Die Spanne des Infektionsverlaufs für eine HIV-Infektion ist breit und reicht von mutationsbedingt sehr niedriger Infizierbarkeit, in Menschen mit mutierten Virusrezeptoren, über leichte und mässig pathologische Verläufe, bis hin zu schweren Varianten mit hoher Sterblichkeit der Infizierten. Dies hat zum Teil mit der Verwendung der verschiedenen Korezeptoren auf der Zielzelle durch verschiedene Virusstämme zu tun.

HIV-Partikel (grün) beim Verlassen der infizierten Zielzelle (Bild: Wikipedia)

Grundsätzlich binden alle HI-Viren an das CD4-Protein auf der Zielzelloberfläche von T-Helferzellen, Makrophagen und Monozyten, alle wichtige Vertreter der Immunzellen. Das CD4 stellt also den typischen Virusrezeptor dar. Aber durch die Verwendung unterschiedlicher Korezeptoren durch unterschiedliche Virusisolate, kommt es zu erheblichen Unterschieden in der feineren Strukturierung des Infektionsverlaufs und damit natürlich auch der Zielzellen, die sich in der Menge der vorhandenen Korezeptoren unterscheiden können. Zu diesen Korezeptoren gehören Die Chemokinrezeptoren CCR5 und CXCR4, wobei der Rezeptor CCR5 eine bevorzugte Infektion von Makrophagen vermittelt, während CXCR4 auf T-Helferzellen vorkommt und deren Infektion begünstigt. Man spricht hier von Tropismus, also der Wendung hin zu einer Zielzelle mit einer bestimmten Eigenschaft. Dies führt zu HI-Viren, die durch die Verwendung des CXCR4 Korezeptors einen T-Helfer-Tropismus besitzen, oder durch Verwendung des CCR5 Korezeptors einen Makrophagen-Tropismus.
Da diese Rezeptoren spezifisch an ihre Bindungspartner, die Liganden, sogenannte Chemokine binden, könnten diese ja potentiell die Verwendung der Rezeptoren durch das HI-Virus ver- oder zumindest behindern, so der Ansatz. Dass Chemokine gegen HIV wirksam sein können ist schon länger bekannt, und eine Medikament, dass die Bindung an den CCR5 Korezeptor verhindert ist auch bereits zugelassen, jedoch mit der Einschränkung, dass die Gabe nur nach bestätigter Tropismusanalyse erfolgen darf.

In der aktuellen Studie wurde nun an verschiedenen Zelllinien und mit verschiedenen Virusisolaten, die unterschiedliche Tropismen besassen, untersucht, wie stark sich das Chemokin CXCL4 auf die Infektion mit HIV auswirkt. Dabei zeigte sich eine hohe Blockierung der Infektion bei einer relativen Unabhängigkeit vom Tropismus des verwendeten Virusisolates. Zuvor getestete Chemokine interferierten mit der Virusinfektion, indem die die Bindestelle des Korezeptors blockierten, und somit die Bindung durch das HIV behinderten. Bei CXCL4 ist das etwas anders, dieses Chemokin bindet an das grosse Oberflächenprotein gp120 des HI-Virus und verhindert dadurch eine Interaktion der Virusoberflächenproteine mit der Zellmembran der Zielzelle. Dies vermittelte in der Folge eine viel höhere Wirksamkeit bei der Inhibierung der Virusinfektion im Vergleich zu anderen getesteten Chemokinen.
Durch eine genauere Untersuchung der Bindestelle des CXCL4, konnte gezeigt werden, dass diese sich zwar in der direkten Umgebung der CD4-Bindestelle befindet, es aber nicht durch die Blockierung der Hauptrezeptorbindung zur Störung der Infektionsabläufe kommt. Es scheint sich also um einen CD4-unabhängigen Prozess der Inhibierung zu handeln.
Die intrinsische Aufgabe des CXCL4, massgeblich ausgeschüttet von Megakaryozyten und deren Abkömmlingen, den Blutplättchen, liegt in der Einleitung der Blutgerinnung und der Aktivierung und Differenzierung von Monozyten, wichtigen Spielern im Verlauf der adaptiven Immunantwort. Die Konzentrationen des Chemokins, die für die Hinderung der HIV-Infektion benötigt werden befinden sich dabei durchaus im physiologisch vorkommenden Bereich. Trotzdem kann es potentiell gefährlich sein, in die vernetzten Botenstoffvorgänge des Immunsystems einzugreifen, wobei bei einer Überaktivierung sehr leicht eine fatale überbordende Immunatwort mit potentiell tödlichen Folgen ausgelöst werden kann, man spricht hier von einem Zytokinsturm. Dementsprechend wäre für eine antivirale Anwendung sicherlich ein synthetisches Protein ideal, dass zwar die Bindungseigenschaften an das virale Oberflächenprotein des HIV besitzt, ohne dabei jedoch die Botenstoffeigenschaften des Chemokins zu besitzen.

Identification of the platelet-derived chemokine CXCL4/PF-4 as a broad-spectrum HIV-1 inhibitor David J. Auerbacha et al. PNAS (2012) 310.1073/pnas.1207314109

Telomere an den Enden der Chromosomen (Bild: Wikipedia)

Die Telomere bestehen aus repetitiven DNA Sequenzen an den Enden der Chromosomen und verhindern Beschädigungen der DNA und die Fusion mit anderen Chromosomen. Ausserdem besitzen sie wichtige regulatorische Aufgaben bei der Replikation der genomischen DNA vor der Zellteilung. Die Enzyme, die für die Vervielfältigung der DNA bei der Replikation verantwortlich sind benötigen eine Art Auslaufspur, die nicht repliziert und am Ende abgebaut wird. Diese Aufgabe übernehmen die Telomere, da sonst genomische informationstragende Elemente verloren gingen. Doch dieses System beinaltet auch den Kern der Geschichte, denn die Wiederholungen dieser Sequenzen sind verständlicherweise endlich. Und damit ergibt sich die Funktion als biologische Uhr, denn ist die letzte Wiederholung der Telomere "verbraucht", kann sich die Zelle nicht mehr weiter teilen und altert und stirbt letztenlich.
Dies erscheint sinnlos, doch dem Prozess kommt eine wichtige Funktion bei der Vermeidung von krebsartigen Veränderungen zu. Denn bei jedem Replikationsprozess besteht die Gefahr, dass durch ungenaue Arbeit der Replikationsenzyme Fehler, also Mutationen, in die genomische DNA eingebaut werden, was wiederum das Entstehen von Tumorvorläufern begünstigt.
Von den wenigen Ausnahmen der im erwachsenen Menschen vorkommenden Stammzellen, besitzten deshalb auch nur Krebszellen eine aktive Telomerase, was sie befähigt sich unbegrenzt zu teilen.
In den neuen Behandlungsergebnissen wurden Mäuse mit gentechnisch veränderten Viren infiziert, die statt ihrer viralen Gene, die Erbinformation für die Telomerase übertragen und somit eine Neubildung der Telomere in den infizierten Zellen ermöglichen.
Dies wurde an "älteren" Mäusen mit ein oder zwei Jahren vorgenommen. Eine Maus (Mus musculus) hat eine Lebenserwartung von ca. 2-3 Jahren, somit entsprechen die beiden gewählten Alter ca. 25-35 und 50-60 Lebensjahren beim Menschen. Die Behandlung der einjährigen Tiere führte insgesamt zu einer durchschnittlich 24%igen Steigerung der Lebenserwartung und die Behandlung der zweijährigen immerhin noch zu einer 13%igen.
Was aber ausschlaggebend ist, war erstens das Ausbleiben von Tumorerkrankungen in den Tieren und zweitens die Verringerung von typischen krankhaften Alterserscheinungen wie Osteoporose und Insulinresistenz und eine Verbesserung von Seneszenzindikatoren wie der neuromuskulären Koordination.
Natürlich sollte jetzt niemand darauf warten per Telomerasegentherapie unsterblich zu werden, denn dazu sind noch viele weitere Faktoren der Alterung zu erforschen. Aber vielleicht könnte eine solche Behandlung die "gesunde" Alterung erleichtern. Ausserdem könnte dies einen vielversprechenden Ansatz für die Behandlung von Erkrankungen, die mit einer unnatürlichen Verringerung der Telomeraseaktivität assoziiert sind, darstellen.

Diese Resultate werden in den kommenden Tagen im Journal EMBO Molecular Medicine erscheinen.

Basierend auf Pressematerial des Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO) in Madrid

Die Profile zu A Scientist a day vom 16.04 - 11.05.2012 in der Übersicht:

Thomas Wanhoff, der Wissenschaftspodcaster bei Wanhoffs Wunderbare Welt der Wissenschaft und Scienceblogs.de.

Florian Diehl, bloggender Doktorand der Neurobiologie.

Claudia von Montfort, Biologin, die am Zelltod und Prolilferation arbeitet und als 2-fache Mutter im Mutterschutz ist.

Martin Schichtel, Chemiker in der industriellen Forschung im Bereich Nanotechnologie und Wissensvermittler für Kinder.

Ulrike Brandt-Bohne, ich. Mit meinem CV und Anmerungen.

David Bressan, freiberuflicher Geologe und blogger, der momentan eine Alpen-Tunnelbaustelle überwacht.

Andrea Herrmann, Physikerin, Informatikerin und Trainerin, die auf eine Professur wartet.

Sascha Vongehr, Mathematiker, Physiker und Philosoph in China.

Katja Krönke-Wiegmann, Medizinisch Technische Assistentin mit langer Laborerfahrung und knowhow.

Wir danken für diese spannenden Einblicke und freuen uns auf weitere Profile!

Das Gammaproteobakterium Vibrio cholerae (Bild: Wikipedia)

Die Wissenschaftler aus Helsinki untersuchten 118 zufällig ausgewählte Jugendliche, deren Zuhause auf einer vorher definierten Fläche von 100 mal 150 km lag. Auf dieser Fläche wurde den Wohnorten dann ein Maß für die vorhandene Biodiversität zugeordnet und mit dem Vorkommen von Allergien verglichen. Dabei zeigte sich, dass es einen sigifikanten Zusammenhang zwischen steigender Biodiversität und sinkender Allergikerzahl gab. Insgesamt zeigte die Studie, dass je städtischer der Wohnort war und je geringer die umgebende Biodiversität ausfiel, desto wahrscheinlicher war ein Auftreten von allergischen Symptomen.
Dies wurde mit dem Vorkommen von verschiedenen Bakterienarten auf der Haut der Probanden verglichen und dabei zeigte sich die Konzentration einer bestimmten Bakterienklasse als ausschlaggebend und stark korreliert mit dem Auftreten von Allergien. Dies waren Mikroorganismen der Klasse Gammaproteobacteria.
Diese Bakterien sind allgegenwärtig und umfassen auch Krankheitserreger wie das Pathogen der Cholera (Bild) oder der Legionärskrankheit (Legionellose). Sie kommen in verschiedensten Lebensräumren vor, von der Erde auf dem Spielplatz bis hin zu geothermalen Quellen oder in Symbiose mit Kadaverwürmern am dem Grund des Ozeans.
Ausserdem zeigte die Studie, dass die Blutzellen von Probanden mit einer hohen Vielfalt dieser Bakterien auf der Haut signifikant grössere Konzentrationen des entzündungshemmenden Botenstoffes Interleukin-10 produzierten. Das Interleukin-10 ist eine der Schlüsselfiguren in der Kontrolle von Immunantworten und dämpft oder stoppt diese, wenn dem Körper Schäden entstehen könnten. Für die Interleukin-10-Produktion zeigte sich ein eindeutiger Zusammenhang mit dem Vorhandensein der Gattung Acinetobacter, die hier positiv korrelierte. Auch in dieser Gattung kommen wichtige und potentiell antibiotikaresistente Krankenhauskeime vor.

Acinetobacter baumanii (Bild: Wikipedia)

Eine Kritik an dieser Arbeit war die fehlende Untersuchung der Darmflora, die von den meisten Spezialisten auf diesem Gebiet als überaus wichtig erachtet wird. Doch ich denke, dass sich die Ergebnisse der Hautoberfläche bestimmt einigermassen auf die Darmflora übertragen lassen, da ein Kontakt mit diesen Bakterien bestimmt auch zu einer Aufnahme in den Magen-Darmtrakt führen sollte.
Das ganze zeigt meines Errachtens sehr eindrucksvoll, wie komplex diese Thematik ist und wie klein der Unterschied zwischen einem gefährlichen Krankheitserreger und einem gesundheitszuträglichen Gast der Mikrobiota auf der Haut oder im Magen sein kann.

Environmental biodiversity, human microbiota, and allergy are interrelated. Ilkka Hanski et al. 2012 PNAS, doi: 10.1073/pnas.1205624109

Ein wichtiger Grund für die Schwere viraler Erkrankungen ist die Tatsache, dass wir uns in einer ständigen Aufrüstungsschlacht mit humanpathogenen Viren befinden, wobei ein Opponent eine neue Strategie entwickelt und sich der andere anpassen muss, um das Rennen nicht zu verlieren. Man spricht hier in Falle der Täuschung des Immunsystems von Immunevasionsstrategien, also Veränderungen, die das Virus für unser Immunsystem teilweise oder gänzlich unsichtbar machen. Dies gibt dem Erreger natürlich einen enormen Vorteil im Kampf ums Überleben und die Fortpflanzung.
Wenn in diesem Wettrüsten eine Eigenschaft entsteht, die besonders effektiv ist, kann es zu solch verheerenden Verläufen mit hohen Zahlen an Todesopfern kommen.
Es sind bereits vielfältige Immunevasionsstrategien von verschiedenen Viren bekannt und diese reichen von einfachen, "logisch" erscheinenden Anpassungen, wie der Infektion von Wirtszellen des Immunsystems selbst, wie im Fall des HI-Virus, bis zu sehr ausgetüftelten Strategien, bei denen es zur spezifischen Unterdrückung der Antigenpräsentation in der Immunantwort kommt, das Immunsystem also sprichwörtlich geblended wird.
Einige dieser Anpassungen sind so elegant, dass man verführt wird zu denken, es könnte einen steuernden Mechanismus, anders als die allgegenwärtige evolutionäre Selektion geben, doch an diesem Punkt denke ich immer wieder an einen Korrekturkommentar meines Institutsleiters in der Doktorarbeit. Er schrieb neben eine entsprechende Textstelle: "In der Natur gibt es keine Teleologie!" Ich musste das damals auch erstmal nachlesen und es bedeutet, dass es in der Natur keine zweckorientierten Entwicklungsprozesse gibt. Alles ist zufällig und wird anhand der dadurch gewonnen Fitness selektiert.

Histon mit DNA-Moleül (Bild: Wikipedia)
Bei der neu entdeckten Immunevasionsstrategie des Influenzavirus handelt es sich erneut um eine sehr elegante Anpassung. Das NS1 Protein des saisonalen H2N3 Influenzavirussubtyps, besitzt am Ende eine Proteinsequenz, die eine hohe Ähnlichkeit mit dem sogenannten Histon-tail besitzt. Die Histonproteine sind im Zellkern einer menschlichen Zelle massgeblich für effektive Verpackung der insgesamt ca. zwei Meter langen DNA-Moleküle verantwortlich und übernehmen essentielle Aufgaben bei der Steuerung der Genaktivität. Dieser Prozess wird als Epigenetik bezeichnet, da er die Aktivität von Genen reguliert, ohne deren Sequenz zu beeinträchtigen, also "über" dem genetischen Code angelegt ist.

In Zellkulturuntersuchungen mit H2N3 Influenzaviren konnten die Forscher um Alexander Tarakhovsky von der Rockefeller Universität in New York zeigen, dass dieses Mimikri, also die funktionelle Nachahmung der Histon-tail Sequenz durch das virale NS1 Protein zur Bindung an PAF1 führt. Paf 1 ist ein Baustein des zelleigenen Transkriptionskomplexes (hPAF1C), der das Ablesen von Genen steuert. Durch die Bindung des Viralen Proteins, kann dieser Komplex seine Aufgabe nicht mehr erfüllen und es kommt zum Abbruch der Transkription. In diesem Fall betrifft dies wichtige Gene der antiviralen Immunantwort, was zur Beeinträchtigung der selben führt.

Um diesen Effekt genauer zu Untersuchen entwickelten die Wissenschaftler einen Test, bei dem spezifisch die Bildung des PAF1 Proteins verhindert wurde, um den Einfluss auf die Etablierung von antiviralen Genprodukten in der Immunantwort zu untersuchen. Dafür brachten sie eine sogenenannte kleine interferierende RNA (siRNA) gegen PAF1 in die Zellen ein und beobachteten was bei einer Influenzainfektion mit den antiviralen Genprodukten passierte. Dies zeigte, dass eine ganze Phalanx von antiviralen Genen, darunter verschiedene Interleukine, Chemokine und ihre Rezeptoren, Gene der Interferonantwort und bekannte antivirale Proteine wie die Oligoadenylatsynthetase 1/2 und Regulatoren der T-Zellantwort wie Indoleaminedioxygenase herunerreguliert wurden.

Ob dieses Mimikri eines zellulären Regulationsprozess essentiell für die Pathogenität der Viren ist, ist unwahrscheinlich, da in diversen untersuchten Virusstämmen hohe Diversitäten dieser Sequenz vorkommen und einige der gefährlichsten Virusstämme, wie das pandemische H1N1-Virus von 2009, vollständig ohne das Histon-tail Mimikri auskommen.

Auf jeden Fall stellt eine solche neue Entdeckung einer Proteininteraktion auch immer ein potentielles neues Ziel für die Entwicklung von Medikamenten dar und in diesem Fall sind die Forscher wohl auch schon in diese Phase gestartet und sind nun auf der Suche nach einem solchen Medikament.

Es handelt sich definitiv um einen neuen und interessanten Weg, die Co-Evolution von Mensch und Pathogen zu untersuchen und vielleicht lassen sich ähnliche Vorgänge auch in anderen Viren nachweisen, von denen so etwas noch nicht bekannt ist.

Suppression of the antiviral response by an influenza histone mimic. Ivan Marazzi et al. Nature 483, 428-433 (22 March 2012) doi:10.1038/nature10892

Das ist eine wirklich elegante Arbeit bei der Forscher Eisenoxidnanopartikel mit einem Antikörper gegen einen temperatursensitiven Kalziumkanal ausgestattet haben. Damit zielt das Nanopartikel gerichtet auf Zellen, die das entsprechende Kanalprotein auf ihrer Oberfläche tragen. Im nächsten Schritt wurden die Nanopartikel dann mittels niedrigfrequenten Radiowellen, die von den Partikeln absorbiert werden, erwärmt. Bei erreichen der Aktivierungstemperatur des Kalziumkanals von 42°C, beginnt dieser Kalzium-Ionen in die Zelle zu schleusen.
Dies wurde in Folge genutzt, um die Produktion von Insulin zu steuern, das mit einem kalziumsenitiven Promotor ausgestattet wurde.
Und siehe da, es funktionierte. Die Forscher injizierten den Mäusen Tumorzellen unter die Haut, die genetisch so modifiziert wurden, dass sie einen abgewandelten Kalziumkanal im Verbund mit einem Markerkonstrukt produzierten. Daraufhin wurden die antikörperbeladenen Nanopartikel, die spezifisch an das Markerkonstrukt binden, injiziert und per Radiowellen erhitzt. Dadurch sollte sich nur das Gewebe, welches die Bindungsstrukturen für die an die Nanopartikel gekoppelten Antikörper besitzt, erwärmen. Und dies zeigte sich sehr klar in einer Wärmebildaufnahme der behandelten Tiere, deren Tumoren sich differenziert vom umgebenden Gewebe erwärmten. Und auch die kalziumvermittelte Aktivierung des Reportergens klappte, was sich aus der Produktion von Insulin und dem Abfallen des Blutzuckerspiegels in behandelten Tieren ableiten liess. Wirklich eine grossartige Bestätigung der Anwendbarkeit eines solchen Protokols.
Im Prinzip lässt sich dies nun mit den entsprechenden Modifikationen auf eine Vielzahl von verschiedenen Fragestellungen und auch potentielle Therapieansätze anwenden, eben immer wenn man gezielt eine Aktivierung oder auch Inaktivierung einer Genexpression in einem bestimmten Gewebe erreichen will.

Radio-Wave Heating of Iron Oxide Nanoparticles Can Regulate Plasma Glucose in Mice. Sarah A. Stanley et al. Science 4 May 2012: Vol. 336 no. 6081 pp. 604-608 DOI: 10.1126/science.1216753

Erst sah es so aus, als würden die beiden Publikationen zumindest zum Teil redigiert, um mögliche Anwendungen als Biowaffe zu verhindern, dann beschlossen die beteiligten Forschergruppen ein selbstauferlegtes Moratorium ihrer Arbeit, bis geklärt wäre, wie man mit den Ergebnissen umzugehen habe, und letztendlich stellte sich heraus, dass das Virus nun zwar wie beschrieben zwischen Frettchen in Form einer Tröpfcheninfektion übertragen werden kann, die Schwere der Erkrankung aber keineswegs mit der der Vogelgrippe vergleichbar war. Und letztendlich wurde gestern die erste der beiden Arbeiten aus dem Labor von Yoshihiro Kawaoka in Wisconsin in Nature publiziert.

Auch die zweite Gruppe aus den Niederlanden um Ron Fouchier, die vergleichbare Daten generierte, hat inzwischen die Regierungserlaubnis, die Daten zu publizieren und wird dies in kürze in Science vornehmen.
Man ging also von einem H5N1-Vogelgrippevirus (A/Vietnam/1203/2004 (VN1203)) aus und brachte zufällige Mutationen im Gen für das Hemaglutinin ein. Das Hemaglutinin, kurz HA, steht namensgebend als H in H5N1. Die Nummer gibt einen familiären Subtypen der Hemaglutininproteine an. Das Hemaglutinin ist der Bindungsrezeptor des Influenzavirus, der eine Bindung an bestimmte Oberflächenstrukturen der Wirtszellen vermittelt, sogenannte Sialinsäuren, die an Galaktosezuckerreste gebunden sind. Und genau hier liegt auch der Hund begraben, denn bisher konnten die Typ 5 HA-Proteine des Vogelgrippevirus, nicht oder nur sehr ineffektiv an die Bindungsvariante der humanen Sialinsäure mit dem Zuckerrest binden. Durch das Einbringen von Zufallsmutationen in den globulären Kopf des Proteins, welcher die Bindung vermittelt, wollten die Forscher nun herausfinden, ob diese Hinderung aufzuheben sei.
Um ein potentiell verstärkt bindendes Virus zu selektieren, wurden die neu gebildeten Mutantenviren in Zellkulturexperimenten auf Truthahnzellen ausgebracht, die beide Bindestrukturen, die menschliche (Sia-alpha2,6-GAL) und die Vogelvariante (Sia-alpha2,3-GAL) besitzen. Doch zuvor wurden diese Zellen mit einer aus dem Bakterium Salmonella enterica stammenden Sialidase behandelt, ein Enzym, dass spezifisch die alpha2,3-Variante, also die Vogelzellstruktur, schneidet, und somit Zellen generiert,welche ausschliesslich mit der humanen alpha2,3 Variante ausgestattet sind. Diese Zellen wurden als spezifische "Beute" vewendet um Viren zu isolieren, die spezifisch an die alpha2,3 Variante binden. Alle nicht-bindenden Viruspartikel wurden durch Waschen entfernt und die Binder wurden anschliessend aufgereinigt. Diese Viren, welche durch die eingebrachten Mutationen nun zu spezifischen Bindern gemacht wurden, untersuchten die Forscher in Gewebeproben von menschlichen Luftöhren, die die entsprechenden humanen Strukturen aufweisen. Dabei stellten sie fest, dass insgesamt neun Viren mit diversen neuen und bereits bekannten Mutationen entstanden waren. Um diese neuen Mutanten zu testen, verwendeten die Forscher Frettchen, da diese Tiere empfänglich sind für eine Infektion mit humanen Influenzaviren. Dabei zeigte sich, dass die neuen Viren zwar infektiös, aber weit weniger pathogen als das H5N1-Ausgangsvirus sind. Und das wirklich spektakuläre dieser Arbeit war das Ergebnis, dass diese neuen Viren nun im Gegensatz zu den Ausgangsviren, durch Tröpcheninfektion zwischen infizierten und nicht-infizierten Frettechen übertragbar waren.
Insgesamt ist zu sagen, dass die technologische Vorgehensweise der Mutation eines Proteins wie es in dieser Arbeit beschrieben wurde, durchaus al Standardmethode molekularbiologischer Labore angesehen werden kann. Durch die zielgerichtete Einbringung von Mutationen in die Bindestelle des HA-Proteins wurde bewusst dessen Bindungsaktivität und Spezifität verändert, doch dass Influenzavirus ist selbst ein Kandidat für enorme Mutationsraten bei der Replikation, was ja auch zu der Tatsache führt, dass die Vakzinierung jedes Jahr neu Ausgeführt werden muss. Also meines Erachtens ist dies eine interessante Arbeit, die weitläufige neue Einblicke in die komplexen Eigenschaften des Virus liefert und wertvolle Erkentnisse für zukünftige Vorkehrungsmassnahmen. Doch eine Anleitung für Bioterroristen kann ich in dieser Arbeit nicht erkenne, bin aber natürlich auch kein Spezialist auf diesem Gebiet.
Soviel dazu und zu dem ganzen Lärm, den diese Experimente verursachten.

Experimental adaptation of an influenza H5 HA confers respiratory droplet transmission to a reassortant H5 HA/H1N1 virus in ferrets. Masaki Imai et al. Nature (2012) doi:10.1038/nature10831

Hier der sehr komplizierte Infektionsablauf der Malaria (Bild: Wikipedia)

Insgesamt haben die Forscher rund 800 Kinder in Tansania über drei Jahre ab der Geburt begleitet und bei Routinebesuchen verschiedene Messgrössen des Eisenstoffwechsels erhoben und diese anschliessend mit dem Auftreten einer Malariainfektion und der schwere des Verlaufs koreliert. Dabei stellten sie fest, dass ein Eisenmangel die Wahrscheinlichkeit eines nachweisbaren Parasitenbefalls fast 7-fach verringerte und einen schweren Parasitenbefall sogar 24-fach. Ausserdem wurde die Wahrscheinlichkeit einer schweren Malariaerkrankung in Kindern mit Eisenmangel 4-fach verringert. Das sind schon sehr gravierende Messwerte, die durch Medikamnte so nur selten erreicht werden.
Doch ganz neu ist diese Geschichte auch nicht. Ich beschäftige mich ja auch wissenschaftlich mit dem Eisenstoffwechsel und erinnere mich an ein beeindruckendes Paper von Hal Drakesmith und Silvia Portugal. Dort konnten die Forscher zeigen, dass durch die Parasiten der Malariainfektion im Blut die Bildung des Peptidhormon Hepcidin stimuliert wird. Dies führt dazu, dass Leberzellen kein Eisen mehr aufnehmen können, und somit der Infektionszyklus, der zum Teil in der Leber stattfindet und von Eisen abhängig ist unterbrochen wird. Dies resultiert in einer Hemmung von weiteren Malariainfektionen in Kindern mit einer bereits im Blut vorhandenen Parasiteninfektion.
Durch den Mangel an Eisen wird nun ebenfalls das Hormon Hepcidin gebildet, was zur Abreicherung von Eisen aus der Leber, einem Speicher für Eisen, führt. Dies würde dann ebenfalls die eisenabhängige Phase der Infektion in der Leber beeinträchtigen und könnte sowohl die Infektion, als auch die Malariaerkrankung abschwächen oder verhindern.
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass Programme zur Substitution von vermeintlichen Ernährungmangelerscheinungen sehr kritisch betrachtet werden sollten, da eine Gabe von Eisen in Malariaendemiegebieten durchaus zu einer Verschlimmerung der Situation führen könnte.

Es ist interessant wie viele unterschiedliche Anfragen wir bekommen. Leider trauen sich viele nicht und sind sehr zurückhaltend. Wir hoffen dass sich das bald ändert, wenn erkannt wird wie breit das Spektrum der vorgestellten Personen ist.

Wenn Ihr jemanden nennen wollt über den Ihr gerne mehr erfahren wollt, lasst es uns wissen.

Du kannst auch bei A Scientist a day teilnehmen, mehr Information dazu gibt es hier.

You can also participate in A Scientist a day, find more information in english here.

Der Kater (med. Veisalgia), das Wort leitet sich vom Katarrh ab, womit er jedoch rein gar nichts zu tun hat, bezeichnet die bekannten Symptome einer leichten bis mittelschweren Alkoholintoxikation. Es handelt sich also um eine Vergiftung durch die Aufnahme von Ethanol und anderen toxischen Substanzen in alkoholischen Getränken.

Grundsätzlich sind für die Symptome des Katers die alkoholvermittelte Dehydratation, also ein systemischer Wasserverlust und die toxischen Abbauprodukte des Alkohols, die Acetaldehyde, verantwortlich. Wobei der Flüssigkeitsverlust zu Kopfschmerzen führen kann und die Acetaldehyde eine Zytokinaktivierung ähnlich einer Entzündungsreaktion bewirken. Zusammen resultiert das in den typischen unangenehmen Symptomen eines unangenehmen Unwohlseins.
Doch dagegen gibt es jetzt was. Scrubs Fans haben es schon mal gesehen, der Dehydratation kann man durch eine Salzlösungsinfusion entgegenwirken. Und wenn man dem Ganzen noch ein paar Vitamine und entzündungshemmende Substanzen zusetzt, scheint es sich als Verkaufsschlager für verkaterte Las Vegas Touristen bestens zu eignen. Und das ganze gibt es ab 90 $ für die Basisbehandlung im mobilen Bus-Katerhospital, bis zur Luxusvariante mit allen Zusätzen für 200$ per ärtzlich ausgebildetem Profikurier ins Hotelzimmer.
Laut der Homepage sind alle Substanzen von der FDA, der amerikanischen Gesundheitsbehörde, zugelassen und werden durch medizinisch geschultes Fachpersonal verabreicht. Auch eventuell vorhandene allergische Reaktionen, die zwar sehr selten aber möglich sind, werden berücksichtigt.

Ich bin mir nicht sicher, ob dies wirklich eine gute Idee ist, aber wenn es Menschen gibt, die bereit sind so viel auszugeben, um möglichts schnell wieder in Trinkstimmung versetzt zu werden, ist das wohl ein Resultat unserer Zeit.

Gefunden bei GIZMODO
Homepage Hangover Heaven

Dank Eurer Hilfe und Unterstützung werden wir noch viele spannende Profile erhalten und freuen uns auch auf die ersten Auswertungen die wir dazu machen können.
Gerne dürft Ihr Rückmeldung, Anmerkungen und Tipps hier oder unter den Artikeln posten. Falls Ihr einen Wissenschaftler Eurer Wahl habt, über den Ihr gerne mehr erfahren wollt, sagt es uns.

Interessant ist es auch zu erfahren was für ein Bild Ihr von der Wissenschaft oder den Wissenschaftlern habt.
Ich persönlich habe oft die Erfahrung gemacht, dass die Menschen überrascht waren als sie hörten, dass ich Wissenschaftlerin bin. `So siehst Du gar nicht aus?!´war oft der Kommentar. Ob das eher ein Lob oder eine Beleidigung war ist unklar. Es zeigt aber, dass es offensichtlich ein Bild davon gibt, wie Wissenschaftler angeblich sind, aussehen und ticken.
Um herauszufinden wie dieses Bild ist, nun die Frage an Euch: Wie sehen sie Eurer Meinung nach aus, was für Menschen sind das? Wie beurteilen Eure Mitmenschen sie?

Wir versuchen mit A Scientist a day zu zeigen wer die Menschen sind die Wissenschaft betreiben, oder wer bei den Entdeckungen und deren Umsetzung beteiligt ist oder war. Außerdem wer die Menschen sind, welche dieses zunehmens spezialisierte Wissen der allgemeinen Bevölkerung nahe bringen.

Ein ähnlicher Ansatz wird bei `This is what a Scientists looks like´ verfolgt. Dieses Projekt ist auch noch relativ neu und ermöglicht den Wissenschaftlern ebenfalls Ihr Gesicht zu zeigen. Auf dieser Plattform können Wissenschaftler Fotos von sich präsentieren und erklären wer sie sind, ihre Hobbies und ihre `menschliche´Seite zeigen. Da gibt es Tracy, die in ihrem Ganzkörperschutzanzug in die Kamera lacht und damit einen Einblick in ihre Forscherwelt als `infectious disease epidemiologist´ ermöglicht. Hier war sie als Epidemiologin für ansteckende Erkrankungen auch beim Ausbruch der durch das Bakterium Francisella tularensis verursachten Tularämie im Feld unterwegs. Diese häufig tödlich verlaufende Erkrankung bei Nagetieren kann auch auf den Menschen übertragen werden.
Es präsentiert sich hier auch der als Panda verkleidete Wissenschaftsschreiber Tim, die im kunstvollen Sprung festgehaltene passionierte Doktorin der Chemie und Tänzerin Leigh, der surfende analytische Chemiker und viele mehr. Die Information ist knapp, aber die Fotos sprechen meist schon für sich. Es sind `ganz normale´ Menschen, mit ihren Hobbies, die Fahrrad fahren, ihren Hund ausführen und auch ein Privat und/oder Familienleben neben ihrer Tätigkeit als Wissenschaftler haben.
Ein sehr schönes Projekt, das genau wie `A Scientist a day´ zeigen will wer die Wissenschaftler sind.

Mehr zu `A Scientist a day´ auf: Science-meets-society.com unter der Kategorie oder dem Stichwort A Scientist a day...

Mitmachen geht so: Info und Fragenkatallog, hier auch in englisch.

3 Dinge zur Info:

Wir freuen uns und danken jetzt schon für das grosse Interesse.

Hier noch einmal der link zum Fragenkatallog und der wichtigsten Info.
Werbung für unser Projekt auf Science careers, hier ist die Info in englisch erhältlich. 'Scientist a Day' Project Spotlights Scientists' Dreams and Realities

Humanes Interefron alpha (Bild: Wikipedia)

Bei einer Infektion mit einem Krankheitserreger kommt es als erstes zu einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems. Dieses erkennt Muster, die nur in Verbindung mit Kranheitseregern vorkommen und diese eindeutig von körpereigenen Zellen und deren Proteinen unterscheidet. Bei dieser Erkennung werden Signalkaskaden zeitnah aktiviert, die einen antiviralen Status der infizierten Zelle auslösen und diesen durch Signalmoleküle auch auf benachbarte, durch die Infektion gefährdete Zellen, übertragen können. Die angeborenen Immunantwort ist schnell, aber im Vergleich zur adaptiven Immunantwort relativ unspezifisch, hat aber die wichtige Aufgabe den Erreger zu kontrollieren, bis die viel langsamere adaptive Immunantwort etabliert ist.

Eines der wichtigsten antiviralen Signalproteine ist das Intereferon, das in zwei Gruppen mit jeweils mehreren Vertretern eingeteilt wird. Und die erste Gruppe, die Typ I Interferone sind massgeblich an der schnellen, angeborenen Immunantwort beteiligt. Die Typ I Interefrone, namentlich Interferon alpha und beta (mit zig subtypen), stimulieren wiederum eine ganze Phalanx der Interferon Stimulierten Gene (ISG). Und zu eben diesen gehört auch das IFITM3 (Interferon Induzierbares Transmembranprotein 3).

Nun konnten die Forscher anhand einer Knock-Out Maus, also einer gezüchteten Mauslinie, bei der gezielt das Gen für IFITM3 ausgeschaltet wurde, zeigen, dass es selbst bei der Infektion mit geringpathogenen Influenzaviren, also relativ unproblematischen Vertretern der Influenzaviren, zu schwersten Krankheitsverläufen mit hoher Sterblichkeit kam. In den nicht genmanipulierten Kontrollmäusen lösten die Viren nur geringfügige Symptome aus.
Ausserdem untersuchten die Forscher menschliche Patienten, die während einer Influenzainfektion ins Krankenhaus eingeliefert werden mussten und mit Lungenentzündungen oder schweren Folgeerkrankungen eine intensivmedizinische Behandlung benötigten. In diesen Patienten fanden sie ein signifikant erhöhtes Auftreten einer Mutation im IFITM3 Gen. Bei der beobachteten Mutation handelt es sich um eine Veränderung in einem regulatorischen Element und in Zellkulturversuchen zeigte sich, dass diese Mutation im IFITM3 Gen die Blockierung der Influenzainfektion erheblich verringerte.
Diese Resultate erklären sicherlich nicht die schwerwiegenden Verläufe der letzten Influenzapandemien, da es in einem Mass zu tödlichen Verläufen kam, der nicht durch die natürliche Anzahl solcher Mutationen zu erklären ist. Doch die Parameter, die die schwere einer Influenza-Epidemie oder -Pandemie beeinflussen sind mit grundsätzlich multifaktoriell und von Eigenschaften sowohl des Infizierten, wie auch des Virus abhängig. Ausserdem soielen soziale und kulturelle faktoren eine grosse Rolle. Aber diese Entdeckung eröffnet die Möglichkeit neue Medikamente auf der Wirkweise der IFIT Proteine zu entwickeln.

IFITM3 restricts the morbidity and mortality associated with influenza. Aaron R. Everitt, The GenISIS Investigators, et al. (2012) NATURE. doi:10.1038/nature1092

Escherichi coli Bakterien (Bild: Wikipedia)

Der Mensch lebt heute in einer relativ sauberen Umgebung. Natürlich sind wir immer noch einer Menge von Mikroorganismen ausgesetzt, doch durch zu viel Putzmittel und Antibiotika, hat sich deren Zusammensetzung stark in Richtung von problematischen Bakterien und anderen Bugs entwickelt. Und es fällt nicht schwer sich vorzustellen, wie unterschiedlich das bei unseren Vorfahren aussah. Sie lebten im Dreck, und waren ständig im Kontakt mit Materialein und Nahrungsmitteln, die wir heute als unsauber und verdorben ansehen würden. Das war natürlich nicht nur vorteilhaft, so geht man zum Beispiel heute davon aus, dass die von Schimmelpilz gebildeten krebserregenden Aflatoxine, eine hohe Sterblichkeit in unseren frühen Getreideproduzierenden Vorfahren auslöste, doch evolutiv hat sich unser Immunsystem genau auf solche hohen Belastungen mit Mikroorganismen eingestellt, und das hat sich in dem kurzen Zeitraum, den wir nun zivilisiert und sauber verleben, nicht geändert.
Die „Hygiene-Hypothese" geht davon aus, dass genau diese Sauberkeit für viele der heute in Industrieländern beobachteten Autoimmunerkrankungen wie Allergien, Asthma und entzündliche Darmerkrankungen, verantwortlich ist. Diese Hypothese beruht auf den Beobachtungen, dass die Prävalenzen dieser Krankheiten in den Entwicklungsländern viel geringer bis gar nicht vorhanden sind. Doch beweisen ließ sich das bis jetzt nur lückenhaft. Gezeigt wurde, dass da Immunsystem von Neugeborenen stark auf diese ersten Reize durch Mikroorganismen und Viren reagiert und dies zu einer Balance zwischen den verschiedenen Armen des Immunsystems führt. Wird dieses Gleichgewicht nun gestört durch eine nahezu keimfreie Umgebung, scheint das Immunsystem später dazu zu neigen aus dem Ruder zu laufen und ungewünschte Reaktivitäten zu produzieren.
Die Wissenschaftler um Richard S. Blumberg von der Harvard Medical School in Boston verwendeten ein spezielles keimfreies Maushaltungsmodell. Normalerweise wird direkt nach der Geburt eines Jungtieres durch Kontakt mit der Mutter und durch das Säugen, die Darmflora angeimpft. Das Jungtier kommt also vollkommen steril auf die Welt und muss die für die Verdauung nötigen Bakterien und anderen Mikroorganismen erst von der Mutter und der Umgebung übertragen bekommen. Dies kann man jedoch durch einen operativen Eingriff der tragenden Mutter verhindern, bei dem die Gebärmutter mit den fertigen Jungtieren vor der Geburt entnommen wird, sterilisiert und die somit sterilen Jungtiere dann in einem keimfreien Isolationsinkubator von Hand groß gezogen werden. Dadurch entstehen Mäuse, die keinerlei Mikroorganismen beherbergen, weder im Darm noch auf der Körperoberfläche. Diese Tiere müssen mit einer speziellen Nahrung ernährt werden, da es ohne Bakterien sehr kompliziert wird normale Mausnahrung zu verdauen. Aber sie stellen ein wertvolles Modellsystem für den Einfluss der Myriaden von kommensalen Bakterien und anderen Mikroorganismen dar, die wir täglich mit uns herumtragen, und die uns bei unzähligen Aufgaben zur Hand gehen.
In den Experimenten wurden die Jungtiere entweder keimfrei gehalten, oder am ersten Tag nach ihrer keimfreien Geburt in die normale „pathogenfreie" Tierhaltung überführt, was zu einer Besiedlung mit den üblichen Mikroorganismen führte. Die dritte Gruppe wurde erst im Erwachsenenalter in die normale Tierhaltung überführt, um den zeitlichen Einfluss dieser Besiedlung zu untersuchen.
Und was die Wissenschaftler dabei fanden stell meines Erachtens den ersten funktionellen und nicht nur deskriptiven Beweis für die Hygiene-Hypothese dar.
Sie stellten fest, dass es in den Tieren, die erst im Erwachsenenalter mit Mikroorganismen konfrontiert wurde, zu einer Anreicherung sogenannter invarianter natürlicher Killer T-Zellen (iNKT) in den Schleimhäuten der Lunge und des Darmes kam. Diese Zellen sind an wichtigen Funktionen des Immunsystems und der Abwehr von Mikroorganismen beteiligt, diverse Studien haben aber auch gezeigt, dass es sich bei den iNKT-Zellen um einen auslösenden Faktor von Autoimmunerkrankungen handelt. Diese Zellen werden über einen Botenstoff, das Chemokin CXCL16, zum Ort des Geschehens geleitet. Dieser Botenstoff wird scheinbar maßgeblich durch das Vorhandensein von kommensalen Mikroorganismen reguliert wird.
Um den Einfluss der iNKT-Zellen weiter zu entschlüsseln verwendeten die Forscher induzierte Modelle von entzündlichen Erkrankungen des Darmes und der Lunge um die Situation bei Asthma oder Morbus Crohn nachzustellen. Dabei stellten sie fest, dass die iNKT-Zellen der keimfrei aufgewachsenen Tiere zu einer Verstärkung der Symptome und einer gesteigerten Sterblichkeit der entsprechenden Tiere führte. Dies wurde dadurch untermauert, dass die Gabe eines spezifischen Antikörpers, der zur Elimination der iNKT-Zellen führte, diese Symptomatik unterbinden konnte.
Zusammengefasst wurde also gezeigt, dass es durch die im Darm befindlichen Mikroorganismen zu einer negativen Regulation des Chemokins CXCL16 kam, was wiederum eine Abreicherung der invarianten NKT-Zellen zur Folge hatte. Da diese maßgeblich an der Entstehung von autoimmunvermittelten Entzündungsreaktionen beteiligt sind und für die Entstehung von Asthma oder Morbus Crohn mitverantwortlich gemacht werden können, kann der kausale Zusammenhang zwischen Darmflora und Autoimmunität geschlossen werden.
Meine Eltern sagten immer: „Dreck macht Speck!" wenn wir als Kinder gerade mal wieder besonders in Dreck suhlten und irgendwie scheint da etwas Wahres dran zu sein. Ich denke die Take-Home-Message hier sollte sein: Kinder sollten möglichst viel Kontakt mit natürlich vorkommenden Mikroorganismen haben, wie sie zum Beispiel im Boden, in natürlichen Nahrungsmitteln oder Freiwasser vorkommen. Und alles mit Desinfektionsmitteln zu säubern oder Kinder bei der ersten Erkältung sofort mit Antibiotika vollzustopfen, ist definitiv kontraproduktiv. Nicht nur in Anbetracht auf die Ausbildung antibiotikaresistenter Krankheitserreger sondern eben auch in Hinsicht auf die Entstehung von autoimmuninduzierten Entzündungserkrankungen. Und ich könnte mir vorstellen, dass Ähnliches auch auf die Entstehung von Allergien zutrifft. Das soll natürlich nicht heißen, dass ich meine Tochter auf der Toilette in der Autobahnraststätte die Klobrille ablecken lassen würde. Aber die übertriebene Angst vor Krankheitserregern ist vollkommen überzogen.

Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function. T. Olszak et al. (2012) Science. DOI: 10.1126/science.1219328

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