾病可能是首发表现，发生于 30-50% 的患者。

类天还与二肽基肽酶 IV 抑制剂的使用相关，特别是与维格列汀(vildagliptin)，螺内酯（尽管程度较轻）、袢利尿剂(Loop Diuretics) 和帕金森病药物的相关。因此糖尿病患者使用格列汀（gliptins）类药物应注意发生类天可能。

据报道，类天 1 年死亡率在 8%- 41% 之间。

鉴别诊断有大疱性丹毒、脓疱病、药物不良反应、带状疱疹、荨麻疹、昆虫叮咬引起的大疱性反应、人工皮炎、遗传性表皮松解症和其他类天疱疮疾病。

黏膜类天疱疮主要累及粘膜（图2d）。最常累及口腔和结膜，其次是鼻、咽、肛门生殖器、喉、食道和气管的粘膜。大约 25-30% 的患者可出现皮肤糜烂和水疱。

结膜、鼻、喉部、食道和气管的病变可能疤痕愈合，分别导致失明、慢性声音嘶哑、呼吸困难和吞咽困难。主要自身抗原是 BP180（约 75% 的患者）和层粘连蛋白 332（高达 25%）。25-30% 的抗层粘连蛋白 332 MMP 与恶性肿瘤相关，需要进行肿瘤检查。

MMP 需与寻常型天疱疮相鉴别。

妊娠类天疱疮通常发生在妊娠晚期，伴有严重瘙痒和荨麻疹性红斑，最初主要出现在脐周区域。该病产后消失，但通常再次怀孕复发。需与妊娠多形性皮疹与荨麻疹相鉴别。

线性 IgA 疾病是是儿童时期常见的 AIBD，其特征是紧张性水疱，通常排列成环形，但也可能类似于大疱性类天疱疮。成人应考虑药物因素，其中大约一半的药源病例是由万古霉素引起。

抗 p200 类天疱疮临床上类似于大疱性类天疱疮，但好发于掌跖部位。

获得性大疱性表皮松解症的炎症亚型类似于大疱性类天疱疮、MMP 或线性 IgA 疾病。三分之一的患者中存在机械大疱性亚型，水疱出现在受机械力压力最大的区域，例如肘部、膝盖和脚。常见粘膜受累和疤痕愈合。需与迟发性皮肤卟啉症相鉴别。

疱疹样皮炎是乳糜泻的皮肤表现，其特征是严重瘙痒、苔藓样丘疹和水疱，好发于膝盖、肘部和臀部。

诊断

AIBD 的诊断需要根据临床表现、组织病理和/或循环自身抗体。

直接免疫荧光

病灶周围皮肤/粘膜活检中使用直接免疫荧光 (IF) 检测组织结合的自身抗体（主要是 IgG 和 IgA）和补体沉积物，是 AIBD 诊断的金标准。

直接 IF 可以区分基底膜上线性沉积的类天疱疮疾病（图3a, 图b），上皮细胞间荧光的天疱疮疾病（图3c），以及沿基底膜和/或真皮乳头 IgA 颗粒沉积的疱疹样皮炎。线性荧光和细胞间荧光预示副肿瘤性天疱疮。

图 3：直接免疫荧光 (a-c) 和桥粒芯糖蛋白 3 特异性生物芯片的间接免疫荧光 (d)。

a. 大疱性类天疱疮真皮-表皮交界处 IgG 线性沉积。在 400 倍放大倍率下，可以看到锯齿状图案（插图），该图案存在于除获得性大疱性表皮松解症之外的所有类天疱疮。b. 获得性大疱性表皮松解症中，IgG 线性沉积在真皮-表皮交界处，呈 U 锯齿状。c. 表皮细胞间 C3 沉积呈网状，与寻常型天疱疮一致。d. 生物芯片上表达 Dsg3 的 HEK293 细胞的 IgG 反应，典型的寻常型天疱疮。

图片来源于文末参考文献，版权归原作者所有，原图

类天可根据沿基底膜的 IgA 沉积区分线性 IgA 疾病，以及基于锯齿图案分析的获得性大疱性表皮松解症。几乎所有类天疱疮疾病都呈现 N 锯齿状模式（图3a）；大疱性表皮松解症和大疱性红斑狼疮表现为 U 锯齿状图案（图3b）。

血清学诊断

约90%的AIBD患者的血清中可检测到循环自身抗体。相比之下，只有大约一半获得性大疱性表皮松解症或 MMP 的患者血清中可检测到循环自身抗体。

血清学诊断需与临床表现相结合，可以对个体进行精确诊断，从而实现精准个体化治疗和更精确的预后。抗层粘连蛋白 332 MMP 和副肿瘤性天疱疮分别是兼性副肿瘤性疾病（ facultative paraneoplasia）（可靠性差，仍需进一步调查）和专性的副肿瘤性疾病（obligatory paraneoplasia），需要积极寻找潜在的恶性肿瘤。

为了筛查可疑的 AIBD，对猴子食道和 1 M 氯化钠分离皮肤进行了间接 IF，能够区分天疱疮和类天疱疮疾病。（图4a – 图c）。盐裂皮肤可观察到裂隙在表皮顶部（针对 BP180 和 BP230 的自身抗体）或是底部（针对 p200 抗原、层粘连蛋白 332 和 VII 型胶原的自身抗体）。（图1和图4a–C, 表2）。

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图 4：猴子食道、盐裂皮肤和生物芯片的间接免疫荧光

a. 猴食道上皮上的 IgG 反应，具有寻常型天疱疮/落叶型天疱疮的典型细胞间模式；b. 人盐裂皮肤表皮侧的 IgG 反应（使用 1M NaCl），适合自身抗体与 BP180 和 BP230 的结合；c. 人盐裂皮肤真皮侧的 IgG 反应性（使用 1M NaCl），适合自身抗体与 p200、层粘连蛋白 332 和 VII 型胶原蛋白的结合；d. 生物芯片上重组 BP180 NC16A 的 IgG 反应性，表明大疱性类天疱疮、妊娠期类天疱疮或粘膜类天疱疮；e. 与生物芯片中表达层粘连蛋白 332 的 HEK293 细胞的 IgG 反应性，表明抗层粘连蛋白 332 粘膜类天疱疮；f. 与阴性血清一起孵育后，生物芯片中表达 Dsg1 的 HEK293 细胞缺乏荧光

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为了检测针对 AIBD 最重要靶抗原的自身抗体，可以使用靶抗原的重组免疫显性区域进行酶联免疫吸附测定 (ELISA)。例如，超过 95% 的病例，ELISA 可以检测寻常型天疱疮患者血清中针对桥粒芯糖蛋白 3 的循环抗体，落叶型天疱疮患者血清中针对桥粒芯糖蛋白 1 的循环抗体。大疱性类天疱疮患者 80-90% 的血清中可检测到针对 BP180 NC16A 的血清 IgG 抗体。

通过使用 BP230 ELISA，大疱性类天疱疮的诊断敏感性可提高 5-8%，50-60% 的患者对此有效。妊娠期类天疱疮患者以及 30-50% 的 MMP 患者中也发现了针对 BP180 NC16A 的血清自身抗体，这些患者具有针对人盐裂皮肤表皮侧的血清抗体。

桥粒芯糖蛋白 1、桥粒芯糖蛋白 3、BP180 NC16A 和 VII 型胶原的循环自身抗体与疾病活动性相关；建议将疾病过程中通过 ELISA进行的测定纳入治疗决策中。可以使用多变量 ELISA 代替逐步诊断方法，并行分析针对多个目标抗原的自身抗体。基于间接 IF 的 BIOCHIP 技术提供了类似的选择。

尚未商品化的特定自身抗体的检测需在实验室进行（表2）。

病理生理学

所有 AIBD 的一个共同特征是在遗传易感个体存在 T 细胞和针对各自身抗原的相关自身抗体。

天疱疮患者自身抗体耗尽细胞表面桥粒芯糖蛋白，并通过 p38MAP 激酶进一步发生信号转导。两者都会导致细胞间相互作用减弱，并导致角质形成细胞/上皮细胞分离，即棘层松解症。

类天疱疮患者的自身抗体的结合导致补体局部激活，随后导致炎症细胞（例如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和 T 细胞）浸润到真皮上层。粒细胞、巨噬细胞和活化的肥大细胞释放的特定蛋白酶，最终导致真皮-表皮连接处的蛋白质降解，在组织学上表现为表皮下裂隙，在临床上表现为紧张的水疱和糜烂。已确定 C5aR1、白三烯 B4、新生儿 Fc 受体、eotaxin、IL-5 受体和 IL-17A 为类天疱疮疾病的关键介质。

治疗

德国和/或欧洲针对大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮/落叶型天疱疮、MMP 和疱疹样皮炎制定了多个指南 (表 3)。国际上还有一些疱病团体，如德国天疱疮和类天疱疮 Selbsthilfegruppe（www.pemphigus-pemphigoid-selbsthilfe.de）或国际天疱疮和类天疱疮基金会（www.pemphigus.org）提供治疗帮助。

表3：类天疱疮疾病和疱疹样皮炎的治疗选择
疾病/严重程度	治疗药物	药物不良反应
大疱性类天疱疮
轻度（< 10% 体表面积）	外用 0.05% 丙酸氯倍他索（B 级）	皮肤萎缩
中等（体表面积的 10–30%）	局部 0.05% 丙酸氯倍他索（B 级）± 系统治疗系统治疗泼尼松口服，0.5 mg/kg/天（B 级）或氨苯砜1.0–1.5 mg/kg/天 ± 泼尼松口服，0.5 mg/kg/天（C 级）或多西环素（ 200 mg/天）（B 级）± 烟酰胺（D 级）± 泼尼松口服 0.5 mg/kg/天或硫唑嘌呤2.0–2.5 mg/kg/天（C 级）+ 泼尼松口服 0.5 mg/kg/天或甲氨蝶呤（≤ 20）毫克/周）（D 级）± 泼尼松口服 0.5 mg/kg/天或麦考酚（替麦考酚酯2 克/天、麦考酚钠1440 毫克/天，C 级）+ 泼尼松口服 0.5 mg/kg/天	泼尼松：高血压、糖尿病、骨质疏松症、肾上腺皮质功能不全、感染氨苯砜：溶血性贫血、胃肠道疾病、高铁血红蛋白血症、粒细胞缺乏症多西环素：胃肠道疾病、光敏感性硫唑嘌呤：骨髓和肝脏毒性、关节痛、感染甲氨蝶呤：骨髓和肝脏毒性、感染、肾脏功能障碍，可能重新激活麦考酚：胃肠道不适、感染、（罕见）骨髓毒性
严重（> 30% 体表面积）	同上	（同上）
难治性	IVIg（2 g/kg，每四周 2-5 天；六个月后，间隔延长（D 级）免疫吸附（连续 3-4 天，每 3-4 周使用可再生吸附器，持续 8-16 周）（D 级）利妥昔单抗（D 级）环磷酰胺（E 级）奥马珠单抗（E 级）	IVIg：头痛、寒战、潮红、发烧、高血压、恶心利妥昔单抗：低血压、血栓形成、心动过缓、过敏反应、带状疱疹感染、败血症奥马珠单抗：输液反应、感染、乙型肝炎再激活、进行性多灶性白质脑病环磷酰胺：骨髓毒性、出血性膀胱炎、致癌性、不孕症、感染
粘膜类天疱疮
轻度/中度（仅口腔和皮肤受影响）	外用 III/IV 类皮质类固醇和/或氨苯砜（1.0–1.5 mg/kg/天）（D 级）、甲氨蝶呤（≤ 20 毫克/周）（E 级）或四环素（E 级）	四环素：胃肠道不适、头晕（余同上）
轻度、难治性	+泼尼松口服，0.5–1.5 mg/kg/天（C 级）和/或硫唑嘌呤（2.0–2.5 mg/kg/天）或麦考酚（D 级）	（同上）
严重（结膜、鼻咽、喉、气管或食道受累）	氨苯砜（C 级）+ 环磷酰胺 po/iv 和/或泼尼松口服 0.5–1.5 mg/kg/天或激素冲击治疗（地塞米松 100 毫克/天，连续三天，或泼尼松 500-1000 毫克/天，每 3-4 周一次，最终每 6-8 周一次）（全部：D 级）	（同上）
严重、难治性	氨苯砜（1.0–1.5 mg/kg/天）+ 利妥昔单抗 2 × 1 g（D 级）如果仍难治：+ IVIg（2 g/kg，每四周 2-5 天；六个月后，间隔延长）（D 级）	（同上）
线性 IgA 疾病	局部皮质类固醇 III/IV 类或泼尼松口服 0.25–0.5 mg/kg/天 ± 氨苯砜（全部：D 级）	（同上）
难治性	泼尼松口服 0.5 mg/kg/天 +柳氮磺吡啶/-吡啶（D 级）多西环素（200 mg/天）（E 级）秋水仙碱（E 级） IVIg（2 g/kg，每四周 2-5 天；六个月后，间隔延长）、硫唑嘌呤2.0–2.5 mg/kg/天或麦考酚（全部， E级）	柳氮磺吡啶/-吡啶：胃肠道不适、肝肾毒性、骨髓毒性秋水仙碱：胃肠道不适、肝肾毒性、骨髓毒性
妊娠期类天疱疮	局部使用 0.05% 丙酸氯倍他索或泼尼松口服，0.25–0.5 mg/kg/天（D 级）	（同上）
难治性	免疫吸附，利妥昔单抗（仅限产后）（E 级）	（同上）
抗 p200 类天疱疮	局部 0.05% 丙酸氯倍他索 ± 泼尼松口服 0.25–0.5 mg/kg/天 ± 氨苯砜或多西环素 200 mg/天（E 级）	（同上）
获得性大疱性表皮松解症
轻度（< 10% 体表面积）	外用 0.05% 丙酸氯倍他索 + 氨苯砜或秋水仙碱（E 级）	（同上）
中度/重度	泼尼松口服 1.0–2.0 mg/kg/天或静脉注射激素冲击治疗，随疗程逐渐减量+硫唑嘌呤，麦考酚或氨苯砜（全部：E 级）	（同上）
难治性	+ 利妥昔单抗和/或 IVIg（均为 E 级）	（同上）
寻常型天疱疮/落叶型天疱疮
轻度（PDAI ≤ 15）（PDAI：天疱疮疾病活动指数）	泼尼松口服 1.0–1.5 mg/kg/天或激素冲击治疗（地塞米松 100 毫克/天，连续三天，或泼尼松龙 500–1 000 毫克/天，每 3-4 周一次，最终每 6-8 周一次）（C 级）± 硫唑嘌呤（2.0–2.5 mg/kg/天）（C 级）麦考酚（C 级）氨苯砜（仅适用于落叶型天疱疮）（E 级）	（同上）
中度、重度 (PDAI > 15)	利妥昔单抗 2 × 1 g（B 级）+ 泼尼松口服 1.0 mg/kg/天或激素冲击治疗（3-6 个月内逐渐减量；B 级）± 硫唑嘌呤或麦考酚6（C 级）泼尼松口服 1.0–1.5 mg/kg/天或静脉注射类固醇脉冲+ 硫唑嘌呤或麦考酚（C 级）	（同上）
难治性	IVIg（D 级）免疫吸附（D 级）	（同上）
副肿瘤性天疱疮	肿瘤治疗 + 泼尼松口服 0.5–1.0 mg/kg/天或激素冲击疗法，最终联合利妥昔单抗、IVIg、免疫吸附（全部：E 级）	（同上）
IgA 天疱疮	氨苯砜和/或阿维A + 泼尼松口服，0.5–1.0 mg/kg/天（全部：E 级）	阿维A：溶血性贫血、胃肠道不适、致畸性
证据级别：A 级，前瞻性对照试验的荟萃分析；B级，高质量前瞻性对照试验；C级，较低质量的前瞻性对照试验；D级，较大的案例研究；E级，小型案例研究，案例报告

天疱疮疾病

欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准抗CD20抗体利妥昔单抗用于治疗中重度寻常型天疱疮后，寻常型天疱疮/落叶型天疱疮的一线治疗发生了显著变化。

研究表明，寻常型天疱疮/落叶型天疱疮患者采用利妥昔单抗（第 12 个月和第 18 个月，每次 2×1g 加 0.5g）加泼尼松（0.5–1.0mg/kg/天，口服，持续 3 至 6 个月）治疗效果明显比口服泼尼松龙 1.0–1.5mg/kg/天治疗 12–18 个月更有效且更安全。中度和重度寻常型天疱疮/落叶型天疱疮，建议联合使用利妥昔单抗（2×1g，间隔 2-3 周）与系统性皮质类固醇（3-6 个月逐渐减少）治疗。或者可以采用泼尼松口服 1.0mg/kg/天加硫唑嘌呤或麦考酚的常规治疗（表3）。也可以使用静脉注射皮质类固醇冲击治疗。

指南建议，如果出现复发或不完全缓解，六个月后再次输注利妥昔单抗（1 g）；对于难治性患者，指南还建议使用大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIg）或免疫吸附术进行治疗。

目前治疗天疱疮的临床试验正在评估 Bruton 酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂或新生儿Fc 受体阻断剂（Neonatal Fc receptor，FcRn）、使用嵌合自身抗体受体T细胞（Chimeric autoantibody receptor T cells，CARRT）消耗桥粒芯糖蛋白 3 特异性 B 细胞以及纳米颗粒诱导耐受的功效和安全性。

类天疱疮疾病

目前的德国 AWMF 指南建议，大疱性类天疱疮如有必要，可全身局部使用 0.05% 丙酸氯倍他索（40 g/天），适用于轻度和中度病例。对于严重病例，通常建议与系统性使用相结合。

随机对照研究发现局部使用 0.05% 丙酸氯倍他索（40g/天）对大疱性类天疱疮患者的疗效与泼尼松（0.5mg/kg/天）相当（中度病例的疾病控制，局部使用 100% [95; 100] ) 与口服 95% 相比 [87; 99]，p=0.06；严重病例，局部用药 99% [94; 100] 对比口服 91% [83；96]，p=0.02) 。

泼尼松系统性治疗通常以 0.5 mg/kg/天口服，可与（可能减少激素使用）硫唑嘌呤、氨苯砜、多西环素、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯或麦考酚钠联合使用。或者氨苯砜、多西环素或甲氨蝶呤也可以用作唯一的系统怀治疗，无需口服皮质类固醇（参见表3）。

大疱性类天疱疮患者的随机对照试验显示：多西环素与口服泼尼松相比，严重不良事件显着减少（差异 19.0% [7.9; 30.1]，p=0.001），氨苯砜与硫唑嘌呤相比，可减少皮质类固醇剂量（ p=0.06) ( 35 , 36 )。IVIg、免疫吸附、利妥昔单抗、环磷酰胺或奥马珠单抗可用于难治性患者的治疗（表3) 。

MMP 的严重程度根据疤痕形成的风险来区分，轻度/中度仅累及皮肤和口腔粘膜，重度累及眼睛、鼻粘膜、咽、喉、食道或气管。

轻度/中度 MMP，外用强效糖皮质激素（可与免疫调节剂联合使用）局部治疗通常就足够了。严重 MMP，建议使用氨苯砜联合系统性使用皮质类固醇（泼尼松龙，口服 0.5-1.5 mg/kg/天或冲击疗法）或环磷酰胺（口服或静脉注射）治疗。眼睛受累的情况下，除润滑剂外还可以局部外用皮质类固醇激素、四环素和环孢素。在发生不可逆转的疤痕之前，及时对炎症进行多学科治疗至关重要，尤其是累及眼睛。

难治性 MMP 和其他类天疱疮疾病以及疱疹样皮炎的全身治疗见表3。

via: Beek NV, Zillikens D, Schmidt E. Bullous Autoimmune Dermatoses–Clinical Features, Diagnostic Evaluation, and Treatment Options. Dtsch Arztebl Int. 2021 Jun 18;118(24):413-420. doi: 10.3238/arztebl.m2021.0136. PMID: 34369370; PMCID: PMC8380840.

男性外阴常见皮肤病

noreply@blogger.com (brainu) — Thu, 25 May 2023 22:55:00 +0800

男性生殖器疾病包括感染性疾病、炎症性疾病和肿瘤性疾病。本文介绍男性生殖器最常见的皮肤病的临床特点、诊断和治疗。

生殖器溃疡最常见的感染性原因是单纯疱疹病毒感染。

HPV感染可能是潜伏感染、无临床症状或有临床表现。

尖锐湿疣最常见由低危型HPV6和HPV11引起，高危型HPV16和HPV18与癌前病变和恶性肿瘤有关。尖锐湿疣易复发，治疗效果仍令人难以满意。局部免疫治疗剂咪喹莫特可诱导干扰素和其他细胞因子，有可能成为生殖器疣的一线疗法。

阴茎和阴囊是疥疮好发部位，高活性的抗寄生虫药物伊维菌素(Ivermectin)可能是首选治疗方法。

生殖器部位的银屑病和扁平苔藓等常见的皮肤病可能表现不典型。由于潮湿和浸渍，银屑病通常无明显鳞屑。

避孕套、润滑剂、女性外阴清洗剂可能导致生殖器部位接触性皮炎。接触性皮炎更常由刺激引起，由持续的潮湿和浸渍引起。

硬化萎缩性苔藓是一种慢性炎症性疾病，表现为龟头阴茎和包皮上的萎缩性白斑，尿道口受累可能导致尿道口狭窄。

浆细胞性龟头炎是一种病因不明的良性疾病，表现为中老年男子的龟头和包皮上出现单发的、光滑、有光泽的橘红色斑块。易与原位鳞状细胞癌（Squamous cell carcinoma ，SCC），如增殖性红斑和鲍温病相混淆，需要进行活检以明确诊断。

SCC是阴茎最常见的恶性肿瘤，HPV感染有明确的致病因素。预防阴茎SCC的前提是识别危险因素，早期发现所有的癌前病变并治疗包皮过长。

前言

多种感染性、炎症性和肿瘤性疾病可累及男性生殖器。一些疾病可能是偶然累及生殖器部位，一些疾病可能好发于生殖器部位。

病毒感染

生殖器疣

生殖器疣由人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染引起；15-25岁性活跃人群生殖器部位HPV感染的感染率估计为1%。然而通过病毒学检测发现亚临床或潜伏感染率可能高达30-50%。健康男性中HPV DNA的感染率估计为5%，峰值为16-35岁男性，感染率为8-11%。

HPV目前90多种亚型，感染生殖器的HPV有低危型和高危型。

低危型HPV最常见的表现是生殖器疣，最常见的是HPV-6型和HPV-11型。HPV-6型和HPV-11型可引起尖锐湿疣，但很少与生殖器癌有关。

HPV 16、18、31、33、39、42和51-54型与宫颈癌有关，称为「高危型」。HPV 16和18型更可能引起亚临床感染，与生殖器部位肿瘤最密切相关。

生殖器疣主要通过性接触传播，当然还有其他传播方式。据估计，性伴之间HPV感染率为60%。

肛门病毒疣有三种主要类型：

有蒂、菜花状、皮色至红色的疣状丘疹的尖锐湿疣；
圆顶状、通常是肉色的丘疹的生殖器疣；
扁平丘疹，颜色可能从粉红色到红褐色不等的扁平疣。

生殖器疣病变通常多发。摩擦部位最常受到尖锐湿疣的影响；未受包皮环切术的男性最常见的原发感染部位是包皮皱褶部位。其他易感部位是龟头、冠状沟、系带、包皮、阴茎和阴囊。尖锐湿疣也可能发生在尿道口和尿道内。10-28%的患者尿道受累；使用避孕套的人常常有耻骨上疣。

醋酸白试验可以检测亚临床感染，HPV感染区产生白色变化。然而，醋酸白试验并不是一种特异性的诊断方法，假阳性高达25%。

冠状沟包皮皱褶部位易发生亚临床感染。

生殖器疣的治疗方案有：

0.5%鬼臼毒素溶液或凝胶；
35-85%二氯乙酸或三氯乙酸；
液氮冷冻疗法；
电灼；
二氧化碳激光；
5%咪喹莫特乳膏。

治疗并不能减少传播，也不能防止发展为癌前病变或肿瘤。

使用抗病毒或免疫调节剂治疗可右降低复发率。由于细胞介导的免疫作用，据估计10-30%的生殖器疣会在3个月内自发痊愈。

生殖器疱疹

单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）感染是生殖器溃疡最常见原因。

生殖器疱疹主要由HSV 2型引起，另外5-30%的生殖器疱疹可能由HSV 1引起。

感染后HSV后，病毒潜伏于宿主的感觉神经元内。

HSV-1感染引起的疱疹通常比HSV-2轻，不易复发。 HSV-1引起的生殖器疱疹的特点是无症状排毒和传播率较低。

从血清流行病学研究来看，过去20年中生殖器疱疹增加了约30%。HSV的传播是通过皮损和无症状排毒。50-90%受感染的伴侣不知道有疱疹感染。最近的一项研究表明，使用安全套对易感女性HSV-2感染有明显保护作用。

原发性生殖器疱疹临床上表现为斑疹和丘疹，然后是水泡、脓疱和溃疡。可能出现发热、肌痛和嗜睡等系统症状，但男性很少见。患者往往伴有淋巴结触痛。

生殖器疱疹复发临床症状较轻，而且症状消退更快，一般5-10天内痊愈。复发性男性生殖器感染可能表现为阴茎3-5个水疱。80-90%症状性HSV-2生殖器感染患者会第2年复发，但许多患者会表现为无症状排毒，无明显临床症状。无症状排毒最常发生在初发后的第一年。

当簇集性水疱破裂形成多个糜烂时，具有诊断意义。

免疫功能低下患者，尤其是HIV感染的患者可出现非典型的临床表现，如深在性、持续性溃疡。

据报道生殖器疱疹可能有非淋病性尿道炎表现。

诊断可以通过细胞培养中的病毒分离或PCR检测 HSV DNA。血清学诊断只对既往感染有价值。

区分HSV-1和HSV-2的血清学检测很快有售。

治疗取决于几个因素，如复发频率和严重程度，以及性伴感染状况。因为无法神经元中消除疱疹病毒，所以治疗的目的是控制疾病。具体治疗方案如表1。

表1：生殖器疱疹推荐治疗方案
患者状态	治疗，mg，次/天，持续时间
免疫正常患者初发	阿昔洛韦200mg口服，5/天×5 伐昔洛韦500mg口服，2/天×5 泛昔洛韦250mg口服，3/次×5
复发性	阿昔洛韦200mg口服，5/天×5 伐昔洛韦500mg口服，2/天×5 泛昔洛韦125mg口服，2/次×5
连续抑制	阿昔洛韦400mg口服，2/天伐昔洛韦500mg口服，1/天泛昔洛韦250mg口服，2/次
免疫抑制患者	阿昔洛韦200m-400mg口服，5/天×10 阿昔洛韦400mg口服，5/天×7-14天伐昔洛韦500mg口服，2/天泛昔洛韦250mg口服，3/次

其他感染

疥疮

疥疮是人疥螨（Sarcoptes scabiei var. hominis）感染引起的一种皮肤病。疥虫可以挖洞进入表皮角质层。雌虫每天在隧道中产下2-3个卵，3-5天内卵孵化成幼虫，然后变成蛹，最后蜕变为成虫。

疥疮好发于指间、腋窝和前臂曲侧。上述部位可见4-6mm长弯曲线状。

随着疥疮免疫的形成，病人会出现丘疹和结节。常有非特异性的继发性湿疹样改变。龟头、阴茎和阴囊可见疥疮结节。身体部位皮损可少可多，但绝大多数都可累及外阴。

主要的自觉症状是瘙痒，通常在夜间或洗热水澡后加重。卫生状况好的患者特殊的皮损较少，这使诊断更加困难。

HIV感染者和器官移植者等免疫力低下患者皮疹更泛发，表现为大量结痂和银屑病样的鳞屑，特别是指甲周围和指甲下。结痂和鳞屑内含大量的螨虫。结痂性疥疮瘙痒不明显。至少2-4%的HIV感染者可发生疥疮。

疥疮的治疗首选方法使用5%的百灭宁乳膏，从颈部涂到脚趾全身都要涂遍，特别是肛周和生殖器部位，以及甲缘；8-14小时后将乳膏冲洗干净。也可用1%林丹洗剂或乳膏。

伊维菌素（Ivermectin）是一种口服半合成大环内酯类多组分抗生素，是新型的广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药；单剂量为200μg/kg即可以抑制包括疥螨在内的许多寄生虫的γ-氨基丁酸诱导的神经传递。病情严重者可在1或2周内给予2或3个剂量。

外用伊维菌素1%溶液，每周应用两次，每次400μg/kg，效果很好，6周内可完全治愈，无明显复发迹象。性伴应同时接受治疗。

阴虱

阴虱是由寄生虫阴虱引起的一种种性传播感染，经常与其他性传播疾病并存。因此，应开始寻找其他性传播疾病，包括HIV。

可通过镜检方式查找阴虱。虱子长1-2mm，呈棕色或灰色斑点，附着在毛发根部。可使用氯菊酯或林丹治疗，性伴应同治。

皮肤病

银屑病

银屑病可累及男性生殖器。皮损表现为境界清楚的红色斑块，腹股沟皱褶和肛周缺少鳞屑，称为反向银屑病。

银屑病可能只发生在阴茎上，整个阴囊和阴茎全部都会受累。包皮环切者通常表现为龟头和冠状沟鳞屑性斑块，包皮过长的男性通常龟头和冠状沟有红色无鳞屑斑块。

生殖器银屑病的诊断通常可根据临床表现。但是需要排除真菌感染，因此可采集鳞屑排除真菌和念珠菌感染。如果身体其他部位有银屑病皮损，有助于诊断。

生殖器银屑病的治疗比较困难；弱效皮质类固醇药膏有效。1%的氢化可的松和3%煤焦油复合制剂效果更佳。外用维生素D洐生物，如钙泊三醇或他卡西醇，可单用或联合类固醇激素使用。钙泊三醇治疗的常见副作用是刺激性接触性皮炎。联合外用维生素洐似物和皮质类固醇可以最大限度地减少任何一种药物的副作用，同时最大限度地发挥其有益作用。

扁平苔藓

25%的扁平苔藓可累及男性生殖器，龟头最常受累，表现为环状病变。通常情况下，患者的龟头和阴茎轴上会出现紫色扁平丘疹。病变也可发展为单个丘疹的弧形分布，形成环状或簇集状分布丘疹，中央消退。皮损表面通常可见细小的白色条纹，即所谓的Wickham纹。

通常龟头受累是扁平苔藓泛发的一部分，身体其他部位也会有典型的扁平苔藓病变。然而，生殖器扁平苔藓也可能作为最初或唯一的表现。罕见情况下，病变可能变成类似于口腔粘膜的侵蚀性扁平苔藓。

发现典型的扁平苔藓丘疹有助于诊断，特别是在手腕、手、前臂、小腿、踝关节和腰骶部。口腔病变常见，可见白色网状条纹或侵蚀性皮损。

非典型病例中，可能需要进行活检来确诊。短期应用弱效激素治疗有效。

硬化性萎缩性苔藓

男性生殖器硬萎是一种慢性炎症性疾病，表现为龟头和包皮的慢性硬化性萎缩，导致尿道狭窄和获得性包茎。大多数学者认为本病与干燥性闭塞性龟头炎（Balanitis xerotica obliterans，BXO）为同一疾病。干燥性闭塞性龟头炎也可能是其他瘢痕性皮肤病的并发症，如扁平苔藓和疱病。

生殖器硬萎的确切发病率尚不清楚，但在包皮过长年轻男性硬萎的发生率估计为15%。有研究纳入357名生殖器皮肤病患者中，其中52名患者为硬萎。包皮过长中年男性硬萎发生率更高。一项43名包皮过长男性进行的前瞻性研究，32%的人出现了硬萎。其中只有21%的男性临床确诊为扁平苔藓。

硬萎的最初表现为白色、多角形和平顶的丘疹或斑块。病变发展为象牙色的萎缩性和硬化性白色斑块。易累及男性龟头和包皮，少累及肛周区域。冠状沟、尿道口和前尿道也可受累。

硬萎偶可累及阴茎。龟头受累常见出血。此外还可能出现出血性血疱、糜烂和裂缝。典型表现是包皮顶端有一个硬化的白环。随着疾病的发展，硬化导致生殖器粘膜收缩，继而出现包皮收缩包茎，包皮无法上翻。外口逐渐变窄，导致不同程度的狭窄，可影响尿流。患者可有瘙痒、灼热、勃起疼痛、包皮难以缩回、排尿困难和尿流不畅。

硬萎病因尚不清楚，遗传因素、自身免疫、感染（如螺旋体）和局部因素可能与本病有关。

硬萎病程慢性。女性硬萎与鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）之间的有相关性，3-6%的外阴受累患者可发生癌变。有研究表明男性硬萎与阴茎SCC也有关系。一项对86名未受割礼的硬萎患者的回顾性研究，有5人（6%）出现恶变。三名患者为SCC，一名为原位癌，一名为疣状癌。其中四个通过PCR显示存在HPV 16感染。最近一项对20名阴茎SCC患者的研究，有一半的患者组织学表明患有硬萎。

因此建议对生殖器硬萎患者进行定期随访，可疑的病变进行活检。

强效或超强效外用类固醇激素首选治疗方法。局部使用0.05%的氯倍他索助于改善症状和病变。包皮过长可行的包皮环切术。

过敏性和刺激性接触性皮炎

生殖器过敏性接触性皮炎的特点是红斑和明显的水肿，随着时间的推移，还会出现微血管收缩和渗出。因为生殖器的皮肤很薄且有弹性，阴茎的急性接触性皮炎通常伴有明显的水肿。药物、避孕药、润滑剂、女性卫生除臭剂喷雾、工业或其他经手接触剂的致敏可能是病因，特别是如果阴囊和大腿也受累。可能的致敏剂很多。

对乳胶避孕产品的过敏可表现为接触性荨麻疹，接触后一小时内发生，这是由IgE介导的对天然橡胶乳胶的即时超敏反应引起的。即时反应可能会威胁到生命。有报告称，接触避孕套会出现过敏性反应。患有乳胶过敏的男性可能会出现急性接触性皮炎，表现为水肿和渗出，这是对乳胶或在制造过程中添加到天然橡胶乳胶中的化学物质的迟发型超敏反应引起。其他经常涉及的接触性过敏原是避孕套的润滑剂、女性卫生除臭剂、局部麻醉剂（如苯佐卡因）和杀精剂。

消除可疑的过敏原并使用适当的局部皮质激素治疗，通常可以控制过敏性接触性皮炎患者。轻微的病例可以用弱效皮质类固醇药膏治疗。严重的过敏性接触性皮炎病例可能需要使用全身性皮质类固醇治疗。接触性过敏原的确定取决于病史，通常需要进行斑贴测试。

刺激性接触性皮炎主要由接触物质理化刺激引起，皮疹主要发生在与刺激物接触的部位，可能因使用某些肥皂、清洁剂或外用药物而发病。急性期皮损为红斑，可能伴有渗出和结痂。随着反复或长期接触刺激物，皮肤会出现苔藓化、角化过度。

固定性药疹

固定药物疹相对常见的。每次用药后都会在同一部位复发。通常只涉及一种药物，但也有描述一种以上药物引起的独立病变。

临床上病变表现为边缘清晰的圆形或椭圆形暗色红斑和水肿。病变内可能表现为边缘隆起圆形或椭圆形暗红色水肿性斑块，中央可能有水疱。

病变随时间进展而愈合，留下色素沉着。阴茎是固定药疹的常见部位。病变通常在服药后几天内发生。

固定药物疹与几种药物有关，最常见的是巴比妥类、磺胺类、水杨酸类、非甾体抗炎药和四环素类。

一项450名固定药物患者的研究，20%的患者有生殖器病变；73%的患者复方新诺明是最常见的药物。

包皮炎和包皮龟头炎

浆细胞龟头炎

浆细胞龟头炎最初由Zoon在1952年描述，是一种原因不明的良性慢性龟头炎。

浆细胞性龟头炎的特点是龟头和包皮的单发橘红色斑块。好发于中年或老年包皮过长男性。斑块表面有光泽和光滑，红褐色，略微湿润，并有微小的红色斑点，即「辣椒面」样斑点。

病程通常慢性，可能持续数月到数年。

组织病理检查很重要。病理组织的特点是显示浆细胞的带状浸润。

临床上，浆细胞性龟头炎可能与增殖性红斑相混淆。

首选治疗方法是包皮环切术。局部使用抗生素药膏（如夫西地酸或莫匹罗星）可能会有帮助。外用类固醇通常可以达到暂时缓解的目的。效果不佳患者可以用二氧化碳激光或铒YAG激光消融术治疗。

环状龟头炎（Balanitis circinata）

环状龟头炎是Reiter综合征的一种皮肤黏膜表现，Reiter综合征是一种多系统疾病，典型的临床表现为结膜炎，尿道炎，关节炎三联征。

Reiter综合征男性中有12-70%的人患有环状龟头炎。环状龟头炎表现为在龟头上出现界限清楚、湿润的红斑，边缘呈锯齿状或扇形的白色边界。

龟头可见界清红色斑块，边缘隆起

包皮过长患者的皮损呈干燥和过度角化，可能表现为银屑病样斑块。最初的皮损为红斑，发展为小丘疹和脓疱，外观呈角化过度。

病变常出现在尿道周围，不一定是环状或轮状。组织病理学难以与银屑病区分。

癌前病变和恶性肿瘤

巨大型尖锐湿疣（Buschke-Löwenstein肿瘤）

1925年，Buschke和Löwenstein描述了一种巨大癌样尖锐湿疣疾病。特点是浸润较深，造成局部深层组织的破坏。患者经常有龟头炎、溃疡或包皮过长的病史。肿瘤最大可达直径5厘米，倾向于发生在包皮过长男性，通常累及阴茎龟头和包皮，也可能累及腹股沟、尿道和肛管。病变可能发生溃烂并形成瘘管。

大多数病例是感染低危的HPV6和11引起。这种肿瘤也被称为巨大恶性尖锐湿疣、疣状癌和癌样尖锐湿疣。大多数情况下，Buschke-Löwenstein肿瘤是低分化SCC的亚型。也有真正的巨型尖锐湿疣，但良性尖锐湿疣的组织学特征和SCC病灶可能在一些肿瘤中同时出现。

由于巨型尖锐湿疣和疣状鳞癌的临床表现重叠，快速增殖的巨大疣状病变的需要多处、大而深的活检。

有学者认为巨型尖锐湿疣和疣状鳞癌是独立的、有不同的病理病变。

鲍温样丘疹病

鲍温样丘疹病的特点是扁平的、皮色、粉红色的或色素沉着的丘疹，具有鲍温病的组织学特征。该病与HPV16密切相关，但也可能发生其他HPV类型感染，如HPV 18和31。该病主要发生在性生活活跃的年轻人身上，病变发生在龟头阴茎和包皮。丘疹往往是多发，并倾向于凝聚成斑块；好发于阴茎和阴囊。包皮内侧可发生棕色或灰白色的皮损，直径为2-10毫米。

自然病程并不明确。丘疹可能随时间增加、减少或消失。然而，有报道称鲍温样丘疹病与浸润性癌共存，并转变成浸润性癌。

鲍温样丘疹病需应与扁平湿疣、扁平苔藓和银屑病相鉴别。

鲍温样丘疹是肿瘤的高风险因素，应予以治疗，最有效的治疗是切除丘疹。液氮冷冻和二氧化碳激光是最经常使用的方法。激光治疗复发率为0-33%。咪喹莫特是一种免疫反应调节剂，可以尝试使用，但对疗效未经大型研究评估。

增殖性红斑

1911年由Queyrat描述了一种龟头增殖性红斑红斑病原位癌，表现为龟头或包皮内侧有界限清楚略微隆起的红斑。可单发或多发，单个病变的直径可能为10-15毫米。通常鲜红色，有光泽，无触痛。表面可能是光滑的，有鳞屑，甚至呈疣状。

患者通常自感瘙痒、疼痛、出血和难以包皮回缩。

随着时间的推移，可能会出现溃疡，并且往往与侵袭性SCC的组织学类似。

大多数患者为50岁以上。90%的病例发生在男性，中位年龄为51岁。

增殖性红斑通常见于未受割礼的男性，占报告病例的80-90%。

明确的诊断需通过活检，表现为典型的表皮内原位癌的组织学图像。应通过获得多次活检来排除早期侵袭。据报道，10-33%的病例，可转变为SCC。

手术切除是首选治疗方法，但也可使用局部5-氟尿嘧啶和二氧化碳激光。

鲍温病

鲍温病是原位癌，可发生在皮肤的任何部位。龟头鲍温病称为增殖性红斑，通常在阴茎轴为单发的、界限清晰的鳞状红斑。

临床上还可出现结痂和溃疡斑块、角化斑块和水肿性肉色斑块。腹股沟和耻骨上区的皮肤也可能受累。

患者可能存在多个病变。

鲍温病可能与鲍温样丘疹病、钱币状湿疹、银屑病和浅表基底细胞癌相混淆。病变有时会有严重的色素沉着，在这些情况下可能类似于黑素瘤。需要进行活检以确认诊断。

如果不进行治疗，5%的病例可能恶变为侵袭性SCC。

手术切除是小病灶的最佳治疗方案，最好是采用冷冻手术或二氧化碳激光；这两种方法已使用多年，效果很好。

阴茎鳞状细胞癌

95%的阴茎癌是鳞状细胞癌，该病很罕见，发病率约为0.3-1.0/10万男性。非洲和南美洲的一些国家，其发病率为可达10-20% 。阴茎SCC的发病年龄范围很广（20-90岁），50岁左右达到高峰。

风险因素是包皮过长、未行包皮环切术、慢性炎症、多个性伴侣和HPV感染。阴茎SCC在包皮环切男性中异常罕见；未包皮过长者与出生时包皮环切者相比，患阴茎癌的相对风险为3.2。据报道，44-85%的阴茎癌患者都有包皮过长。40-50%的阴茎癌病例中发现了HPV DNA，大多数是高危的HPV 16。

SCC的预防包括早期发现和治疗癌前病变。

阴茎SCC的临床表现各不相同，从红斑、硬结到疣状和增殖性病变，可能凝聚成一个不规则形状的肿块。随着其大小的增加，表面溃疡、坏死和出血可能更加明显，甚至发展成局部破坏性的肿块。

原发病变可能发生在龟头上，也可能隐藏在包皮下。原发肿瘤的病理分期和分级，以及盆腔和腹股沟淋巴结的受累情况，是用于预测阴茎SCC患者预后的主要因素。

阴茎SCC的治疗取决于肿瘤的分期，包括手术、放疗、激光手术和化疗。莫氏显微处科手术具有优势。

参考文献

Buechner SA. Common skin disorders of the penis. BJU Int. 2002 Sep;90(5):498-506. doi: 10.1046/j.1464-410x.2002.02962.x PMID: 12175386.

系统性疾病的甲表现

noreply@blogger.com (brainu) — Fri, 14 Apr 2023 16:07:00 +0800

很多皮肤病会累及指（趾）甲，如甲真菌病、银屑病、扁平苔藓等。除此之外，还有很多系统性疾病也会影响甲，引起甲的改变。理论上，所有的系统性疾病都可能导致指甲的改变，但大多数甲病表现是非特异性的，但有些甲改变可能是诊断系统性疾病线索，有的甚至是很重要诊断依据。

本文介绍一下系统性疾病的常见甲表现。

形态学改变

甲的形态学改变指甲板、甲周、甲床等发生的形态学改变。

博氏线

博氏线（Beau's lines）是甲板的横向浅沟。可累及整个指甲的宽度或部分宽度。拇指和踇趾更为明显。

博氏线反映了甲母质的暂时性损伤，角质细胞的有丝分裂活动减少。

凹陷的深度与甲床损伤的严重程度有关。

图片来源于dermnetnz.org

博氏线首先发生于近心端，随着指甲生长而向远端移动。平均而言，手指甲和脚趾甲的生长速度分别为每月 2-3 毫米和 1 毫米，博氏线发生在病后4至11周，因此其博氏线与甲根的距离可推算疾病发生的时间。

博氏线有很多原因，最常见的是药物，尤其是化药物，一般出现于治疗后2-3周。如果多个指甲同一水平出现博氏线，则可能是由系统疾病导致。博氏线与下列系统性疾病有关，常见原因如表1。

表1：可引起博氏线的系统性疾病

高热

病毒性疾病：如手足口病、麻疹、腮腺炎等

心血管疾病：如冠状动脉血栓形成

严重肝、肺、内分泌疾病

营养不良或缺乏

高血压或缺氧

药物（抗寄生虫药物、化疗药物等）

甲分离

甲分离（Onycholysis）是远端指甲板与甲床分离，并且由于在甲下腔室中存在空气，通常呈现白色。

甲分离是如果存在外源性色素，则指甲可能呈现黄色（真菌和渗出物）至绿黑色（绿脓菌素）。

甲分离可分为原发性（特发性）和继发性。原发性的甲分离多与过度修甲、频繁接触洗涤剂有关。

继发性的最常原因是银屑病和甲真菌病。甲分离也与多种因素有关，如甲状腺疾病（甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症），药物 – 尤其是紫杉醇等抗癌药物，其他化学药物和PATEO综合征等。药物诱导下的光敏性 – 甲分离通常涉及多个指甲，并且也可能存在甲下出血。

甲状腺疾病患者的甲分离

继发于系统性疾病的甲分离，多与肺癌、贫血、糖尿病、结缔组织病、卟啉病、贝壳甲综合征和外周血管性疾病。

甲状腺炎的指甲呈波浪状向上弯曲，称为普拉默甲（Plummer's nails），常累及无名指和小指。

甲胬肉

甲胬肉（pterygium unguis）指甲上皮不正常地向前生长，覆盖萎缩或缺如的甲板。

甲上皮向前过度生长，覆盖远端甲板（图片来源：天山医学院）

先天性甲胬肉病因不明，无家族史。

获得性甲胬肉最常见于扁平苔藓，另外还可见于外周血液循环障碍（雷诺病）、瘢痕性类天疱疮、重症扁平苔藓、系统性硬化症和X线损伤等。

扁平苔藓第二和第三个指甲中的甲胬肉

甲胬肉多见于指甲，常开始于1个指甲，以后逐渐扩展至其他指甲。甲上皮不正常地向前生长，覆盖萎缩或缺如的甲板，可与甲床相互融合。

甲上皮向前过度生长，覆盖远端甲板（图片来源：天山医学院）

甲反向胬肉

甲反向胬肉（Pterygium Inversum Unguis）又称甲下胬肉（subungual pterygium），多见于女性，与甲的异常发育有关。甲床远端部分与甲板腹面相连，甲板的游离缘与甲床远端不分离。

甲下胬肉累及多个指甲，一般甲板是正常的。剪甲时会引起疼痛与出血。本病主要累及指甲，趾甲罕见。

甲下胬肉可分为先天性、获得性和自发性。

先天性者常有家族史。甲生长时，甲床牢固附着在远端甲板的腹面，机械性地被拉伸，而向远端移行。

获得性者多见，常继发于结缔组织病，特别是活动性的系统性红斑狼疮、系统性硬皮病和皮肌炎等，是指趾周围血液循环异常所致。有报道脑血管意外后，患侧瘫痪，感觉丧失，同侧指甲继发甲下胬肉的罕见病例。

自发性者一般不伴有其他疾病。

甲下胬肉相关疾病见表2。

表2：甲反向胬肉相关系统性疾病

结缔组织疾病

ü系统性硬化

ü系统性红斑狼疮

ü皮肌炎

糖尿病

麻风

脑血管意外伴偏瘫（单侧甲下胬肉）

药物：β受体阻滞剂

无甲症

无甲症（Anonychia）也叫缺甲症、无爪症。无甲指各种类型的甲板缺如，临床可分为先天性无甲和获得性无甲。

A：所有指甲和趾甲消退；B：X线检查骨骼无异常

先天性无甲为遗传发育缺陷引起的甲病，常见于先天性外胚叶发育不全者，出生时即缺少指（趾）甲，为一种罕见的先天性畸形，常缺少1个或数个指（趾）甲，极少全部缺如者。

获得性无甲是由于甲母质受到严重的外伤或炎症，影响其分裂生长，甚至停止生长，如营养不良性大疱性表皮松解症、扁平苔藓和严重外伤等。

有时无甲症可能是DOOR综合征（deafness：耳聋，onychodystrophy：甲营养不良，osteodystrophy：骨营养不良，mental retardation：智力迟钝）、Iso-Kikuchi综合征（先天性示指甲发育不良）和指甲-髌骨综合征（nail patella syndrome）的表现之一。

匙状甲

匙状甲指甲中央凹陷，边缘隆起，类似汤匙状。匙状甲在拇指和踇趾甲表现最为明显。

最常见的病因是缺铁性贫血和血色病。其他系统性疾病，如冠状动脉性疾病、食道癌和甲状腺功能减退等疾病也会引起匙状甲。

顶针甲

顶针甲指甲上有很凹点，类似顶针。

最常见的引起顶针甲的疾病是银屑病，除此之外，还有许多系统性疾病也可引起顶针甲，如莱特尔氏综合征（Reiter's syndrome）、结节病、色素失禁、结缔组织病等。

甲纵脊

严重贫血相关的甲纵脊

甲纵脊（Longitudinal ridging）是指甲纵形条带状凹陷或隆起。有的可能是外界刺激或轻微外伤。有的可能与系统性淀粉样变性、指甲-髌骨综合征、胶原血管疾病、移植物抗宿主病和类风湿性关节炎等疾病有关。

甲纵脊出现在中央也可以由铁、叶酸或蛋白质缺乏引起。

苔藓样变

指甲苔藓样变类似于扁平苔藓，表现为甲变薄、变脆、纵脊、远端裂隙，有时还表现粗面指甲（trachyonychia，粗面甲）。

关节病型银屑病的粗面甲，但无皮肤病变

系统性淀粉样变性

系统性淀粉样变性罕见甲受累，但甲受累可以是系统性淀粉样变性的初发临床表现，有时甚至是唯一的皮肤症状。

常见碎片状出血，指甲受累可导致无甲症，另外还有慢性甲沟炎、甲分离和典型的甲下角化过度症等。

组织学检查显示，真皮层和指甲基质和/或甲床的血管周围有淀粉样蛋白沉积。甲营养不良症通常随着病程的延长而慢慢恶化。有报道在成功治疗多发性骨髓瘤后，指甲萎缩症得到改善。

结节病

结节病的甲受累很罕见，但甲受累表明结节病是更持久的全身性疾病。主要与甲下的指骨改变有关。

影像学显示骨小梁蜂窝状骨溶解和骨囊肿，有助于诊断指甲结节病。但是也有甲结节病显示无骨骼受累，也无任何系统性表现。

指甲的表现多种多样，与真皮中存在的非化脓性肉芽肿有关。

皮肤结节病可伴有指甲畸形，这是疾病严重的标志。肺结节病很少有杵状指和骨关节病。治疗可以外用强效激素，激素皮损内封闭或系统性治疗（口服皮质类固醇和/或羟氯喹），但对骨质改变的效果不佳。

皮肤移植抗宿主疾病

皮肤移植抗宿主疾病（graft-versus-host disease，GVHD），1/3-1/2的患者指甲受累。

儿童指甲受累与严重皮肤GVHD有关，翼状胬肉与严重肺部疾病有关。成人指甲萎缩似乎与疾病的持续时间有较大关系。

指甲变化常与硬皮病样或苔藓样皮肤病变有关，但它可能是慢性皮肤GVHD的首发表现。治疗方法与慢性皮肤GVHD的治疗方法相同。系统性皮质类固醇有一定的帮助。

GVHD的甲苔藓样变

先天性角化不良症

先天性角化不良症（dyskeratosis congenita，DC）是典型的遗传性「短端粒综合征」，除特征性皮肤黏膜三联（指/趾甲角化不良、口腔黏膜白斑、皮肤色素沉着）、特发性肺纤维化和进行性骨髓造血衰竭外，还表现为早老症和肿瘤易感性。

90%的患者出现指甲苔藓样改变，通常在10岁之前，首先影响的是手指甲。

杵状指

杵状指由现代医学之父希波克拉底(Hippocrates)首次描述，因此又称为希波克拉底手指（Hippocratic fingers）。表现为手指或足趾末端增生、肥厚、呈杵状膨大。其特点为末端指（趾）节明显增宽增厚，指（趾）甲从根部到末端呈拱形隆起，使指（趾）端背面的皮肤与指（趾）甲所构成的基底角等于或大于180°。

杵状指临床表现比较明显，但是可能忽略一些表现。有些体征可以区分真性杵状指和假性杵状指。

罗维朋角（Lovibond角）指侧视图中近端甲襞与甲板之间的角度。在生理上通常小于或等于160°，而杵状指超过180度。

Rice/Rowland比率是指在侧视图中，中指近端甲襞和远端指间关节水平的厚度之比。如果它超过1，就可以确认为杵状指（如下图）。

杵状指Lovibond角（红色）和Rice/Rowland比（白色）

Schamroth征：当拇指指间关节的背表面相对时形成的菱形消失（如下图）

Schamroth征

杵状指可以是先天性的（与各种遗传综合征有关或无关），也可以是后天性的，可以是单侧的，也可以是双侧的。可以是孤立的，也可以作为肥大性骨关节病综合征的一部分出现。

肥大性骨关节病综合征特点是长骨骨膜病、关节痛和杵状指。这种综合征可以是原发性的（也称为厚皮动物-轻便型，一种常染色体显性遗传疾病），也可是继发性的。

杵状指好发于手指，但也可发生于脚趾。

杵状指进展缓慢，通常无症状，因此很多患者并没有注意到杵状指的存在。但可能会出现僵硬和不适。

继发性肥大性骨关节病综合征和杵状指可能与许多不同的疾病有关，特别是肿瘤、肺部、消化系统疾病和心脏病变（表3和表4）。继发性肥大性骨关节炎综合征常是副肿瘤性的，90%的成年人患有或即将患上肿瘤。

杵状指发病机制尚不清楚，现有多个假说。目前，最流行的假说是成纤维细胞生长因子的异常表达。多种机制可以诱导成纤维细胞生长因子的异常表达，导致一个共同的最终途径：产生血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子。血管内皮生长因子和血小板衍生增长因子协同促进水肿、血管增生、成纤维细胞增殖、胶原合成和新骨形成。杵状指或肥大性骨关节病综合征中都可观察到上述表现。

表3：单侧杵状指相关疾病

神经病学

偏瘫

血管性疾病

动脉瘤
透析瘘
动脉植入物感染
多发性大动脉炎(Takayasu arteritis, TAK)

表4：双侧杵状指相关疾病

恶性肿瘤：非小细胞肺癌、支气管肺癌、间皮瘤、淋巴瘤、鼻咽癌、肺转移、食管癌、胃癌、肾癌、甲状腺癌

肺部疾病：支气管扩张、慢性阻塞性肺病、肺动静脉畸形肝肺综合征、特发性肺纤维化、肺动静脉畸形（pulmonary arteriovenous malformation，PAVM）、肝肺综合征(hepatopulmonmy syndrome，HPS)、石棉肺、囊性纤维化（Cystic fibrosis）、结节病、过敏性肺炎、肺气肿、肺结核、脓胸（pleural empyema）、肺脓肿

心血管疾病：紫绀型心脏疾病（Cyanotic Heart Disease）、充血性心力衰竭、心内膜炎、主动脉瘤、心房粘液瘤

胃肠道疾病：克罗恩病、肝硬化（胆汁性和酒精性）、慢性肝炎、溃疡性结肠炎、慢性寄生虫感染、吸收不良综合征(Malabsorption Syndromes)

内分泌疾病：弥漫性毒性甲状腺肿（Graves' disease）、继发性甲状旁腺功能亢进

结缔组织病：系统性红斑狼疮

其他：HIV感染、梅毒、POEMS综合征（polyneuropathy，多发性周围神经病；organomegaly，脏器肿大；endocrinopathy，内分泌障碍；monoclonal protein，单克隆蛋白和skin changes，皮肤病变）

获得性杵状指需要完全的彻底的检查以寻找病因。

单侧获得性杵状指

病史和体格检查
血管造影

双侧获得性杵状指

病史和体格检查
如果没有相关症状或体征：胸部影像学检查
根据症状/体征进行检查和专科会黏膜

获得性双侧肥大性骨关节炎综合征或伴有关节疼痛的杵状指：考虑到与恶性肿瘤的相关性较高，需要对更全面筛查恶性肿瘤

杵状指可能是特发性的，但这是一种排除诊断，并确保患者定期进行癌症筛查。

继发性杵状指或肥大性骨关节病综合征需治疗原发病。肥大性骨关节病综合征疼痛可选择环氧合酶2抑制剂、双膦酸盐或奥曲肽等可以缓解症状。

卷甲和嵌甲

甲的纵形弯曲度增加时，甲会发生卷曲，称为卷甲，如果进一步加重，卷甲会发展成嵌甲。

卷甲可以是遗传性的，也可以后天获得的，其发病机制尚不清楚。但是潜在的系统性疾病或者药物治疗与卷甲有联系。外生骨疣也可引起嵌甲，糠尿病终末期肾病引起嵌甲也有报道。

鹦鹉嘴状甲

鹦鹉嘴状甲指甲缘过度对称性的生长，最后类似鹦鹉的喙而得名。

鹦鹉嘴状甲通常出现在硬皮病患者，因肢端严重的硬化和血管收缩缺血，导致指骨破坏吸收，甲板可变短变尖。有时也可能是因为创伤后术后并发症引起。

鹦鹉嘴状甲另外还可能与神经系统疾病，导致频繁的足部受伤或跌倒有关。指甲护理不当、组织损伤和继续感染也可导致鹦鹉嘴状甲。

痛风

痛风石又称痛风结节，是谷氨酸钠尿酸盐在皮下聚集形成的结晶。这些痛风石可造成痛性的、覆盖皮肤的结节。常见于关节软骨、滑囊、耳轮、腱鞘、关节周围组织、皮下组织和肾脏间质等处，引起相应的症状。痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病。

痛风石可见于高尿酸血症和痛风患者。由于嘌呤代谢障碍产生尿酸过多，尿酸盐以细小针状结晶沉积于软组织，产生慢性炎症及异物反应导致纤维组织增生形成结节肿。周围被上皮细胞、巨核细胞所包围，有时还有分叶核细胞的浸润，形成异物结节。

痛风石最常见于耳轮，可能与耳轮处血液偏酸有关。亦多见于足趾的第一跖趾关节、指、腕、肘及膝关节等处，少数患者可出现在鼻软骨、舌、声带、眼睑、主动脉、心瓣膜和心肌。关节附近痛风的可侵入骨质，形成骨骼畸形，或使骨质遭受损毁。关节附近的滑囊膜、腱鞘与软骨内也可发现痛风结节。

痛风石大小不一，小的如芝麻，大的如鸡蛋。触诊有砂砾感，偶尔透过皮肤可以看见黄色的晶体。

除了典型的痛风，痛风可能表现踇趾晨起痛。有时可以表现为类似鳞状细胞癌似的甲周角化过度性改变。放射学检查常正常，慢性期可发现不对称性肿胀和皮下囊肿，但对早期或急性痛风并无特异性。诊断基于临床表现，实验室和影像学检查。单钠尿酸盐晶体沉积的证明可以对痛风进行明确诊断。

甲板上可发现尿酸盐结晶，这可能是一种新的无创性痛风诊断方法。即使经过适当的治疗，痛风结节可能持续数年才消退或永远存在。部分患者手术可能是一种选择，或可需要二期愈合。

甲颜色变化

甲颜色变化是指甲板、甲床或甲周血管病变导致的颜色变化，有的颜色改变挤压可褪色，有的不可褪色。

甲下碎片状出血

甲下碎片状出血（splinter hemorrhages）是一种常见的但非特异性的表现。原因是甲床毛细血管出血进入甲床的纵脊而引起的。

表现为细小裂隙状出血，呈红褐色至黑色的纵向条纹，不可褪色。

皮肤镜表现为深红色至黑色的线，近端到远端色素逐渐减退，原因是含铁血黄素的降解。可发生于甲任何部位，最常见于其远端1/3处。通常无症状，随着甲的生长向远端移动。

NEJM发表了一篇48岁男子非细菌性血栓性心内膜炎(nonbacterial thrombotic endocarditis, NBTE)患者出现的线状出血甲

碎片状出血可能是特发性的，创伤性的，也可能与甲肿瘤或炎症性皮肤病有关。

系统性疾病导致的甲碎片状出血通常累及多个指甲，主要发生在近1/3处，可能伴发疼痛。

亚急性细菌性心内膜炎也可引起甲下线状出血，而且是迄今为止最常见引起甲线状出血的系统性疾病。

碎片状出血与许多系统性疾病有关（表5），但碎片状出血很少是许多系统性疾病唯一的表现。如果一个以上的指甲出现碎片状出血，排除系统疾病，如表2。

表5：碎片状出血病因

老年人

心血管疾病

细菌性心内膜炎
先天性心脏病
动脉/胆固醇栓塞
二尖瓣狭窄
心房颤动
雷诺现象
主动脉夹层

血液疾病

贫血
血小板减少症、血小板减少性紫癜
细胞减少性紫癜
遗传性出血性毛细血管扩张症(Osler-Weber-Rendu综合征)
冷球蛋白血症
白血病
嗜酸细胞过多症

结缔组织病和血管炎

抗磷脂综合征
系统性红斑狼疮
皮肌炎
系统性硬皮病
类风湿性关节炎
全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA）
中型血管炎
血栓闭塞性脉管炎（Buerger病）
肉芽肿性血管炎（Granulomatosis with polyangiitis）
白塞氏病

内分泌疾病

糖尿病
甲状旁腺功能减退症
甲状腺疾病

胃肠道疾病

肝硬化
肝炎
血色素沉着病（Hemochromatosis）炎症性肠病

药物

酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼、索拉非尼）
抗血管内皮生长因子受体药物

其他

慢性肾衰竭（血液透析或腹膜透析)
脑膜炎球菌血症
慢性或急性高原反应
系统性淀粉样变性
坏血病
结节病
Sweet综合征
放疗

白甲

白甲有三个亚型

1. 真性白甲，有甲板改变，源于远端甲床的角质化改变；

2. 表相白甲，无甲板改变，累及甲下组织；

3. 伪白甲，有甲板改变，与甲床无关，多是外部因素引起。

真性白甲

真性白甲可以是全部甲呈白色改变，也可以是部分改变，或者是线条状改变、点状改变。甲呈不透明的乳白色或白色，压之不褪色，并且可以随着指甲生长向远端移动。

白甲可能是由创伤，遗传，或者与系统疾病有关。

米氏线(Mees' lines)

图片来源Yannick Trottier@Wikipedia https://en.wikipedia.org/wiki/Mees%27_lines

米氏线由砷中毒引起，表现为2条1-2mm宽的橫线，与甲半月平行，多个指甲的米氏线多位于同一平面上。

铊、硒和氟等中毒以及创伤和化疗药物也可引起横向白线，但是并不是米氏线，米氏线只指砷中毒。

许多药物和化学物质在指甲沉积和储存，反映了数月的暴露期。因此脚趾用作环境和法医学中的暴露生物标志物。

表相白甲

系统性疾病相关白甲最常见的是表相白甲。

表相白甲表现为甲板白色，与甲床有改变有关。甲床异常血管形成，通过半透明的甲板形成白色。通常挤压颜色会消退，表相白甲不会随着指甲生长而迁移。

健康的人中可以看到表相白甲，但表相白甲也可能是系统性疾病的表象。

表相白甲有四种类型

泰瑞氏甲

泰瑞氏甲（Terry's nail）指白甲累及整个指甲，远端0.5-3mm边缘形成粉红色至褐色条带。甲半月可存在也可消失。

通常所有指甲都会受累，但好发于拇指和食指。泰瑞氏甲与多种疾病有关（表6），肝硬化最常见（82%）。

泰瑞氏甲，A：远端细粉棕色横带，0.5-3mm宽，未被静脉充血所遮挡；B：白色或浅粉色指甲；C：甲半月可能存在也可能不存在

表6：泰瑞氏甲相关疾病

年龄

肝硬化

充血性心力衰竭

糖尿病

感染

üHIV

ü肺结核

ü麻风

血液系统疾病

慢性肾衰竭

肿瘤：胰腺浆细胞瘤

风湿性疾病

ü反应性关节炎

ü类风湿性关节炎

ü系统性硬化

营养不良

药物：（环磷酰胺、长春新碱，疫苗）

对半甲或半截甲

对半甲或半截甲（half-and-half nail），也称林赛氏甲（ Lindsay’s nails），指白甲累及甲床的近端部分，占总长度的20%-60%。

对半甲最早出现在慢性肾病中，大约1/3的血液透析患者都有这种情况。但对半甲和血透之间的关系仍存争议。

一些专家认为对半甲与长期尿毒症有关，而与透析本身无关。

白甲可在肾移植后消失。其他疾病见表7。

图片来源：MedicalNewsToday: https://www.medicalnewstoday.com/articles/322735

表7：对半甲相关疾病

健康人

慢性肾衰伴或不伴血透

肝硬化

克罗恩病

白塞病

川崎病

HIV感染

营养不良

药物（雄激素、化疗药）

穆克尔线

穆克尔线（Muehrckes lines ）指平行于甲半月的横线，食指、中指和环指更明显，拇指少见。

慢性低蛋白血症是常见的病因。当血清白蛋白达到2.2g/100ml时会出现穆克尔线。

能引起低蛋白血症的疾病，如肾病综合征、肾小球肾炎、肝病、化疗和营养不良会引起穆克尔线。

通常情况下，当白蛋白水平恢复正常时，Muehrcke线会消失，如果白蛋白水平再次下降，则会再次出现。正常血清白蛋白患者中也可看到Muehrck线（表8）。

据报道，心脏移植和Peutz-Jeghers综合征（Peutz Jegher's syndrome，常染色体显性遗传综合征，特征为胃肠道多发性错构瘤性息肉、皮肤黏膜色素沉着，以及胃肠道和非胃肠道癌症风险增加）也会发生穆克尔线。

穆克尔线与米氏线通常易混淆，两者不同之处在于，穆克尔线按压可消退，而米氏线不会。而且穆克尔线不会因指甲生长而向远端移动。

图片来源：Maya Morrison-Bryant @ NEJM https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMicm065055

表8：梅尔克氏线相关疾病

低蛋白血症

ü肾病综合征

ü肾小球肾炎

ü肝硬化

ü其他肝病

营养不良

高海拔

化疗药物

心脏移植

那不勒斯甲

那不勒斯甲（Neapolitan nails ）特征是无甲半月，有3条横带：近端有明显的白线横线，然后是一条正常的粉红色带，以及指甲远端不透明带。此种颜色变化类似那不勒斯三色冰淇淋。

20%的70岁以上人群可出现那不勒斯甲，此时不应称为泰瑞氏甲或对半甲。那不勒斯指甲也发生于偏瘫患者。

黑甲

纵向黑甲指从近端甲襞延伸到游离边缘的灰色至棕黑色的纵向条带。原因是甲母质黑色素细胞的激活或增殖引起的，引起甲板内黑色素增加。黑甲可以是纵向的或弥漫性的。

黑甲的原因有很多，可能与内分泌疾病（肢端肥大症、阿狄森病、库欣综合征、甲状腺功能亢进）、营养缺乏、感染（如人类免疫缺陷病毒）和结缔组织病有关。

许多药物可导致黑甲，主要是化疗药物（羟基脲、阿霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇、环磷酰胺）；四环素、抗逆转录病毒药物和抗疟疾药物。

Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome, PJS)是常染色体显性遗传综合征，特征为胃肠道多发性错构瘤性息肉、皮肤黏膜色素沉着，以及胃肠道和非胃肠道癌症风险增加。报道称发生肿瘤的终身风险高达 93%，包括胃肠道和肠外恶性肿瘤。结直肠癌和乳腺癌最常见，其次是小肠癌、胃癌和胰腺癌。皮肤病变是在唇和口腔内有色素沉着，呈点状分布，主要围绕着嘴、眼、鼻生长，也可以出现在肛周部位或手指、脚趾的掌侧。色素沉着婴儿期即可出现，随着年龄的增长，部分色素沉着可褪去，但口腔粘膜的色素沉着持续存在。 PJS也可出现纵形黑甲。

主要鉴别诊断是Laugier-Hunziker综合征（LHS）。Laugier-Hunziker综合征（LHS）是一种罕见的特发性色素性疾病，尤其影响嘴唇和口腔粘膜。目前，全世界范围内诊断患者LHS综合征的患者不超过200例。LHS的确切病因仍不确定，该病有口腔和肛门生殖器黏膜色素沉着，以及也可存在纵形黑甲。但是LHS综合征缺少全身症状，而且癌症风险并不增加。在排除涉及皮肤粘膜色素沉着过度的其他更严重的疾病（主要是Peutz-Jeghers综合征（PJS）和Addison病（AD））之后，可能最终诊断为LHS。

黄甲综合征

黄甲综合征是一种罕见获得性疾病，病因不明，影响到的中年人。黄甲综合征导致指（趾）甲变厚，且新指（趾）甲生长缓慢，呈现出淡黄色。黄甲综合征累及的指甲可能缺少角质层，并在某些位置从甲床脱离。

黄甲综合征往往是呼吸道疾病（如慢性支气管炎）的体征，也可能与淋巴水肿（手肿胀）有关。

黄甲综合征特点有三联症：黄甲、慢性呼吸道疾病和淋巴水肿。这三种症状可能并不同时出现，但典型的指甲改变可以同时或先后出现这三种改变。

1/3的黄甲综合征可能仅表现为黄甲。指甲的变化表现为指甲生长大大减少或停止；甲板增厚，黄绿色至褐色的变色；甲沟炎伴甲小皮缺失，横向或纵向过度弯曲导致甲松解，有时会引起甲脱落。这种指甲生长速度是原来的一半，但厚度是原来的两倍。指甲和趾甲都会受到影响，通常所有的指甲都会受累。

黄甲综合征的诊断根据临床症状，有时需要结合病史，病史往往有慢性呼吸系统症状（56%-71%），如慢性咳嗽、胸腔积液、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、复发性肺炎、支气管扩张和鼻窦炎。

29%至80%的黄甲综合征患者有淋巴水肿。这是一种非凹陷性水肿，通常对称性地涉及下肢，但也可涉及手部或面部。黄指甲综合症也与各种疾病有关，但大多数是并不确定（表9）。与黄甲综合征相似的指甲变化在甲扁平苔藓中也有报道。

一些报道表明钛是黄指甲的潜在原因。钛可能存在于植物、食品、个人护理产品或药物中。清除钛源可能使黄甲部分或完全愈合，但仍有争议。据报道10%至30%的病例可自发改善。通过治疗黄指甲综合征的呼吸或淋巴水肿表现，可改善指甲症状，甚至得到了治愈。

黄指甲综合症的治疗尚无共识。一些案例研究表明高剂量维生素E（1000–1200 IU/d）有效。与系统性抗真菌药物（伊曲康唑[400 mg/d a wk/mo]或氟康唑[300 mg/wk]）联合使用至少6个月，对刺激指甲生长有好处。

表9：黄甲综合征相关疾病

肿瘤样增生

ü肺癌

ü喉癌

ü乳腺癌

ü霍奇金淋巴瘤

ü多发性骨髓瘤

ü黑色素瘤

ü蕈样肉芽肿（Mycosis fungoides, MF）

ü肾癌

ü子宫内膜腺癌

ü胆囊腺癌

免疫缺陷状态

ü肺结核

ü梅毒

风湿性疾病

ü类风湿

ü系统性红斑狼疮

ü格林─巴利综合征（Guillain- Barre Syndrome）

ü雷诺现象

内分泌疾病

ü糖尿病

ü甲状腺疾病

心肌梗死

肾病综合征

红色半月体

红色半月体（Red lunula）指甲半月呈粉红色至暗红色，可以表现为完整形式（整个半月体为红色）、不完整形式（仅近端半月体为红色）或斑驳形式。甲半月的远端部分存在一条狭窄的白带。挤压不会褪色。

所有的甲都可能累及，但好发于指甲，特别是拇指，其远端基质更明显。

1a：红色半月体，指甲更明显；；1b：皮肤镜检查可见甲半月内平等的线状红色条带（图片来源于Kaur I @ Clin Exp Dermatol）

红色半月体与系统性疾病有关（表10），也可能是系统疾病的首发表现。红色半月体也可能与阿莫西林克拉维酸钾（固定性药疹）、皮质类固醇激素和普鲁卡因等药物有关。红色半月体的确切原因仍不清楚。

表10：红色甲半月相关疾病

结缔组织疾病

ü类风湿性关节炎

ü系统性红斑狼疮

ü皮肌炎/多发性肌炎

ü干燥综合征

ü风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica, PMR)

心脏病

ü充血性心力衰竭

ü心肌梗死

ü风湿性心脏病

ü高血压

ü传导异常

ü动脉粥样硬化性疾病

血液系统恶性肿瘤

肺部疾病

ü 慢性阻塞性肺炎

ü 慢性支气管炎

ü 肺气肿

胃肠道疾病：肝硬化

肾病：蛋白尿

饮酒

吸烟

一氧化碳中毒

药物：皮质类固醇、普鲁卡因

甲襞毛细血管

近端甲襞很容易看到微血管，真皮毛细血管环水平平行于皮肤表面。甲襞毛细管镜、甲襞视频毛细管镜和皮肤镜可评估甲襞血管网络。

皮肤镜可以定性检查甲襞血管，甲襞毛细管镜和甲襞视频毛细管镜半定量测量甲襞血管。检查时需对除拇指外所有手指进行甲襞毛细血管镜检查。

正常的甲襞毛细血管看起来像一个薄而规则的发夹，大小均匀，以平行的方式规则排列，有一个传入、过渡和传出的分支。

甲襞毛细血管可能存在细微的形态学变化，甚至非特异性异常。

系统性红斑狼疮的正常毛细血管镜检查图像。均匀分布的细而规则的发夹环（a），巨大毛细血管和出血，呈活动性硬皮病模式（B），无血管区域的晚期硬皮病类型（星号），异常毛细血管形状（C）和弯曲的毛细血管（D）

系统性硬化症（SSc）和硬皮病谱系的疾病（混合性结缔组织病、皮肌炎、未分化的结缔组织病），会出现特定的（病理）异常或特定异常的病理组合：巨大的毛细血管、出血、毛细血管的缺失和异常的形状（新血管生成）。这些病理上的异常情况形成了硬皮病模式。86%至100%的SSc患者和30%至75%的皮肌炎可有这种硬皮病模式，50%至65%的混合性结缔组织病患者以及14%的未分化的结缔组织病患者也可出现这种硬皮病模式。

最近多个中心推了一种快速算法，该算法可使任何水平的毛细血管镜医生将图像正确分类为非硬皮病模式或硬皮病模式。该算法依赖于3条规则：

1. 如果毛细血管有7条或更多，并且无巨大的毛细血管，称为非硬皮病模式。包括完全正常的图像，但也包括有非特异性的异常图像。

2. 存在巨大毛细血管的或毛细血管密度极低（3个毛细管），再加上异常形状（晚期硬皮病模式），此种情况为为硬皮病模式。

3. 如果图像不符合第1或第2条规则，那么该图像将自动被归类为非硬皮病模式。

SSc的微血管的变化是动态的，微血管病变程度有3种模式：早期、活动期和晚期硬皮病模式。巨大的毛细血管是早期和活动期的硬皮病模式的标志，而严重缺少毛细血管和异常的形状是晚期模式的特征。

甲襞毛细血管镜检查主要用于诊断有明显微血管病变的结缔组织疾病。它可以区分原发性和继发性雷诺现象。此外，它在诊断早期SSc和硬皮病谱系疾病方面也很有用。除了诊断目的外，甲襞乳头镜检查也有预后价值。

雷诺现象可能是硬皮病谱系疾病的首发表现。

甲襞毛细血管镜检查和抗核抗体，以及完整的病史和体格检查，是区分原发性和继发性雷诺现象的首选检查。巨大的毛细血管是继发于硬皮病谱系疾病的雷诺现象的最显著特征。

如果患者同时具有特异性抗核抗体阳性和甲襞毛细血管镜检查的硬皮病模式，那么雷诺现象患者在5年内发展为SSC的风险高达65%。

SSc的甲襞毛细血管镜检查可以进行早期诊断，并可作为主要的诊断标准之一，而且对预后也有意义。

甲襞毛细血管镜检查可以评估SSc的严重程度，并有助于识别有内脏器官是否受累。

指甲皱褶毛细血管镜检查图像演变为晚期模式与较高的改良Rodnan皮肤评分有关，并与肺动脉高压、间质性肺病、心脏和血管病变的风险增加和死亡率增加有关。

非硬皮病型SSc患者的皮肤和肺部受累较少。一些研究表明，系统治疗后甲襞毛细血管镜异常表现有所改善。

皮肌炎观察到类似硬皮病的模式，通常无序图像更多，毛细血管密度更高（无毛细血管脱落），新形成的毛细血管更多（分支样毛细血管）和毛细血管分布紊乱。

一些作者报道免疫抑制治疗后，特别是利妥昔单抗治疗，甲襞毛细血管可恢复正常。

其他自身免疫性疾病，甲襞毛细血管镜检查的特异性较低，缺少诊断价值。系统性红斑狼疮无特定的毛细血管镜检查模式，但迂回的毛细血管、出血和异常的形态比正常人群更普遍。类风湿性关节炎的甲襞毛细血管镜也无特异性模式。

结缔组织病

自身免疫性疾病中可以观察到许多非特异性指甲改变，其中只有少数对特定疾病有提示作用（表11）。

表11：结缔组织病的甲异常
系统性硬化	鹦鹉嘴状甲、甲反向胬肉
系统性红斑狼疮	甲分离、甲反向胬肉
皮肌炎	甲小皮肥厚、甲小皮出血、Gottron丘疹
类风湿性关节炎	Bywaters 损害

结缔组织病的指甲异常很常见，有的可能是结缔组织病的首发表现。受影响最严重的是近端甲襞，尤其是指甲。可表现为甲周红斑、毛细血管扩张，常见出血。这些指甲体征应提醒临床医生，甲襞毛细血管镜检查是鉴别诊断的强制性检查（见甲襞毛细血管）。

系统性硬化

高达80%系统性硬化患者出现指甲变化，指甲发生变化似乎与病情更重有关。

雷诺现象是SSc的早期症状之一。经常发生近端甲襞红斑、毛细血管扩张和出血。可见慢性甲沟炎和甲小皮增厚（Manicure征、美甲征）。

系统性硬化患者的指部溃疡（白色星号）、甲反向胬肉（白色环）和甲小皮增厚（白色箭头）

另外其他一些特征，如缺失或红色半月体、甲板白色暗沉、碎片出血、甲板变薄和隆起、粗面指甲和甲板横向过度弯曲。后者与疾病活动有关。

最严重的患者末节指骨会发生破坏，导致短指甲甚至无指甲。

SSc可以出现两种特定的指甲变化：即鹦鹉喙指甲和甲下胬肉。鹦鹉喙指甲是甲板由于指端严重硬化甲板萎缩导致指尖周围的弯曲。高达90%晚期系统性硬化患者可出现四肢局部皮肤增厚。常见指尖缺血性改变伴溃疡，甚至可发生指坏疽。

系统性红斑狼疮

25%至55%的系统性红斑狼疮（SLE）患者可有甲异常，并且甲异常可以协助诊断。如近端甲襞红斑和毛细血管扩张、碎片出血、甲板变薄、纵向隆起、黑甲、腹侧翼状胬肉和红色半月体。

系统性红斑狼疮的甲周红斑

系统性红斑狼疮还有许多其他指甲变化，如博氏线，脱甲症(Onychomadesis)、点状凹陷、慢性甲沟炎、甲反向胬肉、白甲、指甲横向或纵向弯曲增加、钳形指甲和杵状指。

甲分离似乎是最常见甲表现（25%-40%）。

20%的狼疮患者可发现红色半月体。

系统性红斑红斑狼疮可发生纵向黑色素沉着或弥漫性蓝黑甲，尤其是在皮肤较暗人群。这些色素沉着可能是由狼疮直接累及指甲床引起的，也可能与药物有关。

碎片出血或甲襞红斑和甲分离与疾病活动之间的存在关联。

总体而言，甲异常的系统性红斑狼疮患者内脏器官受累可能性更高，疾病活动性更强。

甲襞毛细血管镜检查异常表明指甲受累可能与慢性微血管损伤有关。

盘状红斑狼疮

盘状红斑狼疮的指甲不易受累，可发生严重甲下角化过度、纵向隆起和指甲萎缩。

盘状红斑狼疮患者发生甲损害预示系统性红斑狼疮的风险更高。

盘状狼疮的甲下角化过度和甲周红斑鳞屑

皮肌炎

皮肌炎（DM）患者的甲小皮角化过度和角质层增厚，更易发生甲襞红斑和毛细血管扩张。可伴疼痛。系统性红斑狼疮也有类似表现。甲异常和皮肌炎活动性的关系仍存争议。

皮肌炎还可出现碎片性出血、红色半月体、粗面指甲、凹陷、泰瑞氏甲、甲下胬肉（比SLE和SSc发生率低）等。

甲周缺血性病变可能是恶性肿瘤的前兆。

抗合成酶综合征

抗合成酶综合征(anti-synthetase syndrome, ASS)是特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy, IIM)的一种临床亚型，主要特征为抗氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases, ARS)抗体阳性，临床表现为间质性肺炎、肌炎、非侵蚀性关节炎、雷诺(Raynaud)现象、发热和技工手。临床上，IIM患者大多为亚临床心脏受累，部分患者会出现明显心脏受累的临床表现，包括心肌炎、充血性心力衰竭、心律失常、冠状动脉受累以及较少见的心包炎。心脏受累常常是IIM预后不良的因素之一，但目前国内ASS合并心脏受累的研究较少且以个案报道为主。

抗合成酶综合征(Antisynthetase Syndrome)也有技工手改变。

技工手（Mechanic’s hands）是指手指侧面角化过度鳞状疹，无瘙痒，有时伴有裂隙，与体力劳动者的手类似。

类风湿性关节炎

类风湿性关节炎患者可出现 Bywaters 损害，症状有甲翳血栓、指趾远端（尤其是指腹）的紫癜样丘疹。

组织学是小血管白细胞破碎性血管炎。另外还可出现穆克尔线、坏疽、甲周类风湿性结节、黄甲综合征等。

结节性硬化症

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）是一种常染色体显性遗传性多器官受累疾病，发病率1/6 000~10 000，致病基因是TSC-1和TSC-2基因。TSC基因突变引起TSC-1/TSC-2复合体结构与功能异常，对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）去抑制，从而导致蛋白合成、细胞生长和血管生成增加，葡萄糖摄取与代谢异常，同时出现细胞定位和移行障碍。

结节性硬化症患者多个器官易形成错构瘤，尤其是在中枢神经系统、肾脏、肺、心脏和皮肤。

甲周纤维瘤可以单发，但是也可多发。

多发性甲周纤维瘤（Koenen肿瘤）是TSC的主要诊断标准，累及20%至80%的患者。甲周纤维瘤可形成甲凹槽，这可能是甲周纤维瘤唯一表现。

结节性硬化综合征的多发性甲周纤维瘤（Koenen肿瘤）和纵沟

甲周纤维瘤好发于脚趾，但也可见于甲下和手指。

结节甲硬化还可发生白甲、碎片性出血、甲弯曲和甲周角化过度。

红色彗星征可能是TSC特异性的甲表现。红色彗星（Red comets）指红色纵向条纹的指甲向远端扩大，远端类似彗星头部，近端类似彗星尾部。红色彗星有时可有白晕。指甲发生率最高。

副肿瘤性肢端角化病

副肿瘤性肢端角化病（Acrokeratosis paraneoplastica，AP），又称Bazex综合征，是一种罕见但独特的副肿瘤性皮肤病。主要与上呼吸道或消化道的鳞状细胞癌有关，但也可与其他恶性肿瘤的有关。大多数病例（63%）皮肤病变先于肿瘤症状出现，平均时间为11个月。

副肿瘤性肢端角化症好发于40岁以上的男性。病因不明确。临床表现为耳、鼻及肢端丘疹性鳞屑，可伴有不同程度的角化。

皮损始发于手指、足趾，表现为患指（趾）肿胀，呈紫红色，关节处形成疣状指节垫，手指末端背面皮损类似银屑病（红斑、鳞屑），手指侧面发红，角化较轻，手掌呈蜂窝状，角化过度，大小鱼际处可有黄色疣状斑片。

指甲多数受累（75%），且是最早的表现之一。先是甲片变薄，脆性增加，并有裂纹，然后增厚，伴有甲下角化过度，甲片溶解，颜色发白至发黄，类似于甲银屑病。有时可见纵向和横向线条。可能出现甲脱落、甲沟病和色素沉着。

怀疑AP应进行全面的体格检查和详尽的检查（耳鼻喉科检查、胸部放射线图、血液检查，包括全血细胞计数、红细胞沉降率、生化检查、肿瘤标志物和大便隐血试验）。如果第一次检查没有发现问题，应进行胃肠镜检查和结肠镜检查以及进一步的医学影像学检查。对于高度可疑的AP，但没有发现恶性肿瘤，每3个月密切随访一次。

唯一有效的治疗方法是治疗潜在的肿瘤，可使90%的皮肤病变迅速消退。与皮肤不同，指甲的变化通常消退非常缓慢。

小结

甲病与系统性疾病

博氏线常见

多发性博氏线，需查找病因

碎片状出血很常见，但特异性不高

如果发生在多个指甲中，需排除系统性疾病

甲扁平苔藓应活检排除以下疾病：淀粉样变性、结节病、移植物抗宿主病和先天性角化不良
杵状指应与假性杵状指相区别

它可能由许多严重的全身性疾病引起，尤其是肿瘤、肺部、心血管和消化系统疾病。
必须进行完整的病史和体格检查。将根据症状和体征进行辅助检查。
肥大性骨关节病综合征通常是副肿瘤性的，需要进行积极的筛查。

泰瑞氏甲首先排除了肝脏疾病。
对半甲首先排除肾脏疾病。
穆尔克甲首先检查白蛋白血症。
甲襞乳头镜检查是一种标准的无创和有用的诊断工具，可评介微循环
甲襞毛细血管的主要适应症

区分雷诺现象是原发性还是继发性
协助诊断结缔组织疾病
系统性硬化症的诊断与预后

系统性疾病纵向黑甲是多发性的
获得性多发性翼状胬肉需排除自身免疫性疾病，尤其是系统性硬化症和系统性红斑狼疮

指甲生长缓慢或没有生长
黄色至绿色至棕色变色
慢性或亚急性近端甲襞炎症和甲小皮消失
甲小皮消失
甲板厚、硬、不透明

黄指甲综合征患者：

询问鼻窦/肺部症状。进行胸部成像
耳鼻喉科和呼吸胸外科会诊
积极治疗潜在疾病。维生素E和氟康唑是一线药物
钛是黄指甲的潜在原因

结缔组织疾病，指甲变化常见且非特异性，但可能是提示信息。

受影响最大的是指甲和近端甲襞
一些指甲异常与疾病活动有关
自身免疫性疾病应评估甲受累情况

多发性甲周纤维瘤需排除结节性硬化综合征
副肿瘤性肢端角化症主要与上呼吸道或消化道鳞状细胞癌有关

指甲易受累，是最早的表现之一
如果怀疑副肿瘤性肢端角化症，需要进行详细的病史、完整的体检和随访

人体各系统好发的甲改变

泌尿系统

慢性肾衰患者可见到林赛甲
肾移植患者中可见到特利氏甲
血液透析患者可见到多发性线状出血
穆克尔线见于低蛋白血症患者，多与肾病综合征有关
米氏甲、线状出血和穆克尔线都与肾衰有关
肾癌患者甲床因红细胞生成素可表现为淡红色

呼吸系统：可见黄甲

消化系统

肝硬化患者最常见的是泰瑞氏甲
乙肝和丙肝患者可发现纵向条纹甲、甲营养不良、甲脆和真性白甲等
威尔逊病（Wilson's disease，肝豆状核变性）和血色病（hemochromatosis）可见到甲板色素沉着，甲半月泛蓝色。
Cronkhite-Canada综合征（Crockhite-Canada syndrome，又称息肉-色素沉着-脱发-爪甲营养不良综合征）患者甲呈白色，脆而易碎，可从甲床上部分离，甚至完全脱落。脱甲往往从近端开始，远端仍粘着，一段时间后完全脱离，留下脊状甲床。

心血管系统

心内膜炎和动脉栓塞患者可见线状出血
冠脉疾病可见匙状甲
心衰患者可见甲半月红色
川崎病可见甲脱落

血液系统

白血病和易出血患者可见甲下出血
血色素沉着病患者可见甲呈灰色、蓝色或棕色，或白线。

内分泌系统

肾上腺皮质功能减退症(Addison病)，和库欣综合征因行双侧肾上腺切除患者，甲可出现纵向色素条带。
甲周红斑和毛细血管扩张是糖尿病早期的表现之一。随着病情加重，很多糖尿病患者甲会出现变黄、增厚、脆弱、易碎等特点。
甲亢患者可见普拉默甲。

中枢神经系统

莱希-尼亨症候群（ Lesch-Nyhan syndrome）可见指尖破坏。周围神经炎和偏瘫患者可见甲脱落。

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银屑病生物制剂治疗发生湿疹皮炎的原因和应对方法

noreply@blogger.com (brainu) — Fri, 3 Mar 2023 11:51:00 +0800

生物制剂治疗银屑病会发生湿疹样改变，不良事件发生率为1.0-12.1%。回顾性研究发现，一些因素与此有关，如既往有过敏史；嗜酸细胞增多；血清IgE升高等。治疗方法有局部或口服皮质类固醇，以及使用替代的药物治疗，如环孢素。

银屑病现有生物制剂目前有3大类11种。随着生物制剂使用的增加，不良事件发生率屡见报道。其中生物制剂治疗期间，有皮肤不良事件（Cutaneous adverse events，CAE）的报道，如皮肤感染、矛盾性银屑病（paradoxical psoriasis）、脓疱性皮肤病和湿疹。

观察性研究和试验报告的CAE不良事件的频率从1.0%到12.1%不等。

使用生物制剂后，CAE的发病时间从4-22.1个月不等。部分（46%）既往有过敏史（特应性皮炎、哮喘或过敏性鼻炎）。临床上表现为红斑、丘疹、红斑鳞屑和剥脱性皮炎。多发生于四肢屈侧、面部和颈部、以及躯干和四肢。

38%患者伴有嗜酸细胞增多或免疫球蛋白E（IgE）升高。据报告治疗结果的23个病例中，有10个病例继续使用生物制剂，湿疹外用皮质类固醇（n = 5）、口服皮质类固醇（n = 3）或未说明（n = 2）进行处理。61%的停止或转换生物制剂或改用环孢素治疗，其中71%的病情得到改善。

有关联吗？

丹麦生物制品注册中心（DANBIO）进行的一项前瞻性研究发现，使用英夫利昔单抗或依那西普的风湿病患者（n = 419），26.1%出现湿疹。然而缺乏对照组。因此难以确定关联性。

除了确定关联性，证明因果关系方面也存在挑战。个别情况下，Naranjo药物不良反应概率量表（Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale）有助于确定不良事件由某种药物引起的可能性。该量表有10个问题，例如，该事件以前是否被发生过，停药后是否有所改善，重新用药后是否再次出现，大剂量是否更严重。据报道，71%停止生物治疗后湿疹得到了改善。

Bradford Hill标准是考虑因果关系的有用指南，包括关联的强度、一致性、特异性、时间性和生物学上的合理性。虽然迄今现有流行病学数据不支持生物制剂与CAE显著相关，但的确有使用生物制剂后发生湿疹皮炎的报道。而且在其他疾病患者中也观察到生物制剂发生这种CAE的情况，如炎性肠病和炎症性关节炎使用生物制剂发生湿疹皮炎。

风险因素

既往的特应性病史（特应性湿疹、哮喘或过敏性鼻炎）是常见的风险因素。

研究发现接受TNF抑制剂（TNFi）治疗炎病肠病（IBD）发生湿疹的患者，44%的既往有特应性病史。

研究发现特应性病史与使用英夫利西单抗出现湿疹明显相关。同一研究发现与年龄、性别、家族史或英夫利西单抗治疗的剂量或时间没有关系。

两项关于IBD的研究表明，克罗恩病更易发生皮肤不良反应，溃疡性结肠炎患者较少发生。

此外，Cleyen等人发现银屑病和特应性湿疹的四个风险等位基因与使用TNFi的IBD患者发生炎症性皮肤病发展之间存在关联。虽然这些研究不能完全推断银屑病人群，但它们使人们了解到遗传因素的潜在作用，既往有过敏史患者使用生物制剂更易出现湿疹。

机制

生物制剂发生皮肤不良反应也称为「免疫或细胞因子失衡综合征」，其中特应性体质可以解释使用生物制剂发生湿疹的原因。

银屑病被认为是一种主要由Th17细胞的细胞因子产物驱动的疾病，Th1细胞的作用较小，而特应性湿疹则主要由Th2驱动。一些作者推测，针对Th1和Th17细胞因子可诱导转向Th2为主的免疫反应，因此导致特应性湿疹表型。

有关TNFi诱发湿疹的研究发现，英夫利西单抗似乎更易发生湿疹不良反应。可能与英夫利西单抗能更有效阻断Th1有关，因此，更多免疫反应转向Th2为主的反应。有报道称，同一患者使用不同的TNFi时出现湿疹，这支持了阻断TNF-α的观点。相反，有报道称，患者成功转换到其他TNFi生物制剂，而没有复发湿疹；其原因不清楚，但可能代表上述Th1抑制程度的不同。

如果Th1/Th17转换Th2的假设是正确的，可能更多的疾病会出现类似的现象。哮喘是另一种Th2介导的疾病，有报道称服用TNFi治疗类风湿关节炎和银屑病的患者会出现哮喘。同样，也有与假设相反的情况发生，即专门针对Th2介导的免疫的细胞因子产品的疗法可能会导致Th1/Th17介导的疾病的发生。度普利尤单抗可抑制IL-4和IL-13，用于治疗特应性皮炎。有两个有个使用度普利尤单抗后发生银屑病的报道，这也支持了细胞因子失衡可以导致疾病表型改变的理论。

此外，目前用于治疗银屑病的生物制剂通常对特应性皮炎无效。

虽然一个人同时发生银屑病和特应性皮炎很少见，但它们可能有助于了解这种CAE的发病机制。两项研究调查了同时患有这两种疾病的患者，并证实银屑病主要含有Th1/Th17细胞和相关细胞因子产物，而特应性皮炎主要含有Th2细胞和IL-13。这表明即使在同一患者中，这两种疾病在免疫上是不同的，并且是相反的。抗原特异性T细胞响应过敏原激发而迁移到皮肤中，抗原负责确定T细胞反应的类型，从而确定疾病表型。与皮炎相比，银屑病斑块中银屑病自身抗原、组织蛋白酶-亮氨酸、亮氨酸-37（LL-37）和含有血栓反应蛋白1型基序样5（ADAMTSL5）的去整合素样和金属蛋白酶结构域表达更显著。虽然这两项研究都包含在引入生物制剂后出现特应性湿疹的患者，但尚不清楚特定免疫途径的抑制是否会影响T细胞对抗原的反应类型，从而影响疾病表型的表达。

「特应性皮炎」的诊断标准最初由Hanifin和Rajka于1980年提出。美国皮肤病学会于2014年对其进行了修改。诊断标准之一就是慢性或复发病史。此外，银屑病为排除性疾病。因此，有人可能会认为，Hanifin和Rajka标准并不能涵盖所有特应性皮炎患者，应进行更新，以允许纳入此类生物制剂发生特应性皮炎样患者以及同时患有特应性皮炎和银屑病的患者。

然而，这些病例在免疫上与特应性皮炎有所不同。与传统的特应性皮炎和银屑病相比，使用TNFi生物制剂治疗IBD和类风湿性关节炎患者的皮炎和银屑病具有明显的免疫学特征。TNFi引起的湿疹和银屑病中干扰素-α和Th1细胞因子表达增加。银屑病Th17占主导地位，而在传统特应性皮炎中，Th2占主导地位。TNFi诱导的湿疹还表现出IL-22和Th2细胞因子IL-5和IL-13的上调，以及丝聚蛋白的下调。作者推测IFN-α的过度表达可能是驱动银屑病样病变中Th1或Th17应答的关键媒介。IFN-α亚型也与Th2极化相关。

TNFi以外的生物制剂继发CAEs的机制尚未进行详细研究。阻断IL-17可能导致金黄色葡萄球菌的随后增殖，进而导致湿疹的发展。布罗达单抗对多种IL-17细胞因子的抑制可能发挥作用。作为识别IL-17A的受体复合物的一部分，IL-17RA形成识别IL-17C和IL-17E的受体复合。IL-17RA和IL-17RB复合物介导IL-17E信号传导，这对Th2介导的炎症至关重要。IL-17C与特应性皮炎的发病机制有关。因此，布罗达单抗通过靶向IL-17RA，可以抑制IL-17E和IL17-C的作用，抑制皮炎的发展，不像依奇珠单抗或司库奇尤单抗，仅靶向抑制IL-17A。

为什么有些人会患上这种CAE尚不清楚，但遗传因素可能会起作用。全基因组关联研究支持特应性皮炎和银屑病相互排斥的概念。一般来说，银屑病的风险等位基因与特应性皮炎的风险分布相反。

结论和未来方向

湿疹作为一种生物制剂引起的CAE，潜在的认识不足，可能对患者治疗产生重大影响。随着生物学在皮肤病学中的应用越来越广泛，有必要对不良事件及其频率进行详细了解。需要一项精心设计的观察性研究，来评估生物使用与银屑病人群中湿疹的发展之间是否真的存在统计相关性。这种反应的分子机制和遗传基础显然是复杂的，需要进一步研究以了解导致特定患者出现这种和其他CAE的因素。这些知识将有助于根据风险对患者进行分层，从而使我们更接近个性化医疗的目标。

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新冠大流行期间生物制剂使用指南

noreply@blogger.com (brainu) — Fri, 30 Dec 2022 11:28:00 +0800

COVID-19大流行期间，银屑病、化脓性汗腺炎和特应性皮炎等炎症性皮肤病患者中使用生物制剂的问题大家比较关注。本文介绍了新冠病毒感染期间，肿瘤坏死因子、白细胞介素 (IL)-12/23、IL-17、IL-23 和 IL-4/13 抑制剂等生物制剂的临床试验数据、真实世界证据以及某些协会的指南和建议。

简介

2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行引发了使用生物制剂的讨论。

感染 COVID-19 最初引发抗病毒反应，然后是全身炎症反应。免疫反应涉及多种细胞因子，其中有的细胞因子可作为生物治疗靶点。

参与抗病毒和全身过度炎症反应的细胞因子不同。病毒清除主要涉及 IL-15、干扰素 α (IFN-α)/IFN-β 和 IFNγ，而全身炎症反应主要涉及肿瘤坏死因子 (TNF)、IL-6、IL-17A、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子。

许多生物制剂靶向参与全身炎症阶段的促炎细胞因子，但它们通常不靶向关键的抗病毒细胞因子，从而使抗病毒反应不受影响。

由于生物制剂靶向免疫系统的特定介质，因此它们不会引起广泛的免疫抑制。某些情况下，生物制剂甚至可以通过减轻严重 COVID-19 中出现的过度炎症状态而发挥有益作用。

银屑病

治疗中度至重度斑块状银屑病有多种生物制剂。

肿瘤坏死因子α抑制剂

目前 FDA 批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎 (PsA) 的 TNF-α 抑制剂包括阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普和英夫利昔单抗。

荟萃分析发现，与安慰剂相比，TNF 抑制剂没有显著的呼吸道感染风险。

纽约的一项前瞻性病例系列评估了 86 名患有免疫介导的炎症性疾病 (IMID) 的患者，这些患者感染 COVID-19 时正在接受生物制剂或其他免疫调节疗法。研究发现 IMID 患者因 COVID-19 住院的发生率与一般人群一致。TNF 抑制剂与 COVID-19 住院几率增加无关。

同样密歇根州底特律的一项回顾性队列研究评估了 213 名在 COVID-19 大流行期间接受免疫抑制治疗的 IMID 患者。与一般人群相比，接受免疫抑制治疗的 IMID 队列在 COVID-19 感染、住院、需要有创通气和死亡率方面具有相似的几率。

总之，当前的临床试验和真实世界的数据表明，使用 TNF 抑制剂乎不会增加患者感染 SARS-CoV-2 的风险，而且感染 COVID-19 也不会比普通人更重。

表1：截至 2021 年 4 月 1 日，新冠病毒大流行期间对银屑病管理的建议摘要

感染状况	国际推荐：IPC 和 EADV 银屑病工作组/SPIN	美国推荐：NPF
无活动性 COVID-19 感染，正在治疗（生物制剂或口服药物）	继续治疗 (EADV)	继续治疗
高危人群，使用免疫调节剂	(EADV)咨询专业医生	咨询专业医生
无活动性 COVID-19 感染，考虑免疫治疗	在撰写本文时没有声明	咨询专业医生
感染COVID-19，接受治疗（生物制剂或口服药物）	停止或推迟服用免疫抑制剂治疗（IPC、EADV）	咨询专业医生
从 COVID-19 中恢复	在撰写本文时没有声明	咨询医疗保健提供者

注：EADV，欧洲皮肤病学和性病学协会；IPC，国际银屑病委员会；NPF，美国银屑病基金会。

IL-12/23 抑制剂

目前只有 1 种治疗银屑病生物制剂的IL-12/23抑制剂，即乌司奴单抗。乌司奴单抗通过结合 IL-23 和 IL-12 共有的 p40 蛋白亚基发挥作用。乌司奴单抗破坏 IL-23 介导和 IL-12 介导的 T 辅助细胞 (Th) 17 和 Th1 通路信号，从而减少银屑病的炎症机制。

荟萃分析发现 IL-12/23 和 IL-23 抑制剂会增加上呼吸道感染的风险，但不会增加上呼吸道病毒感染的风险。

真实世界的数据表明，COVID-19 大流行期间可以安全使用 IL-12/23 抑制剂。乌司奴单抗与 COVID-19 住院率增加无关。

总之，当前的临床试验和真实世界的数据表明，IL-12/23 抑制剂似乎不会增加患者感染 SARS-CoV-2 的风险，而且感染时，IL-12/23 抑制剂不会恶化新冠病毒感染。

IL-17 抑制剂

用于治疗银屑病的IL-17 抑制剂有司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗。

荟萃分析发现接受 IL-17 抑制剂的患者发生呼吸道感染风险增加。然而，这项研究也指出，在临床试验中评估呼吸道感染的风险很困难，因为呼吸道感染的诊断是是基于临床，缺少相应的辅助检查。因此，呼吸道感染的原因尚不清楚，可能是病毒、细菌或过敏。需要进一步评估以了解 IL-17 在 COVID-19 大流行背景下对呼吸道感染的影响。

真实世界的数据表明，与普通人群相比，使用 IL-17 抑制剂的患者不会出现 COVID-19 疾病严重程度恶化的情况。例如纽约的病例研究发现，与普通人群相比，使用 IL-17 抑制剂患者因 COVID-19 住院的几率并未增加。

总之，当前的临床试验和真实世界的数据表明， IL-17 抑制剂似乎不会增加患者感染 SARS-CoV-2 的风险，而且当感染时，患者似乎不会出现 COVID-19 恶化的情况。

IL-23 抑制剂

用于治疗银屑病的 IL-23 抑制剂有古塞奇尤单抗、替曲吉珠单抗和利散吉珠单抗。

荟萃分析发现，IL-12/23 和 IL-2抑制剂会增加上呼吸道感染的风险，但不会增加病毒上呼吸道感染的风险。

真实世界的数据证实了 IL-23 抑制剂在大流行期间的安全性。与一般人群相比，IL-23抑制剂不会增加住院率。

总之，当前的临床试验和真实世界的数据表明，IL-23 抑制剂似乎不会增加患者感染 SARS-CoV-2 的风险，而且当感染时，患者似乎不会出现 COVID-19 恶化的情况。

其他真实世界数据

还有几项调查银屑病生物制剂对 COVID-19 影响的研究，但并未按不同的生物制剂类别划分结果，而是将生物制剂的结果作为一个整体组合在一起。

意大利 2 个省收集了 246 名接受生物或小分子治疗的银屑病患者研究。只有 1 名患者的 COVID-19 检测呈阳性，并且无症状。该研究得出结论，银屑病（生物疗法或小分子疗法）不会增加感染 COVID-19 的风险。

意大利维罗纳进行的另一项研究比较了 980 名使用生物制剂的银屑病患者。与一般人群相比，接受生物制剂治疗的银屑病患者的住院率和死亡率并未增加。

基于全球数据的研究，确诊或疑似 COVID-19 的 374 名银屑病患者中，71% 正在接受生物制剂治疗，18% 正在接受非生物制剂治疗，10% 未接受任何全身性银屑病治疗。该研究发现，使用非生物疗法的患者住院率高于使用生物制剂的患者。

银屑病生物制剂的建议

为了在大流行期间提供基于证据的银屑病管理指南，美国国家银屑病基金会 (NPF) 成立了 COVID-19 特别工作组。该工作组发布了所谓的生物资源指南。

NPF 指南指出，现有数据通常表明，银屑病疗法不会显著增加 COVID-19 感染风险或加重 COVID-19 结果的风险。

未感染 COVID-19 的银屑病患者，NPF 建议继续进行生物疗法。如果银屑病患者感染了 COVID-19，NPF 建议他们监测自己的症状并与医生讨论治疗方案。

一般来说，大多数患者在 COVID-19 症状完全消退后可以恢复使用银屑病生物制剂。

国际银屑病委员会 (IPC) 提供了与 NPF 类似的指南（见表1)。然而，对于 COVID-19 活动性感染的患者，IPC 建议停用生物制剂。

化脓性汗腺炎

目前 FDA 批准用于治疗化脓性汗腺炎 (HS) 的唯一生物制剂是阿达木单抗。当 TNF-α 抑制剂阿达木单抗用于治疗 HS 时，每周给药一次，而成人银屑病适应症的给药频率为每 2 周一次。

根据 HS 3 期临床试验数据，阿达木单抗的 HS 患者的呼吸道感染率与服用安慰剂的患者相似。

观察性研究还调查了阿达木单抗在 COVID-19 大流行期间对 HS 患者的影响。

意大利北部对 96 名接受全身治疗的 HS 患者进行了回顾性研究；这些患者中有 48% 使用阿达木单抗。HS 患者没有因 COVID-19 而住院或死亡的病例。这一发现特别重要，因为 HS 患者通常都患有代谢和心血管合并症。

同样，意大利南部的一项回顾性研究观察了 93 名接受全身治疗的 HS 患者；这些患者中 80% 使用阿达木单抗。无感染COVID-19 病例；只有 1 名患者出现 COVID-19 症状，这些症状可自发消退。

总部位于北美的化脓性汗腺炎基金会 (HSF) 使用最新的 COVID-19 数据汇总了建议，以指导大流行期间的 HS 临床管理。这些重要准则的摘要见表 2。

该指南指出，现有数据表明，生物制剂与 HS 患者感染 COVID-19 的风险增加无关。

因此，如果 HS 患者使用生物制剂控制良好，他们应该继续目前的治疗方案，不建议停用生物制剂。如果 HS 患者出现 COVID-19 症状，HSF 建议患者咨询他们的医生，他们可能会建议推迟生物制剂。对于从 COVID-19 康复的 HS 患者，HSF 目前没有发布推荐声明。

表2：国际和北美组织在 2019 年冠状病毒病大流行期间对化脓性汗腺炎管理的建议摘要

感染状况	国际推荐：EADV、HS 工作组和 EHSF	北美推荐：HSF
无COVID-19 的症状，正在接受生物疗法	使用 TNF-α 抑制剂时要格外小心	继续目前的生物疗法
无活动性 COVID-19 感染，未使用免疫调节剂，但考虑启动免疫调节剂	撰写本文时没有声明	撰写本文时没有声明
出现疑似 COVID-19 的症状，正在接受全身治疗（即生物制剂或口服药物）	咨询医生和/或推迟或停止全身治疗	咨询医生，可能会建议延迟免疫调节剂的剂量
活动性 COVID-19 感染，接受全身治疗（即生物制剂或口服药物）	停止服用免疫调节剂并咨询医生	咨询医疗保健提供者
从 COVID-19 中恢复	撰写本文时没有声明	撰写本文时没有声明

特应性皮炎

度普利尤单抗是目前 FDA 批准的唯一生物制剂。度普利尤单抗是IL-4α 受体抑制剂，可抑制 IL-4 和 IL-13 信号传导。

荟萃分析发现，与安慰剂相比，度普利尤单抗治疗的患者的新冠病毒感染率没有增加。

几个病例报告研究了度普利尤单抗对 COVID-19 AD 患者的临床病程和结果的影响。

其中 2 例 COVID-19 呈阳性的患者出现新冠症状并继续使用度普利尤单抗。一名患者病程较轻，康复后没有出现并发症。另一名患者出现间质性肺炎，但在 10 天后康复；该患者的配偶（未用度普利尤单抗）也感染了 COVID-19 并发展为间质性肺炎，但后来去世了。

第三个病例报告是一名高危患者（年龄 >65 岁）连续 9 周检测呈新冠阳性，但一直无症状。该患者在检测呈阳性期间继续使用度普利尤单抗。

研究人员已经对使用度普利尤单抗对 COVID-19 患者的潜在益处进行了理论分析。死于 COVID-19 的患者，出现过量的 Th2 细胞因子。COVID-19 感染期间，IL-4 水平以及 Th2 水平的升高可能会加重炎症反应。因此，抑制 IL-4 可能是有益的。此外，IL-6 在导致 COVID-19 患者肺损伤的细胞因子风暴中起着重要作用。IL-6 将 Th1/Th2 平衡向 Th2 方向移动。IL-6 对 Th2 的分化取决于 IL-4 的产生，度普利尤单抗可降低其活性。然而，这一理论优势尚未得到可靠临床数据的支持。

国际湿疹协会 (IEC) 发布了针对 COVID-19 大流行期间 AD 管理的具体指南 (表3 )。

无感染、无症状或症状轻微的患者，IEC 建议继续进行生物治疗。活动性 COVID-19 感染的患者，IEC 建议停止或减少生物制剂的剂量，但是合并哮喘的患者应继续全身治疗，因为哮喘是严重 COVID-19 感染的危险因素。

表3：冠状病毒病大流行期间特应性皮炎管理的建议摘要

感染状况	国际推荐标准：IEC
无活动性 COVID-19 感染或 COVID-19 无症状/轻度症状，接受全身治疗（即接受生物制剂或口服药物）	继续全身免疫抑制剂治疗
无活动性 COVID-19 感染，未使用免疫调节剂，但考虑启动免疫调节剂	在撰写本文时没有声明
活动性 COVID-19 感染或 COVID-19 症状，接受全身治疗（即接受生物制剂或口服药物）	停止或减少剂量的全身治疗
从 COVID-19 中恢复	在撰写本文时没有声明

小结

目前的数据表明，银屑病、HS 和 AD 的生物制剂似乎不会增加 COVID-19 感染的风险或导致 COVID-19 结果恶化，这可能是因为针对这些皮肤病的现有生物制剂靶向细胞因子参与全身性过度炎症反应，但通常不会显著影响参与病毒清除的细胞因子。值得注意的是，一些生物制剂甚至可能有益于减轻重症 COVID-19 患者的过度炎症状态。

银屑病的生物制剂，包括 TNF 抑制剂、IL-12/23 抑制剂、IL-17 抑制剂和 IL-23 抑制剂，当前数据表明它们不会增加 COVID-19 感染的风险或恶化 COVID-19 结果。一般建议未感染 SARS-CoV-2 的银屑病患者开始或继续使用生物制剂治疗。

阿达木单抗是目前唯一经 FDA 批准用于治疗 HS 的生物制剂。在使用阿达木单抗治疗 HS 的患者中，阿达木单抗不会增加 COVID-19 感染的风险或恶化 COVID-19 结果。一般建议未感染 SARS-CoV-2 的 HS 患者开始或继续使用阿达木单抗治疗中度至重度 HS。

度普利尤单抗是目前唯一经 FDA 批准用于治疗中度至重度 AD 的生物制剂。当前数据表明度普利尤单抗似乎不会增加 COVID-19 感染的风险或恶化 COVID-19 结果。一般建议未感染 SARS-CoV-2 的 AD 患者开始或继续使用度普利尤单抗治疗中度至重度。

阿达木单抗是目前美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗化脓性汗腺炎的唯一生物制剂。目前的数据表明，阿达木单抗似乎不会增加 COVID-19 感染的风险或恶化 COVID-19 结果。一般建议未感染 SARS-CoV-2 的化脓性汗腺炎患者开始或继续使用阿达木单抗治疗中度至重度化脓性汗腺炎。

Jones ME, Kohn AH, Pourali SP, Rajkumar JR, Gutierrez Y, Yim RM, Armstrong AW. The Use of Biologics During the COVID-19 Pandemic. Dermatol Clin. 2021 Oct;39(4):545-553. doi: 10.1016/j.det.2021.05.010. Epub 2021 Jun 1. PMID: 34556244; PMCID: PMC8166518

银屑病使用IL-17抑制剂感染新冠风险分析

noreply@blogger.com (brainu) — Fri, 30 Dec 2022 08:17:00 +0800

冠状病毒病目前还没有全球公认的特效药或治疗方法。严重的新冠病毒感染可能引发细胞因子风暴，表现为细胞因子水平升高，如白细胞介素 17 (IL-17)升高。IL-17A抑制剂现可用于治疗中重度银屑病，取得了良好的疗效。但是有报道称 IL-17 抑制剂可能会增加呼吸道感染的风险，因此在新冠病毒大流行期间对银屑病患者使用 IL-17 抑制剂仍存在争议。

有荟萃分析评估了 IL-17 抑制剂对银屑病患者新冠病毒感染、住院和死亡率风险的影响。

研究纳入 9 项涉及 7106 名患者的观察性研究。使用IL-17抑制剂者与未使用IL-17抑制剂相比，其新冠病毒感染率、住院率和死亡率无显著差异。分别按年龄和新冠病毒病例分组的亚组分析结果一致。同时，预防新冠病毒感染和治疗新冠病毒的临床价值上没有显著差异。

因此得出结论：银屑病患者中使用 IL-17 抑制剂不会增加 SARS-CoV-2 感染的风险或使新冠病毒的病程恶化。

简介

截至2022年9月7日，冠状病毒病（COVID-19）已造成超过6.03亿例确诊病例，其中超过648万例死亡。COVID-19 是由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的一种临床综合征，目前尚无全球公认的特异性药物或治疗方法。

严重的新冠病毒可能引发细胞因子风暴，这是一种由病毒感染引发的过度炎症状态，主要引起肺炎，然后是全身炎症。在风暴中涉及的各种细胞因子中，白细胞介素 17 (IL-17) 是肺部炎症的主要介质。最近，多项研究表明，COVID-19 患者外周血中循环 IL-17 水平升高，因此使用 IL- 17抑制剂可能成为 COVID- 19 的一种治疗方法，因为其可直接阻断 IL-17 通路。

IL-17 抑制剂已被批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病，并已证明其有效性、安全性和耐受性。然而，据报道，IL-17 抑制剂会增加呼吸道感染的风险，因此有人担心新冠病毒大流行期间接受 IL-17 抑制剂治疗的银屑病患者是否更易感染该病毒。

此外，目前尚不清楚使用IL-17抑制剂能否有效治疗COVID-19或缩短COVID-19的病程。尽管有研究比较了接受生物制剂（包括 IL-17 抑制剂）和接受非生物制剂的银屑病患者感染 SARS-CoV-2 的风险和新冠病毒的病程，但结果并不完全一致。

有最新的荟萃分析纳入了 9 项研究，涉及 2437 名暴露个体和 4,669 名对照个体，对IL-17抑制剂治疗银屑病是否对新冠感染有影响进行了研究。如果如下。

IL-17 抑制剂对 SARS-CoV-2 感染风险的影响

IL-17 抑制剂治疗的银屑病患者与接受非生物制剂（局部治疗、光疗、阿维A、甲氨蝶呤、环孢菌素、阿普司特和富马酸二甲酯）的银屑病患者SARS-CoV-2 感染率没有显著差异。

按年龄分组的亚组分析结果与上述总体结果一致。成人和儿童接受 IL-17 抑制剂治疗的银屑病患者与接受非生物制剂患者其SARS-CoV-2 感染率也无显著差异。

与接受 IL-17 的患者相比，接受局部治疗、光疗、阿普司特、富马酸二甲酯、阿维A、甲氨蝶呤或环孢素的银屑病患者的 SARS-CoV-2 感染率没有显著差异抑制剂。

需要治疗的患者数(number needed to treat, NNT)，在接受 IL-17 抑制剂的银屑病患者和接受非生物制剂的银屑病患者中预防 SARS-CoV-2 感染的临床价值没有显著差异。

IL-17 抑制剂对新冠病毒住院风险的影响

接受 IL-17 抑制剂的银屑病患者和接受非生物制剂的患者之间合并效应显示新冠病毒住院率没有显著差异。

按年龄分组的亚组分析结果与上述总体结果一致。成人和儿童接受 IL-17 抑制剂治疗的银屑病患者与接受非生物制剂也无显著差异。

按COVID-19病例分组的亚组分析结果与上述总体结果一致。确诊病例组接受 IL-17 抑制剂治疗的银屑病患者与接受非生物制剂治疗的银屑病患者新冠病毒住院率无显著差异。

与接受 IL-17 抑制剂的患者相比，单独接受任何特定非生物制剂的银屑病患者的新冠病毒住院率没有显著差异。

接受 IL-17 抑制剂的银屑病患者和接受非生物制剂治疗的银屑病患者中，合并的 NNT 在缓解新冠病毒病程方面的临床价值没有显著差异。

IL-17 抑制剂对新冠病毒死亡风险的影响

接受 IL-17 抑制剂的银屑病患者和接受非生物制剂的患者之间合并效应显示新冠病毒死亡率无显著差异。

按年龄分组的亚组分析结果与上述总体结果一致。成人和儿童组接受 IL-17 抑制剂治疗的银屑病患者与接受非生物制剂也无显著差异。

按COVID-19病例分组的亚组分析结果与上述总体结果一致。确诊病例组接受 IL-17 抑制剂治疗的银屑病患者与接受非生物制剂治疗的银屑病患者的新冠病毒死亡率无显著差异。

接受 IL-17 抑制剂的患者相比，单独接受任何特定非生物制剂的银屑病患者的新冠病毒死亡率没有显著差异。

接受 IL-17 抑制剂的银屑病患者和接受非生物制剂治疗的银屑病患者中治疗新冠病毒疾病的临床价值没有显著差异。

结论

该荟萃分析包括单中心和多中心观察研究，比较了接受 IL-17 抑制剂和接受非生物制剂治疗的银屑病患者感染 COVID-19、住院和死亡的风险。

研究发现两组之间的新冠病毒感染率、住院率和死亡率没有显著差异。这些发现表明，与使用非生物制剂相比，在银屑病患者中使用 IL-17 抑制剂不会增加 SARS-CoV-2 的感染风险或恶化新冠病毒的病程。

Liu M, Wang H, Liu L, Cui S, Huo X, Xiao Z, Zhao Y, Wang B, Zhang G, Wang N. Risk of COVID-19 infection, hospitalization and mortality in psoriasis patients treated with interleukin-17 inhibitors: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2022 Oct 21;13:1046352. doi: 10.3389/fimmu.2022.1046352. PMID: 36389759; PMCID: PMC9648142.

银屑病和特应性皮炎使用生物制剂时疫苗接种实用指南

noreply@blogger.com (brainu) — Mon, 19 Dec 2022 11:08:00 +0800

生物制剂改变了银屑病和特应性皮炎的治疗。虽然生物制剂比较安全，但生物制剂具有免疫调节作用，因此使用生物制剂时特别需要考虑感染和疫苗接种问题。本文旨在为皮肤科医生提供清晰实用的指南，旨在使用生物疗法治疗的银屑病或特应性皮炎患者接种疫苗时参考。本文包括 TNFα、IL-12/23、IL-23、IL-17 和 IL-4/13 等和生物制剂的疫苗接种，尤其是当前的新冠疫苗接种建议。

介绍

新型生物疗法的发展改变了银屑病和特应性皮炎（AD）等炎症性皮肤病的治疗，近年来，生物制剂已成为中重度银屑病首选治疗。

生物疗法靶向特定的细胞因子、受体或已知在这些疾病的发病机制中发挥作用的其他细胞通路。与传统全身免疫调节剂相比，生物制剂可以进行靶向和定向治疗，从而全身不良反应通常较少。

白细胞介素 23 (IL-23) 和 IL-17 抑制剂是斑块状银屑病最有效的生物制剂，可使近90%的患者的PASI评分减少 75% 甚至更多。IL-4/IL-13 抑制剂度普利尤单抗治疗AD，可使 >50% 的患者湿疹面积和严重程度指数 (EASI) 评分减少 75% 。

生物制剂的出现改变了许多银屑病和 AD 患者的生活，将来生物制剂的使用可能会继续呈指数增长。

尽管生物疗法通常耐受性良好但，由于其固有的免疫调节和/或免疫抑制作用而降低对感染的反应能力，因此接受治疗的患者可能会增加和/或激活感染风险。例如，肿瘤坏死因子 α (TNFα) 抑制剂与上呼吸道感染、咽炎、鼻窦炎、鼻炎以及结核病复发增加有关。IL-23 抑制剂与上呼吸道感染和咽炎发生有关，而 IL-17 抑制剂会增加念珠菌感染的风险，IL-4/IL-13 抑制剂度普利尤单抗单纯疱疹病毒感染或激活的风险可能更高。

每种疗法对免疫系统的影响以及每种疗法抑制免疫反应的程度各不相同。生物制剂的免疫调节作用可能会影响对疫苗接种反应，因此需要调整正常的疫苗接种计划。

虽然疫苗通常耐受性良好且副作用极少，但疫苗接种也有罕见的免疫反应，如超敏反应、血清病、吉兰-巴利综合征、播散性感染，表现为多形性红斑、结节性红斑、环状肉芽肿、大疱性肉芽肿类天疱疮、Sweet 综合征、Gianotti-Crosti综合征(丘疹性肢端皮炎)和皮肤狼疮等。

生物制剂患者发生这些罕见反应的真正风险仍然未知。然而，免疫功能低下的患者（包括接受生物制剂等免疫调节疗法的患者）接触减毒活疫苗时可能会增加播散性感染的风险。

疫苗接种时间表

美国疾病控制和预防中心 (CDC) 在线提供当前成人疫苗接种计划( https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/downloads/adult/adult-combined-schedule.pdf )。

CDC 免疫实践咨询委员会 (ACIP) 还发布了针对免疫能力改变的个体进行免疫接种的单独最佳实践指南，包括针对使用具有免疫抑制或免疫调节作用的药物（例如生物制剂）的患者 ( https://www.cdc.gov/vaccines/ hcp/acip-recs/general-recs/immunocompetence.pdf）。

灭活疫苗

灭活疫苗有乙型流感嗜血杆菌、甲型和乙型肝炎、人乳头瘤病毒 (HPV)、灭活流感、脑膜炎球菌、肺炎球菌 13 价和 23 价（PCV13 和 PPSV23）、破伤风和白喉类毒素以及无细胞百日咳 (TDAP)，以及重组带状疱疹疫苗 (RZV)。

灭活疫苗没有引起感染的风险，因为它们由灭活或杀死的病毒或细菌，或这些微生物的一部分或类毒素组成。

所有灭活疫苗都可以安全地用于免疫功能改变的患者，但是这些疫苗的功效可能会有所不同。

CDC 建议 ≥19 岁接受或开始生物制剂治疗的患者应该接肿肺炎球菌疫苗，并且每年一次的灭活流感疫苗接种。此外，ACIP 于 2021 年 10 月一致批准了新建议，建议所有 19 岁及以上因治疗而免疫缺陷或免疫抑制的成年人接受两剂重组带状疱疹疫苗。这与国家银屑病基金会 2019 年的建议不同，国家银屑病基金会建议所有年龄大于 50 岁的银屑病和银屑病关节炎患者以及接受托法替尼、联合免疫抑制治疗应接种带状疱疹疫苗，或全身性皮质类固醇治疗的年龄小于 50 岁的患者接种重组带状疱疹疫苗接种。

减毒活疫苗

减毒活疫苗包括腮腺炎、麻疹、风疹 (MMR)、口服脊髓灰质炎疫苗、口服伤寒、黄热病和水痘带状疱疹疫苗。

免疫功能低下的患者中，减毒活疫苗有严重的并发症报道，如减毒活疫苗中病毒或细菌的再激活。

尽管缺乏关于接受生物免疫调节治疗的患者病原体再激活真正风险的数据，但目前的指南指出，由于减毒活疫苗中病毒或细菌的再激活潜在风险，所有减毒活疫苗都严格禁忌用于生物制剂治疗患者。如果必须接种减毒活疫苗，通常应在开始治疗前 14-30 天或停止治疗后至少 3 个月接种减毒活疫苗。

冠状病毒病疫苗

随着针对 2019 年冠状病毒病病原体新冠病毒疫苗接种的建议不断发展，必须特别注意生物治疗的银屑病和 AD 患者接种新冠疫苗问题。

目前认为在美国批准的所有三种 COVID-19 疫苗（Pfizer-BioNTech BNT162b2、Moderna mRNA-1273、强生公司的 Janssen JNJ-78436735）对所有成年人（包括接受生物疗法的人）预防 SARS 感染都是安全有效的。

2021 年 11 月 17 日，美国疾病预防控制中心 ACIP将第三剂 COVID-19 mRNA 疫苗加强剂的接种资格扩大到所有 18 岁及以上的成年人。所有已接种单剂强生公司的杨森 JNJ-78436735 疫苗的 18 岁以上成年人在初次接种 2 个月后均有资格接种加强剂。

截至 2022 年 2 月 17 日，CDC 已发布针对中度或重度免疫功能低下个体的特定 COVID-19 疫苗接种建议，包括使用生物制剂（例如TNFα、IL-17、IL-12/23、IL-23、IL-4/13 抑制剂）的患者。接种过 mRNA COVID-19 疫苗者，CDC 建议在完成第二剂接种 28 天后接种第三剂 mRNA COVID-19 疫苗（Pfizer-BioNTech BNT162b2 或 Moderna mRNA-1273），然后在第三剂接种后至少 3 个月再接种一剂加强剂量。接种强生 Janssen JNJ-78436735 疫苗者应在第一剂后至少 28 天后再接种第二剂 mRNA COVID-19 疫苗（Pfizer-BioNTech BNT162b2 或 Moderna mRNA-1273），然后在第二剂疫苗接种后至少 2 个月再接种一剂疫苗，用 mRNA COVID-19 疫苗加强免疫。

接种新冠疫苗期间和之后，可以而且应该继续使用生物药物。

接受生物疗法的患者加强针的重要性，其背后的基本原理是基于初步研究数据，即使用某些免疫抑制或免疫调节药物者可能仅对 2 剂 mRNA COVID-19 疫苗产生不充分的免疫反应。例如，已有临床研究显示接受 TNFα、IL-23 或 IL-23 抑制剂的患者的抗体滴度相似，但 T 细胞反应较低。此外，目前尚不清楚接受生物制剂的患者有效抗体反应的时间。

非免疫抑制个体中进行的临床研究表明，无严重不良事件证据的情况下，第三剂辉瑞-BioNTech疫苗后中和抗体滴度显着增加，严重后果（如住院或死亡）减少。

肿瘤坏死因子-α抑制剂

用于治疗银屑病和银屑病关节炎的TNFα 抑制剂有英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和赛妥珠单抗(Certolizumab)等。

与其他较新的生物药物相比，TNFα 抑制剂安全性和有效性临床研究较多。

许多随机临床试验将使用各种 TNFα 抑制剂的患者对流感疫苗接种的反应与对照组进行了比较，结果表明有效免疫力没有差异。TNFα 抑制剂不会影响肺炎球菌疫苗接种的免疫反应。

所有使用生物制剂的患者都应避免接种减毒活疫苗。

生物制剂有时也会与甲氨蝶呤和环孢菌素等其他免疫调节剂联合使用。TNFα 抑制剂联合治疗的患者与接受 TNFα 抑制剂单一治疗的患者具有相同的疫苗接种建议。

白介素 12/23 抑制剂

乌司奴单抗是一种IL-12/23 抑制剂单克隆抗体，用于治疗银屑病和银屑病关节炎。

尽管一些研究表明灭活疫苗是安全有效，但还是建议禁止接种减毒活疫苗。

3 期临床对照研究，将 60 乌司奴单抗长期（≥ 3 年）治疗的银屑病患者与对照组进行比较，比较对肺炎球菌（T细胞非依赖性）和破伤风类毒素（T细胞依赖性）疫苗接种的免疫反应。与对照组相比，乌司奴单抗组的抗体水平没有差异。

另一项前瞻性研究中，研究人员观察了 15 名乌司奴单抗治疗的克罗恩病患者的流感疫苗接种效果，通过 T 细胞增殖测量的抗体滴度水平和细胞免疫反应，实际上乌司奴单抗组中高于对照组。

白介素 23 抑制剂

用于治疗银屑病的IL-23抑制剂有利散吉珠单抗（Risankizumab）、古塞奇尤单抗（Guselkumab）和替曲吉珠单抗（Tildrakizumab）。古塞奇尤单抗还可治疗银屑病关节炎。

尚无临床研究评估IL-23 抑制剂接种疫苗安全性和有效性，但与其他生物制剂一样，不应接种减毒活疫苗。灭活疫苗安全可以接种，但需要进一步研究以了解治疗是否对其免疫原性有任何影响。

白介素 17 抑制剂

司库奇尤单抗（Secukinumab）和依奇珠单抗（Ixekizumab）IL-17A抑制剂，可用于治疗银屑病和银屑病关节炎，而布罗达单抗（Brodalumab）是靶向 IL-17 受体 α 亚基的单克隆抗体，用于治疗银屑病。

任何接受抗 IL-17 治疗的患者都不应接种减毒活疫苗。

有研究评估司库奇尤单抗对流感和脑膜炎球菌疫苗接种反应的影响。17 名接受司库奇尤单抗治疗的银屑病关节炎或强直性脊柱炎患者与健康对照组进行比较研究，司库奇尤单抗对血清转化率没有影响，与对照组相比，给药后 4 周抗体滴度的增加相似。

另一项针对 50 名健康受试者的随机、开放标签、平行组、单中心研究，接受单次 150 mg 司库奇尤单抗剂量后 2 周接种流感和 C 组脑膜炎球菌疫苗，并与未接受治疗的对照组进行比较。两种疫苗的后续抗体水平相似，对司库奇尤单抗和对照组都有充分的保护作用。

有研究评估依奇珠单抗对破伤风和肺炎球菌疫苗接种反应的影响。随机、开放标签、平行组研究纳入 83 名健康成年受试者单独接种疫苗，或在 160 mg 依奇珠单抗给药后 2 周再接种另一组 80 mg 依奇珠单抗疫苗接种。4 周后，依奇珠单抗组与对照组的抗破伤风或抗肺炎球菌抗体的产生没有差异，表明依奇珠单抗对这些灭活疫苗的体液免疫反应没有影响。

目前没有临床研究评估布罗达单抗对疫苗接种的影响。根据上述研究，布罗达单抗应该可以接种灭活疫苗。

IL-4Rα/IL-4/IL-13 抑制剂

度普利尤单抗是针对 IL-4 受体 α 的人单克隆抗体，可抑制 IL-4 和 IL-13 的下游信号，曲罗鲁单抗（Tralokinumab）是针对 IL-13 的人单克隆抗体，用于治疗中度至重度特应性皮炎。与其他生物疗法一样，对疫苗功效和安全性的研究也很有限。

一项针对 178 名中度至重度 AD 成人的随机、双盲安慰剂对照研究，接受 12 周的度普利尤单抗后评估了对脑膜炎球菌和破伤风疫苗的体液免疫反应。两次疫苗接种的度普利尤单抗和安慰剂组中均检测到高水平的 IgG 抗体滴度，对度普利尤单抗的安全性或有效性没有影响。

有趣的是，度普利尤单抗组的疫苗特异性 IgE 水平明显较低，这可能通过限制后续疫苗接种或抗原暴露期间发生不良事件的风险而对 AD 患者有益。

这些发现得出结论，灭活疫苗用于接受度普利尤单抗的 AD 患者是安全且具有免疫原性的。

纳入215 名曲罗鲁单抗或安慰剂治疗AD患者的随机、双盲安慰剂对照研究发现，第 12 周接种百白破三联疫苗和脑膜炎球菌疫苗，研究持续治疗30 周。接种疫苗后 16 周，两种疫苗的 IgG 水平和不良反应发生率在治疗组和对照组之间相似，表明使用曲罗鲁单抗治疗对这些疫苗的免疫反应没有影响。

与其他生物制剂一样，在开始度普利尤单抗或曲罗鲁单抗治疗后应避免使用减毒活疫苗。

结论

生物制剂的出现改变了银屑病和 AD 等慢性炎症性皮肤病的治疗方法，为数百万患者带来安全有效的治疗。

随着这些免疫调节药物的使用越来越多，了解如何正确理解这些患者接种疫苗的复杂建议至关重要。灭活疫苗对所有生物制剂患者都是安全有效，但所有减毒活疫苗都应禁止。

当前 COVID-19 疫苗接种建议对治疗无明显影响，但需进一步研究。

表格1生物制剂治疗的疫苗接种建议
疫苗	生物制剂					注意
疫苗	TNF-α	IL-12/23	IL-23	IL-17	IL-4/IL-13	注意
肺炎球菌	✓^a	✓	✓	✓	✓	所有年龄≥19 岁的使用生物制剂的患者接种
灭活流感	✓	✓	✓	✓	✓	应每年对所有使用生物制剂的患者进行接种
重组带状疱疹	✓	✓	✓	✓	✓	所有年龄≥19 岁且使用生物制剂的患者接种（2 剂）*
其他灭活	✓	✓	✓	✓	✓	乙型流感嗜血杆菌、甲型和乙型肝炎、人乳头瘤病毒 (HPV)、破伤风和白喉类毒素以及白百破
活减毒	X	X	X	X	X	腮腺炎、麻疹、风疹 (MMR)、口服脊髓灰质炎、口服伤寒、黄热病和水痘带状疱疹
COVID‑19	✓	✓	✓	✓	✓	3剂 Pfizer-BioNTech BNT162b2 和 Moderna mRNA-1273 疫苗或第一剂强生公司的 Janssen JNJ-78436735 + 第二剂mRNA COVID-19 疫苗
COVID‑19加强针	✓	✓	✓	✓	✓	已接种强生公司 Janssen JNJ-78436735 疫苗的人，应第3剂后至少 3 个月或第 2 剂后2个月额外接种 Pfizer-BioNTech 或 Moderna 的加强剂。
✓=建议接种；X=不建议接种。如果需要接种，可以在接种前 14-30 天或停止治疗后至少 3 个月给药。*基于最近的 ACIP 建议。美国银屑病基金会 2019 年指南建议对所有50岁以上的银屑病患者和不足50岁的生物制剂治疗银屑病患者接种重组带状疱疹疫苗。

银屑病IL-23 和 IL-17 生物制剂

参考文献：

Fan R, Cohen JM. Vaccination Recommendations for Psoriasis and Atopic Dermatitis Patients on Biologic Therapy: A Practical Guide. Yale J Biol Med. 2022 Jun 30;95(2):249-255. PMID: 35782480; PMCID: PMC9235258.

银屑病IL-23 和 IL-17 生物制剂

noreply@blogger.com (brainu) — Thu, 15 Dec 2022 16:41:00 +0800

银屑病生物制剂发展迅猛，是皮肤疾病生物制剂应用最先进、最广泛的疾病。除了最常见的一些IL-23和IL-17生物制剂外，JAK抑制剂也逐步开发用于治疗银屑病。2021年「Lancet」发表的一篇有关银屑病生物制剂的综述，介绍如下。

简介

银屑病是一种免疫介导慢性炎症性疾病，全球患病率2-3%，男女、年龄发病无差异。20-40岁是发病第一高峰，55-70岁是发病第二高峰。

一般认为银屑病是由遗传易感等位基因和环境因素相互作用引起的多因素疾病。获得性和先天免疫途径均参与银屑病的发病。易感人群可由机械创伤、上呼吸道链球菌感染、压力、晒伤或某些全身药物（如β受体阻击剂、锂、抗疟药）等刺激引发银屑病。这些因素刺激白细胞介素(IL)-23的产生，IL-23诱导几种细胞因子(包括IL-17)，这些细胞因子有直接或间接改变角质形成细胞和其他皮肤组织细胞的功能。

银屑病患者通常有许多共病，如代谢综合征（糖尿病、动脉高血压、血脂异常和肥胖）、心血管疾病和抑郁症。1/4多的患者会有银屑病性关节炎，约1%的患者有炎性肠病。

共病导致发病率和死亡率增加。

临床和组织学特征

银屑病有五种类型：斑块型银屑病、点滴型银屑病、反向型银屑病、脓疱性银屑病（包括掌跖脓疱病、肢端皮炎和泛发性脓疱性银屑病）和红皮病型银屑病。

斑块型银屑病占所有病例的90%，其特征是红色斑块表面覆以银色板层鳞屑。可发生任何部位，好发于四肢伸侧、脐周、肛周、耳后和头皮。

银屑病皮损真皮层巨噬细胞、树突状细胞和T细胞浸润，表皮CD8+T细胞和中性粒细胞浸润。角质层Munro微脓肿形成。浸润的免疫细胞释放的细胞因子，如巨噬细胞和树突状细胞分IL-23，T细胞分泌IL-17。这两个细胞因子是银屑病治疗两个最主要的靶点。

表皮棘层增厚、表皮突伸长、颗粒层消失、角化过度、角化不全。真皮乳头毛细血管扩张和增殖。血管生成促进免疫细胞渗透到受影响的皮肤，并确保激活和增殖细胞的供应。

发病机制

基因

全基因组关联研究（GWAS）确定了80多个银屑病易感位点，并揭示了皮肤型银屑病和银屑病关节炎之间的遗传差异。

银屑病主要与HLA-C*06:02相关，这是一种位于PSORS1中的MHC I类分子，因此这也说明了抗原呈递和适应性免疫在银屑病发病中的作用。PSORS1位点可能包含与银屑病易感性相关的其他基因，其功能相关性是当前和未来研究的问题。

GWAS还发现了IL12B、IL23R、TYK2、STAT3和TRAF3IP2与银屑病相关。这些基因编码的分子在IL-23和IL-17信号传导中起着核心作用。因此，GWAS的发现支持IL-23和IL-17信号在银屑病发病机制中起着至关重要的作用。

其他基因强调角质形成细胞在银屑病发病机制中的潜在作用。如PSORS4位点上编码晚期角化包膜蛋白的基因，以及与NF-κB信号通路有关的编码CARD14基因。

与银屑病相关的几种遗传基因，如IL23R、IL12B和TRAF3IP2，也与其他免疫介导疾病（如克罗恩病、脊椎炎和腹腔疾病）的遗传有关，这表明这些免疫介导疾病具有相似的致病机制。

大多数与银屑病相关的基因变异的生物学后果尚不确定。

鉴于银屑病相关的单核苷酸多态性(SNPs)主要位于非编码区域，如内含子和基因间区域，阐明其功能非常困难。连锁不平衡、等位基因异质性和远程遗传效应增加了复杂性。

现在对一些引起氨基酸取代的非同义snp的功能研究已取得了初步成果。rs11209026是一个位于编码IL-23受体链α (IL-23Rα)的基因中的SNP，在381位谷氨酰胺代替精氨酸，阻止IL-23诱导的T辅助(Th) 17细胞产生IL-17，对银屑病具有保护作用。类似保护性多态性的例子还有抑制IL-12刺激的Th1细胞中STAT3和STAT4磷酸化的TYK2变异。TNFAIP3基因的多态性与银屑病抗肿瘤坏死因子治疗的反应有关，该基因编码锌指蛋白(A20)，可负向调节TNF诱导的通路。

IL-23

单克隆抗体特异性抑制IL-23，皮损显著减少，甚至完全消失，这表明IL-23在银屑病皮损的持续中起着关键作用。IL-23是一种异二聚体蛋白，由二硫键连接的p19和p40亚基组成。p40编码基因IL12B中的一个SNP与银屑病有关。

银屑病皮损中IL-23的表达明显升高。皮肤CD11c+免疫细胞，如巨噬细胞和不同亚群的髓样树突状细胞，是银屑病病变中IL-23的主要细胞来源。因此，单核细胞、巨噬细胞和髓样树突状细胞似乎是银屑病发病的关键细胞。

分泌的IL-23通过由两种跨膜蛋白组成的细胞受体复合物介导其作用：IL-12Rβ1和IL-23R。细胞外结构域与IL-23结合，而其细胞内结构域与Janus激酶（JAK）TYK2和JAK2结合。这些酪氨酸激酶将磷酸基团转移到细胞内信号分子的酪氨酸残基，从而将细胞因子结合信号从细胞外传播到细胞内部。

IL23R和TYK2的变异与银屑病相关。IL-23Rα胞内结构域内酪氨酸残基的磷酸化可使STAT3和STAT4转录因子结合和磷酸化，这些转录因子以同源二聚体形式迁移到细胞核中，调节多个基因的表达。磷酸化STAT3增强了另一种转录因子，即RORγt的基因表达。STAT3和RORγt与IL17A、IL17F、IL22、IL26和IL23R等基因的启动子结合，诱导其表达。

IL-23在银屑病病变中最重要的作用可能是稳定Th17细胞的分泌细胞因子的状态，以及促进效应和记忆T细胞产生IL-17。

Th17细胞还可以分泌IL-22、IL-26和IL-29，银屑病皮损中这些细胞因子浓度升高。因此，使用特异性抑制IL-23的单克隆抗体治疗银屑病可能会直接减少银屑病相关淋巴细胞细胞因子（如IL-17）的产生，并从长远来看，减少皮肤中致病性T细胞的数量。

IL-17

IL-17是由IL-17A分子组成的同源二聚体。有几个蛋白质在结构上与IL-17A相似，如IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也称为IL-25）和IL-17F，这些分子共同构成了IL-17家族。 IL-17A还能与IL-17F以二硫键连接的异构体结合。IL-17A是迄今为止被研究得最清楚的IL-17家族细胞因子。

银屑病皮损中的IL-17主要由CD4 +和CD8+T细胞产生，如Th17和细胞毒性T细胞（Tc）17（T17细胞）。此外，IL-17也可由ILC3和被称为T17/1细胞的T细胞群产生，同时具有T17和T1（Th1和Tc1）细胞的特征。

与IL-23相似，IL-17家族细胞因子通过受体复合物作用于其靶细胞，受体复合物由两个跨膜蛋白组成。IL-17RA和IL-17RC的跨膜复合物不仅传递IL-17（如IL-17A同源物），也传递IL-17A-IL-17F异源物和IL-17F同源物的作用。IL-17RA链也是IL-17C（与IL-17RE相互作用时）和IL-17E（与IL-17RB相互作用时）的受体信号复合物的一部分。

IL-17信号转导

IL-17A同源二聚体、IL-17A-IL-17F异源二聚体或IL-17F同源二聚体与IL-17RA-IL-17RC复合物的结合导致Act1（细胞内中心信号元件）与受体结合。Act1编码基因TRAF3IP2的SNP与银屑病发病风险有关。

Act1似乎是IL-17家族信号的唯一来源。一旦招募Act1，IL-17RA-IL-17RC-Act1复合物会迅速招募其他信号分子，如TRAF6、TRAF2和TRAF5。TRAF6促进IκB激酶（IKK）的激活和磷酸化IκB的次序蛋白体降解，导致NF-κB的释放和核转位，并增加NF-κB靶基因的转录，如编码IkBζ的基因。

TRAF2和TRAF5并不促进基因转录，而是激活RNA结合蛋白，反过来增加几种mRNA的稳定性。IL-17本身只有少数和适度的影响，但它与其他银屑病相关的细胞因子如TNF-α、IL-22和IFN-γ有强烈的协同作用。

因此，降低IL-17浓度（通过IL-23中和），或抑制IL-17作用（通过阻断IL-17或IL-17R），是减少银屑病炎症的重要治疗选择。

靶细胞对IL-17的反应

角质细胞是IL-17的皮肤主要靶细胞，另外也可作用于其他皮肤细胞，如成纤维细胞。

IL-17诱导角质细胞产生趋化因子（如CXCL1、CXCL8），招募中性粒细胞、 CCL20、T17细胞、T22细胞和骨髓类树突状细胞。

IL-17诱导产生三组细胞因子，每组有特定的作用。

第一组IL-36和IL-17C等细胞因子，它们加强组织炎症。
第二组细胞因子由IL-17与TNF-α或IL-22联合诱导，如IL-20，可直接引起银屑病样表皮改变。
第三组IL-19，它通过正反馈调节扩大IL-17的作用。

当IL-22或TNF-α出现时，IL-17的另一个功能是诱导抗菌蛋白，如β-防御素、S100A7和脂联素2。IL-17的这种功能可以解释对银屑病皮损的细菌和真菌感染的明显保护。与IL-17的这种功能相一致的是，接受抗IL-17药物治疗的银屑病患者中，白念珠菌感染的发生率增加，但可以控制。

银屑病其他相关细胞因子

IL-23和IL-17的产生受到其他细胞因子的调节。

例如，IL-4抑制T17细胞IL-17的产生和树突状细胞中IL-23的产生。因此，IL-4在早期临床研究报道可改善银屑病。

除IL-23外，单细胞、巨噬细胞和髓系树突状细胞产生TNF-α，TNF-α是一种多效和强促炎性细胞因子，可诱导产生多种趋化因子，激活内皮细胞，促进免疫细胞向皮肤的渗透。TNF-α还可激活T细胞，增强IL-17对组织细胞的作用，诱导角质形成细胞产生细胞因子，如IL-24，从而直接促进银屑病样表皮改变。这一机制了解释抑制TNF-α可引起屑病明显改善。

除了IL-17，激活的T17和T17/1细胞产生IL-22、IL-26和IL-29，这些都与银屑病病变有关。

IL-22通过IL-22R1起作用，IL-22R1是一种跨膜受体，在特定组织细胞表达，如角质形成细胞，免疫细胞不表达。IL-22增加抗微生物蛋白的产生，抑制角质形成细胞的终末分化，直接导致表皮典型的银屑病样外观。

IL-24（由TNF-α诱导）和IL-20（由IL-17诱导）也通过IL-22R1发挥作用，IL-24和IL-20对角质形成细胞的作用可能代表银屑病发病级联的最终阶段（图1B）。然而，由于这三种细胞因子（IL-22、IL-24、IL-20）具有重叠的功能，仅对抑制一种细胞因子可能不足以产生临床效果。这一假设得到了研究的支持，即抗IL-22单克隆抗体在银屑病患者中因缺乏疗效，已经停止临床试验。IL-26与血管增生相关，血管丧生是银屑病变的一个重要特征。银屑病皮损的另一个特点是表皮抗病毒蛋白的大量表达，这保护受损的银屑病皮肤免受病毒感染。抗病毒蛋白的表达受IL-29调节，IL-29是银屑病皮损中T17细胞释放的细胞因子。使用JAK抑制剂时，一个显著的不良事件是水痘带状疱疹病毒的再激活，JAK抑制剂会破坏IL-29和其他细胞因子的信号传导。

图1. 银屑病中的IL-23和IL-17通路。（A） IL-23通过由IL-12Rβ1和IL-23Rα组成的跨膜受体复合物和细胞内JAK–STAT信号作用于Th17细胞，诱导IL-17A、IL-17F和IL-22的表达，它们通过不同的受体和信号途径作用于上皮细胞。（B） IL-23对于稳定产生IL-17的淋巴细胞的表型、激活这些细胞并增强其细胞因子的产生和致病性至关重要。IL-17主要与其他细胞因子协同作用，导致细胞因子如IL-22、IL-20和IL-24的大量激活，促进表皮变化。（C）抗银屑病治疗后，潜在的致病性T细胞仍存在于皮损消退区。银屑病炎症期间，毛细血管通过血管生成信号延伸并缓慢消退。AMP=抗菌蛋白。AVP=抗病毒蛋白。C/EBP=CCAAT增强子结合蛋白。T17=Th17和Tc17。T1=Th1和Tc1。T22=Th22和Tc22。Th=T辅助细胞。Tc=细胞毒性T细胞。NETosis=中性粒细胞胞外杀菌网络激活和释放。

银屑病发病机制尚未回答的问题

目前银屑病发病机制的某些方面尚未完全清楚。

现有解释银屑病的机制都是假设。一种假设是，由于创伤较小，受损的角质形成细胞会释放自身DNA或自身RNA，与LL37形成复合物并刺激浆细胞样树突状细胞。活化的浆细胞样树突状细胞分泌IFN-α，通过刺激髓样树突状细胞，增强T17细胞的发育。尽管这种级联事件可能发生在银屑病模型，但似乎与大多数银屑病患者的病变发展或其持续性无关。

事实上，持续性病变中少见浆细胞样树突状细胞。 IFN-α实际上抑制效应T17细胞的发育。此外，效应和记忆T细胞通常来源于淋巴结中的幼稚T细胞，而不是局部组织。此外，I型干扰素往往具有抗增殖作用，但这种作用与这些患者表皮的过度增殖性质相矛盾。1期临床试验发现抗IFN-α未改善银屑病。

另一种假设是，感染后淋巴结中产生的特定皮肤归巢效应和记忆T细胞会随着时间的推移填充皮肤。这些驻留记忆T细胞中的许多具有经典的T17或T22表型，并有助于皮肤的抗微生物防御机制。当这些细胞对皮肤中出现的抗原产生反应或交叉反应时，特别是具有易感遗传背景的个体（如HLA-C*06），它们可能有利于银屑病的发展。这种激活可以由最小的皮肤创伤触发，这可以促使局部髓系树突状细胞和巨噬细胞分泌IL-23和TNF-α触发，从而增加驻留在皮肤中的记忆T细胞产生IL-17和IL-22。此外，高浓度的脂肪酸（模拟肥胖）有利于骨髓树突状细胞产生IL-23。此外，银屑病皮损中存在自身反应T细胞的抗原。

驻留T细胞在银屑病病变发展中的非常重要。银屑病治疗后，一些致病性T细胞仍保留在原发皮损中。这些驻留细胞能够寡克隆产生IL-17和IL-22，可促进随后的疾病复发，这可能解释了在相同皮肤部位频繁出现病变的原因。从临床角度来看，这些发现非常重要；抑制长期驻留T细胞发育，早期和积极治疗可防止局部复发，理论上可以防止银屑病复发。

IL-23和IL-17抑制治疗

治疗方案概述

银屑病有多种治疗方法。

治疗选择主要取决于皮肤改变的严重程度（PASI和皮肤病学生活质量量表[DLGI]）。轻度疾病（PASI≤10）以及轻中度生活质量限制（DLQI≤10)银屑病局部治疗即可。最常用的是局部使用皮质类固醇、维生素D或两者的组合。局部使用的二苯丙醇也非常有效，但会刺激皮肤并使大多数接触部位变色，限制了其使用。敏感区域的银屑病可以用局部钙调磷酸酶抑制剂治疗。

中度或重度疾病（PASI>10银屑病）或DLQI>10，需要光疗、常规全身免疫抑制药物、小分子药物或生物制剂。治疗的选择通常因个体因素、伴随疾病、国家指南和批准标准（可能会考虑经济方面）而异。

用于银屑病治疗的化学合成全身免疫抑制药物有环孢素、甲氨蝶呤和阿维A，以及创新小分子如阿普米司特片（Apremilast）和富马酸二甲酯（Dimethyl fumarate）。富马酸二甲酯通过抑制髓系树突状细胞中IL-12和IL-23，阻滞Th1和Th17介导的免疫应答。

生物制剂专门针对促进银屑病或其受体的细胞因子。生物制剂比传统的全身免疫抑制药物或现代小分子药物更有效，因此可被视为中重度银屑病、生活质量严重降低或银屑病关节炎患者的一线治疗药物。然而，许多国家只有在传统的全身免疫抑制药物疗效不足或已被禁用的情况下，才可以使用生物制剂。

批准用于银屑病的11种生物制剂中，特定患者治疗的选择取决于多种因素，如皮肤严重程度和局部情况、银屑病关节炎或脊椎关节炎、个体风险因素、合并疾病、患者年龄、患者的偏好和先前的治疗以及患者的依从性等。通过使用生物制剂，大部分银屑病患者的PASI评分（PASI-90）在短时间内至少降低90%，这一结果支持将PASI-75替换为PASI-90，作为治疗成功的新治疗目标。

绝对PASI为2或更低，或清零或几乎清零，是PASI-90的替代合格治疗目标。

第一组生物制剂是TNF-α抑制剂。获批用于银屑病的抗TNF-α药物有单克隆抗体（英夫利昔单抗和阿达木单抗）、TNF-α的PEG化（聚乙二醇化，polyethylene glycolated）Fab片段单克隆抗体（培塞利珠单抗，Certolizumab Pegol，中文商品名：希敏佳）和天然存在的可溶性人75千道尔顿TNF受体与IgG1（依那西普）Fc部分的融合蛋白。TNF抑制剂用于治疗活动性银屑病关节炎或脊椎关节炎，而非重度银屑病。炎性肠病、有生育意愿的患者和多种疾病患者（首选半衰期短的药物）也可能受益于特定的TNF抑制剂（图2）。

图2. 银屑病生物制剂选择标准

IL-23 抑制剂

美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一种治疗银屑病的IL-23抑制剂是乌司奴单抗（Ustekinumab），可结合p40亚基的单克隆抗体。由于p40单位由IL-23（由p40和p19组成）和IL-12（由p40和p35组成）共享，乌司奴单抗同时可抑制IL-23和IL-12，因此不是特异性IL-23抑制剂。

2017年7月，FDA批准了第一种特异性IL-23抑制剂古塞奇尤单抗（Guselkumab），用于治疗中重度银屑病。古塞奇尤单抗选择性地结合IL-23的p19亚基，并阻止细胞因子结合其细胞膜交叉受体，从而阻止随后的细胞内受体介导的信号传导。

另外两种特异性IL-23抑制剂已经获得批准：替曲吉珠单抗（Tildrakizumab）（2018年）和利散吉珠单抗（Risankizumab）（2019年）。

编码利散吉珠单抗Fc区的DNA序列含有两个突变（Leu234Ala和Leu235Ala），降低了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。Mirikizumab（米吉珠单抗）是一种与IL-23的p19亚基相结合的单克隆抗体，2期临床试验显示75%的中重度斑块型银屑病患者在第16周达到PASI-75，67%的患者达到PASI-90。米吉珠单抗治疗银屑病的3期试验正在进行（NCT03482011、NCT03535194和NCT03556202）。

替曲吉珠单抗似乎比其他特定IL-23抑制剂效果欠佳，这可以通过其对p19的亲和力较低来解释。替曲吉珠单抗的解离常数（Kd）为297 pM，而古塞奇尤单抗的Kd为3.3 pM。

古塞奇尤单抗和散吉珠单抗的临床应答率优于TNF抑制剂。散吉珠单抗疗效似乎优于古塞奇尤单抗。16周利散吉珠单抗与乌司奴单抗的头对头试验，利散吉珠单抗治疗组比乌司奴单抗治疗组多30%的患者达到PASI-90。

对乌司奴单抗反应不佳的患者仍可改用特异性IL-23抑制剂。IL-23抑制剂利散吉珠单抗和古塞奇尤单抗优于乌司奴单抗，表明IL-12在银屑病中具有保护作用。事实上，IL-12诱导分泌IFN-γ的T1细胞的产生，IFN-γ是T17细胞发育的负调节因子。此外，临床前数据表明IL-12减弱角质形成细胞的炎症反应。

中和IL-23的也可改善银屑病关节炎。与这一效果相一致的是，目前替曲吉珠单抗和利散吉珠单抗正在拓展银屑病关节炎适应症，2020年，古塞奇尤单抗获得了FDA和欧洲药品管理局（EMA）的批准用于治疗银屑病关节炎。令人惊讶的是，IL-23的抑制对脊椎炎无效。

注：美国默克于2014年9月与印度太阳药业有限公司达成协议，以总计8000万美元出售旗下银屑癣药物替曲吉珠单抗给后者。

因此IL-23抑制主要用于无脊椎关节炎银屑病患者。此外，希望或需要延长注射间隔时（例如，在患者依从性低的情况下），IL-23抑制也是一个很好的选择。一些患者（例如，有念珠菌感染倾向或有癌症病史的患者），IL-23抑制剂可能比靶向IL-17或TNF的生物制剂更可取。

IL-17 抑制剂

截至2020年12月，四种IL-17抑制剂获批用于银屑病治疗。

司库奇尤单抗（Secukinumab）和依奇珠单抗（Ixekizumab）是与IL-17A结合，阻止IL-17A同二聚体和IL-17A–IL-17F异二聚体与其受体相互作用。

布罗达单抗（Brodalumab）是抗IL-17RA单克隆抗体。

由于IL-17RA链参与至少三种不同的受体复合物（图1），布罗达鲁单抗不仅阻止IL-17A同二聚体和IL-17A–IL-17F异二聚体，而且阻止IL-17F同二聚物、IL-17C和IL-17E（IL-25）。与IL-17A一样，IL-17C和IL-17E似乎都会引起皮肤炎症。

IL-17抑制剂的有效性和安全性已在临床试验和现实生活中得到验证。比美吉珠单抗（Bimekizumab）也是IL-17抑制剂。这种单克隆抗体不仅中和IL-17A同二聚体和IL-17A–IL-17F异二聚体，还中和IL-17F同二聚物，后者也具有银屑病相关作用。比美吉珠单抗2期临床试验，93%的患者在12周时达到PASI-75，79%的患者达到PASI-90。比美吉珠单抗的3期试验正在进行（NCT03370133、NCT03410992、NCT0341 2747、NCT03536884）。

无法预测类转换后IL-17抑制剂疗效，即一种单抗转换成另一种单抗。尽管一些关于IL-17阻断剂转换的研究报告与未接受治疗的患者相似的疗效，但有些研究观察到转换后的效果减弱。根据临床经验、抗体亲和力、靶向表位和作用模式，最有效的转换可能是从苏金单抗转换为依奇珠单抗或布罗达单抗。

注意，炎性肠病患者禁用IL-17抑制剂，以避免这种疾病的发作或恶化。

IL-17抑制剂在预防心血管事件中的作用仍有争议。荷兰研究人员报告，与非生物治疗相比，抗TNF和抗IL-17治疗可降低冠状动脉非钙化斑块风险。然而，这项研究样本量较小，需要进一步的证据来证实这些发现。

临床对照试验显示，IL-17的抑制可明显减轻银屑病关节炎和脊椎关节炎的症状。因此苏金单抗和依奇珠单抗现已被FDA和EMA批准用于治疗银屑病关节炎。

IL-17抑制剂应是中重订银屑病和银屑病关节炎或脊柱关节炎患者的首选。

IL-23和IL-17通路的细胞内靶点

直接靶向IL-23或IL-17的生物制剂的另一种方法可能是干扰细胞内起作用的信号蛋白的小分子。

如前所述，跨膜IL-23R复合物与两种酪氨酸激酶JAK2和TYK2有关，这两种激酶对于将IL-23信号传递到细胞中至关重要。然而，JAK2或TYK2对于其他细胞因子的信号转导也至关重要；因此，抑制JAK的治疗是抗多细胞因子效果，无IL-23和IL-17信号通路的特异性治疗。

通过JAK2或TYK2起作用的细胞因子有促进T17细胞生成的介质（如IL-6）和在银屑病中起致病作用的靶向角质形成细胞的介质（IL-22、IL-19、IL-20）。然而，JAK2或TYK2也参与可能对银屑病具有保护作用的细胞因子信号传导，如IL-10和IL-13信号传导。

第一代JAK抑制剂对JAK ATP结合袋具有高度选择性，但其在不同JAK家族成员中的选择性远低于预期。用于银屑病治疗的泛JAK抑制剂的开发并未超出早期试验，因为其毒性和与生物制剂相比的疗效低。因此开发了比第一代更具选择性的第二代JAK抑制剂。

针对银屑病测试的众多JAK抑制剂候选物中，有几个对JAK具有高选择性：

巴瑞替尼（Baricitinib）对JAK1和JAK2具有高选择性；
JAK1和JAK3抑制剂托法替尼（Tofacitinib）（FDA于2017年批准用于银屑病关节炎，EMA于2018年批准）；
JAK1抑制剂的依他替尼（Itacitinib）（INCB039110）和索西替尼（Solcitinib）（GSK2586184）
JAK1和TYK2抑制剂PF-06700841
TYK2抑制剂PF-06826647和去氘可来昔替尼（Deucravacitinib）（BMS-986165）

值得注意的是，BMS-98665通过与TYK2的假激酶结构域结合发挥其高选择性。

银屑病关节炎的治疗，两种JAK1抑制剂正在临床开发中：菲尔替尼（Filgotinib），第2阶段试验结果已公布；乌帕替尼（Upadacitinib），正在进行的第3阶段试验中进行评估。

IL-23信号中的JAK激活导致STAT3的磷酸化。该转录因子调节IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23R的表达。此外，STAT3传递IL-6（一种与T17细胞编程密切相关的细胞因子）和IL-22、IL-19、IL-20和IL-24的信号，这些信号直接作用于角质形成细胞。尽管STAT3研究比较透彻，但其被选择性化合物抑制剂仍是一个药学挑战。

在这种情况下，一个可行的靶点是RORγt，这是一种共同负责t细胞中IL-17表达的关键转录因子。已开发用于临床的几种RORγt抑制剂中，VTP-43742、BI 730357、JTE-451和AUR101已进入第2阶段开发。关于系统使用所选RORγt抑制剂的初步经验报告令人鼓舞。

与IL-17A受体相关的关键衔接蛋白是Act1，迄今为止，不存在Act1的直接抑制剂。

IL-23和IL-17抑制剂风险和不良事件

药物安全登记处，如英国皮肤科医生协会生物和免疫调节剂登记处（British Association of Dermatologists Biologics and Immunomodulators Register）、银屑病纵向评估和登记处（Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry）以及丹麦生物干预登记处（Danish Biologic Interventions Registry），对于监测现实世界中银屑病治疗的安全性和有效性至关重要。

从注册数据到现实生活中的经验，IL-23和IL-17抑制剂在真实世界具有令人信服的安全性。与小鼠遗传学研究的结果相反，使用IL-23和IL-17抑制剂治疗的患者没有重大感染风险。

临床试验数据表明，与其他生物制剂相比，IL-23抑制剂的短期安全性略高。然而，需要长期观察和日常实践的研究来证实。

IL-23和IL-17抑制剂的最常见副作用，包括鼻咽炎、上呼吸道感染、注射部位反应和头痛。此外，IL-23和IL-17抑制剂可诱导中性粒细胞减少症（1级和2级）。IL-17抑制剂与非严重念珠菌感染有关。这种风险是因为IL-17对于上皮细胞对包括酵母在内的细胞外病原体的免疫至关重要，抑制IL-17后对念珠菌免疫力降低。

与FIXTURE 3期研究的结果一致，诱导期（12周）发生感染患者比例，300 mg剂量的司库奇尤单抗为26.7%，150 mg剂量的司库奇尤单抗为30.9%，安慰剂为19.3%。52周时，300mg 司库奇尤单抗组4.7%，150mg 司库奇尤单抗组2.3%的患者出现念珠菌感染。依奇珠单抗3期试验中，144名患者在治疗12周期间出现全身感染，特别是念珠菌感染的合并比例为26.9%（一般感染），每2周服用依奇珠单抗的患者为1.4%（念珠菌）；每4周服用依奇珠单抗的患者分别为27.5%（一般感染）和0.6%（念珠菌）；安慰剂组分别为22.8%（一般感染）和0.5%（念珠菌）。布罗达单抗（AMAGINE-I）3期试验诱导期（12周），140mg剂量组的0.5%、210mg剂量组2.3%，安慰剂组 1.4% 出现念珠菌感染。所有念珠菌感染均为轻度或中度，无全身感染。

此外，靶向IL-17或IL-17受体与炎性肠病的恶化或暴发有关。尽管这些病例很少见，但炎性肠病患者或有风险的患者应避免使用IL-17抑制剂。IL-23抑制剂可导致炎症性肠病的临床缓解，如利散吉珠单抗2期临床研究所示。

IL-17抑制剂中，布罗达单抗治疗最初与临床试验中的自杀事件相关。然而，Lebwohl及其同事整理了来自五项布罗达单抗临床试验的精神病学不良事件数据，并分析了4464名患者和9162名患者年的布罗达单抗暴露，发现布罗达单抗与自杀意念和行为之间因果关系的证据不足。甚至显示布罗达单抗治疗后抑郁症状有所改善。

JAK抑制剂和其他免疫抑制剂一样，可能会增加感染（尤其是水痘-带状疱疹病毒感染）和恶性肿瘤的风险。JAK3和JAK1抑制剂不良事件还有胆固醇升高，而JAK2抑制与贫血风险相关。血栓栓塞事件是一些JAK抑制剂治疗的罕见风险。

结论

分子和细胞研究的进展使银屑病这种慢性炎症性皮肤病归类为IL-23和IL-17主导的疾病。

IL-23或IL-17的阻断治疗可显著改善银屑病，甚至消失，并改善大多数银屑病患者的生活质量。

基于其有效性和安全性，针对IL-23和IL-17途径的生物制剂是过去十年皮肤病学的最大成就之一。

未来几年，必须确定哪种疗法能有效地对抗银屑病合并症，特别是代谢、内分泌和心血管疾病。恰当的治疗可提高患者的预期寿命。

另一项主要任务是阐明抗IL-23或抗IL-17疗法对疾病自然病程的影响。早期使用特定疗法不仅可以根除短寿命的致病细胞，而且可以防止长寿命致病细胞的出现。这些细胞的缺失可能是银屑病可能治愈的关键一步。

最后，银屑病IL-23和IL-17抑制剂成功治疗银屑病可为其他慢性炎症疾病的管理和治疗开辟了可能性。

Ghoreschi K, Balato A, Enerbäck C, Sabat R. Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis. Lancet. 2021 Feb 20;397(10275):754-766. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00184-7 Epub 2021 Jan 27. PMID: 33515492

不用太在意面部疤痕，新研究发现面部小疤痕对吸引力没有显着负面影响

noreply@blogger.com (brainu) — Wed, 30 Nov 2022 11:06:00 +0800

一项新的研究发现，轻微的面部疤痕对吸引力评级影响很小或没有影响，甚至被认为比平均水平稍微友好一些。

愈合良好的疤痕通常不会对个人的第一印象产生负面影响，甚至可能增加友善感。

该研究，研究人员设计了一项在线调查来测试面部疤痕的影响。大约 1,800 名在线参与者，平均年龄 39 岁，约 55% 为男性。他们根据自信、友善和吸引力对 50 张不同的面孔进行了评分。五十张中性表情的来源于芝加哥人脸数据库。

这些照片的根据男性和女性平均分布，背景接近美国人口的种族和民族多样性。

研究人员通过在不同位置和方向添加 14 个独特的疤痕，对面部照片进行了数字化修改。

疤痕面孔的吸引力平均评分（0 到 5 分）为 4.25，无疤痕面孔为 4.26。

研究发现有疤痕的面孔实际上比没有疤痕的面孔更友善，平均友好得分为 4.27 为 4.27，无疤痕面孔为 4.23。

结果表明还存在一些微妙的相互作用：疤痕垂直于面部张力线的情况下，如在中下眼睑有疤痕的面孔在吸引力、自信和友善方面的评分较低。

如果疤痕与静止张力线平行而不是垂直，则同一位置的下眼睑疤痕实际上更具吸引力。

这对担心面部疤痕的患者来说是个好消息

尽量减少疤痕的严重程度，尤其是面部疤痕，是整形外科医生的一个重要目标。到 2023 年，疤痕护理行业的产值预计将超过 340 亿美元。

根据美国整形外科医生协会公布的统计数据，疤痕修复是第三大最常见的重建手术类型，2020 年有近 264,000 名患者进行了手术。

我们的脸对我们的身份至关重要，并且承担着自我表达的很大一部分负担。然而，人们对面部疤痕愈合良好的社会后果知之甚少。

对于那些担心面部疤痕或切口可能会对他们的外表或其他人的看法产生负面影响的患者来说，这个研究的发现也许是个令人鼓舞的消息。

研究人员指出，这些发现并没有改变面部疤痕严重程度对审美的影响，另外面部疤痕的影响还取决于面部张力线的位置、位置和方向。

https://journals.lww.com/plasreconsurg/pages/default.aspx
https://www.psychnewsdaily.com/facial-scars-no-impact-on-attractiveness/